CC BY
15
© Коллектив авторов, 1997
УД К 616.61 -089.843-031 -036.8:616.61 -091.1 -032
С.А.Пасов, А.В.Ватазин, П.В.Астахов, И.А.Иванов, М.А.Энеев, С.Ю.Гулимова, С.А.Куяибаба, О.Ю.Шкурин
ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ НА ФУНКЦИЮ РЕНАЛЬНОГО ТРАНСПЛАНТАТА В РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ
S.A.Pasov, A.V.Vatazin, P.V.Astachov, I.A.Ivanov, M.A.Eneev, S.Yu.Gulimova, S.A.Kulibaba, O.Yu.Shcurin
THE INFLUENCE OF DIFFERENT FACTORS UPON THE RENAL TRANSPLANT FUNCTION AT THE EARLY POSTOPERATIVE PERIOD
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф.Владимирского, Москва, Россия
Ключевые слова: дисфункция, пересадка трупной почки, трупный донор, отторжение. Key words: disfunction, kidney transplantation, cadaveric donor, rejection.
Результаты трансплантации трупной почки и длительность ее функционирования во многом зависят от скорости восстановления первичной функции пересаженного органа. Проведенный анализ ранних дисфункций пересаженной почки в некоторых центрах показал, что отсроченная функция приводит к значительному снижению выживаемости трансплантата и некоторому увеличению числа пациентов со сниженной функцией почки [1, 3]. В данных работах показано также, что первичная функция трансплантата и быстрое снижение креати-нина в крови в течение первых 5—6 дней после операции является залогом хорошей выживаемости пересаженного органа. Наличие первичной функции в раннем послеоперационном периоде способствует быстрой коррекции им-мунодепрессии в фазе индукции и диагностики ранних осложнений [2, 4]. Следовательно, начальная функция — очень важный фактор в дальнейшей судьбе трансплантированной почки и качестве жизни пациента.
Введение в клиническую практику циклоспорина А (СуА) явилось принципиальным этапом в развитии клинической трансплантологии. Как показывает обобщенный опыт 100 Европейских и Северо-Американских центров трансплантации, использование этого препарата повысило однолетнюю выживаемость первичных почечных трансплантатов от трупного донора, в среднем, приблизительно на 15% [5, 7|. При этом число функционирующих через 1 год трансплантатов достигло 80—89%, а выживаемость больных превысила 90% [2, 6]. Однако, по данным некоторых авторов |8], СуА увеличивает риск развития ранних нарушений
функции трансплантированной почки. В связи с этим высказываются соображения о необходимости применения очень низких доз СуА в раннем послеоперационном периоде [3, 9] и даже нецелесообразности его использования до восстановления функции почки [5].
Ранняя дисфункция трансплантата — сложный многофакторный процесс. Поэтому исследовать причины возникновения ранней дисфункции пересаженного органа, определить реальный вклад в него СуА очень важно для улучшения жизнеспособности трансплантата. В специальных исследованиях было проведено сравнение частоты отсроченного функционирования трансплантата (ОФТ) при использовании комбинаций циклоспорина А (СуА) + предни-золон и антитимоцитарного глобулина (АТГ) + преднизолон [1, 6]. В первом случае частота ОФТ была выше и авторы усматривают причину этого в нефротоксичности СуА. Однако, возможно, что в группе больных, получавших СуА, иммуносупрессия была менее глубокой, чем при применении АТГ. В то же время имеются целый ряд сообщений, показывающих, что частота ОФТ одинакова при использовании как традиционных схем иммуносупрессии, так и СуА [1, 3]. Статистический анализ огромного материала, выполненный на основе работы нескольких центров, показал, что большинство случаев ОФТ сопровождаются нераспознанной ранней иммунологической реакцией [5, 9].
