CC BY
26
© Л. В. Покуль 1, И. Д. Евтушенко 2, О. Ю. Чухрай 1
1 Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер, Краснодар
2 Сибирский государственный медицинский университет, Томск
ВЛИЯНИЕ РАДИКАЛЬНОГО ОПЕРАТИВНОГО И СОЧЕТАННОГО ЛУЧЕВОГО ЛЕЧЕНИЯ НА СОСТОЯНИЕ ЭСТРОГЕНОВЫХ И ПРОГЕСТЕРОНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ВО ВЛАГАЛИЩЕ У ЖЕНЩИНЫ
УДК:618.14/.146-006.6-089.87-089.197.6]-07
■ В статье рассматривается состояние ре-цепторного состава влагалища у женщин в состоянии постовариорэктомии после проведенных хирургических и химио-лучевых методов лечения онкозаболеваний тела и шейки матки. Оценивается степень урогенитальных нарушений с позиций им-муногистохимической оценки стероидного статуса влагалища женщины. Объясняется влияние тотальной овариоэктомии и медикаментозной супрессии яичников на уровень проявления влагалищных атрофий.
■ Ключевые слова: эстрогеновые рецепторы-а; эстрогеновые рецепторы-Р; прогестероновые рецепторы; тотальная овариоэктомия; медикаментозная супрессия яичников.
Введение
Накопленный научно-практический потенциал, объясняющий рецепторный состав урогенитального тракта женщины в различные возрастные периоды и влияние на состояние рецепторов гипоэстрогенного фона, объясняет и помогает дифференцировать подходы к диагностике и лечению различных видов патологии, сопутствующей репродуктивному возрасту, мено-паузальному переходу, менопаузе и постменопаузе женщины. Однако исследований, проведенных в области изучения им-муногистохимических предикторов проявления влагалищных атрофий у женщин после проведенного лечения онкозаболеваний тела и шейки матки, нами не найдено. Актуальность представленной проблемы диктует необходимость поиска современных адекватных методов диагностики вагинальных расстройств у данной категории женщин.
Цель исследования
Изучение эстроген-прогестеронового рецепторного потенциала влагалища у женщин репродуктивного возраста после противовопухолевого лечения в состоянии тотальной гисте-роовариоэктомии и медикаментозной супрессии яичников.
Материалы и методы
В работе представлены результаты клинического наблюдения и лабораторного обследования 502 женщин в состоянии тотальной овариоэктомии и химио-лучевой супрессии яичников. Критериями включения в исследования явились репродуктивный возраст женщины, ее информированное согласие, наличие пролеченного рака тела и шейки матки, посткастрационный синдром. Критерии исключения — наличие синхронных и ме-тахронных опухолей, рецидив или прогрессирование основного заболевания, возраст старше 45 лет. В основную группу I вошли 150 пациенток после проведенного хирургического лечения (простая, расширенная экстирпация матки с придатками по Вертгейму, Бохману). Группа II сформирована из 157 женщин, пролеченных комбинированными методиками (оперативное лечение в сочетании с лучевой (СЧЛ) и полихимиотерапией (ПХТ)). Основную группу III составили 117 пациенток, находившиеся в медикаментозной менопаузе после сочетанной лучевой терапии. Группу сравнения IV составили 78 женщин с доброкачественными заболеваниями внутренних гениталий, получившие хирургическое лечение в объеме простой экстирпации матки с придатками.
Обследование пациенток проведено по плану, включающему в себя сбор клинико-анамнестических данных, выполнение биопсии влагалищной стенки в средней ее трети; сбор и ста-
Таблица 1
Маркеры дисплазии соединительной ткани у женщин с истмико-цервикальной недостаточностью (%)
Группы Рецепторы
«а» «в» Pg
I(n=150) 9,69 ± 0,28 (о = 3,49)** 3,77 ± 0,14(о = 1,78)°,°° 2,59 ± 0,7 (о=2,10)
II (n = 157) 6,68 ± 0,264 (о=3,31)*, ** 2,21 ± 0,11(о = 1,44)°,°° —
III (n = 117) 7,37 ± 0,28 (о = 3,04)*,** 2,53 ± 0,15(о = 1,44) °,°° —
IV (n = 78) 9,29 ± 0,33(о=2,92)* 4,62 ± 0,26(о=2,30)° 2,38 ± 0,19 (о = 1,75)
Примечание: достоверность различий по ^критерию Стьюдента: * — в сравнениях группы: IV и II 1 = 6,1; IV и III 1=4,4 (р < 0,001); ** — в сравнениях группы: I и II 1 = 7,7; I и III 1 = 5,8 (р < 0,001); ° — в сравнениях группы: ^и I 1=2,8; ГУи II 1 = 8,4; ГУи III 1 = 6,9 (р < 0,001); °° — в сравнениях группы: I и II 1 = 8,4; I и III 1 = 5,8 (р < 0,001).