В нашей работе анализируются результаты 318 трансплантаций трупной почки, произведенных от доноров, которым был установлен диагноз биологической смерти. Так как для консервации органов в процессе работы приме-
ОБЗОРЫ И ЛЕКЦИИ
Нефрология • 1997
нялись два раствора («Кустодиол» и «Евроко-линз»), мы решили проанализировать частоту развития ОФТ в зависимости от используемого перфузата. В 193 случаях в качестве консерванта использован «Евроколинз» фирмы «Фрезе-ниус» (ФРГ) (группа А). В остальных случаях (125 трансплантатов) (группа Б) для консервации почек применен современный консервант «Кустодиол» фирмы «Хеми Кёхлер». В группе А среднее время тепловой ишемии составило 11,9+1,5 мин, а в группе Б — 12,1 мин. Среднее время консервации почек было: в группе А — 21,2 ч, в группе Б — 12,8 ч. Отсроченная функция трансплантата в группе А составила 112 случаев (58,03%), а в группе. Б — 36 случаев (28,8%). Можно предположить, что снижение числа больных с отсроченной функцией трансплантата в группе Б произошло из-за использования более качественного консерванта и значительного уменьшения сроков консервации:
Ишемические повреждения донорской почки могут быть одной из причин отсроченной функции пересаженного органа. При парных трансплантациях от одного донора влияние ишемизирующих факторов на обе почки будет или одинаково, или, по крайней мере, сопоставимо. Поэтому мы проследили судьбу пациентов с парными трансплантациями, чтобы по возможности дифференцировать влияние на ОФТ предшествующей ишемии и реакции отторжения. Были произведены 32 парные трансплантации от 16 доноров. Одна парная трансплантация закончилась разрывом трансплантата у обоих реципиентов после кратковременного немедленного функционирования трансплантата (НФТ). Другая парная трансплантация у обоих реципиентов закончилась ОФТ и это было, по-видимому, вызвано ишемией, так как у донора этих почек в процессе реанимации дважды останавливалось сердце. НФТ у обоих реципиентов наблюдалась с парными почками от 9 доноров. Но особый интерес представляют 5 парных трансплантаций, где почка заработала немедленно только у 1 из 2 реципиентов. В одном случае ОФТ было вызвано техническими осложнениями (несостоятельность мочепузырного анастомоза), остальные 4 сопровождались всеми признаками отторжения трансплантата. Анализ парных трансплантаций показал, что в большинстве случаев ОФТ была связана не только с ишемическими повреждениями, но и с наличием криза отторжения.
Мы попытались выяснить, что же является более важным в дальнейшем качестве работы почки после стабилизации функции — сам факт ОФТ или продолжительность периода неполноценного функционирования? Оказалось, что уровень креатинина устанавливается независи-
мо от продолжительности нефункционирования трансплантата. Задержка функционирования трансплантата на 19—20 сут может приводить к стабилизации функции с уровнем креатинина в крови от 0,1 до 0,2 ммоль/л и выше. В то же время НФТ продолжительностью 27 сут может закончиться нормализацией этого показателя.
Одновременно мы пытались также исследовать значение степени иммуноподавления в развитии ранних дисфункций трансплантата. В группе А (40 больных) использовали трехком-понентную схему иммунодепрессии, включающая циклоспорин А в дозе 6 мг/кг массы в сутки + азатиоприн 50—100 мг/сут + преднизо-лон 30 мг/сут. В группе Б (38 больных) нами применена четырехкомпонентная схема иммунодепрессии с добавлением в протокол супрессии моно- и поликлональных антител (ОКТ-3, АТГ). Показания к назначению одного из этих препаратов, как правило, следующие: 1) отторжение трансплантата (резистентность к корти-костероидным гормонам); 2) наличие у реципиента высокого титра предшествующих антител; 3) вторая или третья трансплантация — когда введение препарата АТГ или ОКТ-3 начинали с 1-го дня после операции, независимо от функции трансплантата. При введении АТГ или ОКТ-3 доза СуА снижалась вдвое либо препарат отменяли.
Выбирая метод иммуносупрессии, мы исходили из особенностей фармакокинетики СуА, и вводили этот препарат внутривенно капельно за 2 ч до трансплантации, чтобы пуск кровотока совпадал с пиком концентрации в крови. При пероральном применении в течение первых двух дней, наиболее опасных в отношении развития отторжения, не всегда удается быстро создать терапевтическую концентрацию СуА в крови, поэтому последующие 2 дня после операции СуА вводили также внутривенно капельно (2,5 мг/кг/сут). В момент пуска трансплантата в кровоток внутривенно вводили метил-преднизолон в дозе 500 мг. Поддерживающая доза метилпреднизолона составляла 30 мг/сут в течение 3 нед, а затем постепенно снижалась до 15 мг/сут. В последующем СуА назначали перо-рально в дозе 4 мг/кг массы в сутки под контролем концентрации в крови. Нормой концентрации считали 150—200 нг/мл. Концентрацию СуА в крови определяли моноклональным радиоиммунным методом с набором реактивов фирмы «Сандоз» 2 раза в неделю.
Период наблюдения за исследуемыми группами составил от 12 до 48 мес. Годовая выживаемость реципиентов составила 97,8 и 96,7% соответственно, годовая выживаемость трансплантатов — 79,9 и 82,8% соответственно. Число больных с немедленно функционирующим
трансплантатом составило 39,4 и 56,7%, с отсроченной функцией трансплантата — 45,2 и 33,3%, с нефункционирующим трансплантатом — 16,1 и 10,1% соответственно.
Исходя из используемых схем иммуноде-прессии, мы проследили динамику развития кризов отторжения в обеих группах. Диагноз криза ставили на основании клинических данных (снижение диуреза, рост азотемии, гипертермия), УЗИ-исследования трансплантата, морфологического исследования (толстоигольная биопсия). В первой группе больных криз отторжения развивался на 13,7% чаше, чем во второй группе.
Следует отметить, что использование АТГ с 1 -го дня после трансплантации почки у гипер-сенсибилизированных больных обладает высокой эффективностью, позволяет добиться успеха трансплантации даже у больных с титром предсуществующих антител 70—100%. Однако лечение препаратами моно- и поликлональных антител значительно повышает и существенно увеличивает частоту не только бактериальной, но и тяжелой вирусной инфекции (особенно цитомегаловирусной). В большей степени это относится к ОКТ-3, при профилактическом введении которого мы получили высокую частоту возникновения вирусной и бактериальной инфекции, а именно — в 2 раза выше, чем при использовании АТГ. Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что применение ОКТ-3 предпочтительнее в лечение отторжения, а не его профилактики.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
1. Отсроченная функция трансплантированной почки сопровождается снижением выживаемости реципиентов и трансплантатов, а также качества функционирования трансплантата.
2. Факторами, оказывающими влияние на первичную функцию и выживаемость трансплантата, являются: длительность тепловой ише-
мии, качество консервирующего раствора и полноценная иммунодепрессия в фазе индукции.
3. Предпочтительной схемой иммуносупрес-сии является четырехкомпонентная с использованием моно- и поликлональных антител в раннем послеоперационном периоде, особенно у высоко сенсибилизированных больных, что позволяет создать оптимальное иммуноподавле-ние в раннем послеоперационном периоде в фазе индукции.
4. ОКТ-3 предпочтительно использовать для лечения криза отторжения, а не для его профилактики.
ЛИТЕРАТУРА
1. Обух И.Б., Филипцев П.Я., Сокольский А.С. и др. Дисфункция почечного трансплантата // Тер. арх.—1988,— №5,—С. 137—143.
2. Шумаков В.И., Мойсюк Я.Г., Петрова Г.Н. и др. Опыт применения циклоспорина А в России // Трансплантология и искусственные органы.—1994.—№ 2.—С. 37—40.
3. April М., Halloran P., Zeldin S. et al. Intermittent clinical proteinuria and renal function in kidney transplantation // Transplant. Proc—1993,—Vol. 23,—№ 4—P. 2058—2059.
4. Canafax D.M., Torres A., Fryd D.S. et al. Impact of donor/recipient matching on outcome in renal transplantation //Transplantation.—1989,—Vol. 41, № 1,—P. 177—181.
5. First M.R., Alexander J.W., Wadhwa N. et al. Diagnosis of renal allograft rejection by analysis of fine-needle aspiration biopsy specimens with immunostains and simple cytology // Transplant. Proc.—1992,—Vol. 17, №2,—Suppl. 1,—P. 132-135.
6. Land W. Optimal use of sandimmun in organ transplantation.—Berlin, 1993.—P. 21—23.
7. Lewis R., Hadge E., Nowick A. et al. Cyclosporine in patients with oligoanuria after cadaveric kidney transplantation // Transplant. Proc.—1994.—Vol. 19, №4.—P. 2088—2092.
8. Starls Т.Е., Hakala Т.Е., Rosenthal I.T. et al. Incidence, histological pattern and clinical outcome of rejection episodes occurring in the late posttransplant // Surg. Gynec. Obstet.— 1991.—Vol. 154, №4.—P. 819.
9. Taylor R.J., Landreneau M.D., Makowka L. et al. Convulsions associated with cyclosporin A in renal transplant recipients // Transplant. Proc.—1995,—Vol. 20, № 3.— P. 2100-2103.