тистическая обработка полученных результатов. Морфологическое и иммуногистохимическое (ИГХ) исследование биоптатов проводилось в отделении патоморфологии Краснодарского краевого клинического онкологического диспансера. Гистологические методы основаны на окраске депарафинизированных срезов гематоксилином и эозином. Иммуногистохимические методы: исследование экспрессии рецепторов а-эстрогенов и в-эстрогенов отдельно, прогестерона, с раздельной оценкой интенсивности и количества окрашенных клеток в строме и эпителии влагалища, с использованием моноклональных антител производства Dako, DBS, LabVision на парафиновых срезах по стандартной методике с предварительной демаскировкой антигенов в ЭДТА [3]. Проявление реакции осуществлялось системой визуализации Dako Cytomation EnVision+System-HRP (DAB). Результаты реакции идентифицировались по ядерному окрашиванию клеток. Полученные результаты оценивались: для рецепторов эстрогенов и прогестерона по системе Allred Scoring Guidline с оценкой процента окрашенных клеток (proportion score PS) и интенсивностью окраски клеток (intensity score IS). Результат получался суммированием этих показателей TS=PS + IS. Размер биоптата соответствовал 0,5 см. Изучение уровня прогестерона в плазме крови проведено с помощью радиоиммунологического анализа на аппаратах «Labsystem» (Финляндия) и на аппарате «ELECSYS 2010» фирмы «Хоффманн-Ла Рош» (Швейцария). Математическая обработка включала расчеты средней арифметической (М), стандартного отклонения (о) и ошибки средней (m). Статистическая достоверность полученных данных определялась с применением параметрического критерия Стьюдента (t-критерий) после проверки на нормальность; многофункционального критерия углового преобразования Фишера (ф*-критерий), непараметрического критерия Манна-Уитни-Уилкоксона (U-критерий); критерия линейной корреляции Пирсона, регрессион-
ного анализа. Для всех результатов исследований различия считались достоверными при уровне значимости 95,0 % (р < 0,05), при значении рассчитываемого критерия, в диапазоне 95,0-90,0 % проявление исследуемого признака рассматривалось как тенденция.
Результаты исследования
Средний возраст пациенток групп I, II, III с высокой степенью достоверности (р < 0,001) ниже, чем пациенток группы IV. В I группе средний возраст составил 38,10 ± 0,51 (о=6,25), в группе II —38,26 ± 0,45 (о = 5,60); в группе III — 36,26 ± 0,6 (о=6,35) и в группе сравнения IV — 42 ± 0,28 (о=2,47).
Анализ результатов экспрессии стероидных рецепторов влагалища, полученных посредством иммуногистохимического анализа в проведенном исследовании, определил наличие эстрогеновых рецепторов (ЭР) а и в в строме и эпителии влагалища, а также присутствие прогестероновых рецепторов (ПР) с особенностью экспрессии их в слизистой влагалища.
Обнаружены различия в экспрессии эстроге-новых а (ЭРа) и в рецепторов (ЭРв) в обследуемых группах (табл. 1).
Наблюдалась достоверно более высокая экспрессия ЭРа в IV группе женщин с доброкачественными опухолями тела, шейки и придатков матки, после хирургического лечения, в сравнении с группами II и III, в которых противоопухолевая терапия проведена комбинированными и СЧЛ методами терапии, в частности, при t=6,1 и t=4,4 р < 0,001. Данное обстоятельство свидетельствовало о более выраженных урогениталь-ных нарушениях в виде сухости, зуда во влагалище и диспареунии в представленных группах. При этом различий не обнаружено при сравнении группы IV с группой I после хирургического лечения рака тела и шейки матки (1=0,9, т. е. р > 0,05), что клинически характеризовалось меньшим количеством жалоб на дискомфорт во влагалище и
Таблица 2
Показатели количественного состава рецепторов ЭРа влагалища (М± m) ед/в п. з.
Группа Рецепторы
Эпителий Уровень достоверности Строма Уровень достоверности
I (n = 150) 5,61 ± 0,207** р < 0,001 4,1 ± 0,178°° р < 0,001
II (n = 157) 3,95 ± 0,187*,** р < 0,001 2,73 ± 0,181°,°° р < 0,001
III (n = 117) 3,66 ± 0,175*,** р < 0,001 3,68 ± 0,215°° р < 0,01
IV (n=78) 5,38 ± 0,263* р < 0,001 3,95 ± 0,189° р < 0,001
Примечание: уровень достоверности по t-критерию Стьюдента: * — в сравнениях группы: IV-II t=4,4; IV - III t = 5,5 (р < 0,001); ** — в сравнениях группы: I-II t = 5,95; I - III t = 7,2 (р < 0,001); ° — в сравнениях группы: IV-II t=4,6 (р < 0,001); °° — в сравнениях группы: I-II t = 5,4 (р < 0,001); II-III t = 3,4 (р < 0,01);
Таблица 3
Показатели количественного состава рецепторов ЭРр влагалища (М ± m) ед/в п. з.
Группа Рецепторы
Эпителий Уровень достоверности Строма Уровень достоверности
I (n = 150) 2,99 ± 0,13*,** р < 0,01 0,77 ± 0,047°° р < 0,001
II (n = 157) 1,87 ± 0,11*,** р < 0,001 0,34 ± 0,051°,°° р < 0,001
III (n = 117) 1,93 ± 0,12*,** р < 0,001 0,60 ± 0,09°,°° р < 0,01
IV (n=78) 3,60 ± 0,21* р < 0,001 1,01 ± 0,123° р < 0,001
Примечание: уровень достоверности по t-критерию Стьюдента: * — в сравнениях группы: IV-I t=2,5 (р < 0,01); IV-II t = 7,3; IV-III t = 7,0 (р < 0,001); ** — в сравнениях группы: I-II t = 6,5; I-III t = 6,0 (р < 0,001); ° — в сравнениях группы: IV-II t = 5,1(р < 0,001); IV-III t=2,7 (р < 0,01) °° — в сравнениях группы: I-II t = 6,3 (р < 0,001); II-III t=2,5 (р < 0,01);
подтверждалось индексом вагинального здоровья, находившегося в интервале от 3 до 3,6 баллов.
Средние значения показателей количества а-эстрогеновых рецепторов на высоко достоверном уровне преобладают в I группе по сравнению со II и III группами, при t=7,7 и t=5,8 р < 0,001. Однако сравнение II и III групп между собой не определило достоверных различий в экспрессии ЭРа и расценено как тенденция при t = 1,8, т. е. р > 0,1. Представленное различие в экспрессии ЭРа между группами I, II и III свидетельствовало о прогностически более неблагоприятном характере клинических проявлений УГР в группах с комбинированными и СЧЛ-методами противоопухолевой терапии, при очевидно общесниженном количестве ЭРа во всех группах. Данные результаты имели зависимость от индекса вагинального здоровья, что отражалось в преобладании ИВЗ в представленных группах в интервале от 2,39 до 3,03 баллов.
При анализе экспрессии эстрогеновых рецепторов в установлено, что у пациенток группы сравнения IV средний показатель ЭРр достоверно выше, чем в группах II (при t = 8,4 р < 0,001) и III (при t=6,9 р < 0,001). При этом также количе-
ство ЭРр группе IV было достоверно выше, чем в группе I после хирургического противоопухолевого лечения рака тела и шейки матки (при t=2,8 р < 0,01). Анализ экспрессии ЭРр в группах I, II, III обнаружил более высокую экспрессию в группе I после хирургического лечения рака тела и шейки матки в отличие от группы II с комбинированными и группой III СЧЛ-методами противовопухо-левой терапии. Последовательное сравнение показателей обнаружило различия между группами на высоко достоверном уровне значимости: t = 8,4 и t=5,8, т. е. р < 0,001. При этом различий не было обнаружено между количеством ЭРр в группах II и III.
При оценке рецепторного состава ЭРр в целом по всем группам определена тенденция к общему снижению уровня их экспрессии по сравнению с уровнем экспрессии ЭРа, что свидетельствовало о присутствии во всех обследуемых группах УГР разной степени выраженности с преобладанием патологических симптомов в группах II и III.
Проведенный корреляционный анализ взаимосвязи ЭРа и ЭРр между собой не зафиксировал зависимости экспрессии ЭРр от уровня экспресии ЭРа в группах I, II и ГУ(р > 0,5). Однако продемон-
стрирована коррелятивная связь умеренной силы между ЭРа и ЭРв в группе III с СЧЛ-терапией, (г=0,319, т. е. р < 0,001).
При изучении прогностической значимости уровня экспрессии ЭРа и ЭРв в строме и эпителии влагалища установлено, что наиболее выражен рецепторный состав как ЭРа, так и ЭРв в эпителии по сравнению со стромой в целом по всем группам, при достоверно более сниженной сочетанной экспрессии в группах с комбинированной (группа II) и СЧЛ, противоопухолевой терапией (группа III) (табл. 2-3).
Так, анализ результатов показал, что уровень экспрессии ЭРа в эпителии у женщин группы IV достоверно различен от уровня экспрессии групп II и III группы: по средним показателям 1=4,4 и 1=5,5 соответственно, т. е. р < 0,001. Данные различия свидетельствовали о преобладании клинических проявлений УГР в группах II и III. При этом различия отсутствовали в сравнениях группы IV и группы I, в которых лечение основной патологии проводилось только оперативным путем (при 1=0,7, т. е. р > 0,05).
Отмечается различия в экспрессии а-рецепторов в эпителии влагалища при сравнении средне-групповых данных между группам I и II: 1=5,95 (р < 0,001) и I и III 1=7,2 (р < 0,001), тогда как количество стероидных эстрогеновых рецепторов а в группах с комбинированными (группа II) и СЧЛ методами лечения (группа III) не отличалось (при 1 = 1,13, т. е. р > 0,05).
Характер ЭРа в строме влагалища определен нами как сниженный по всем группам, но достоверно различный при сравнении групп между собой. В частности экспрессия ЭРа в строме группы IV очевидно преобладает над группой II, при 1=4,6, р < 0,001, но не различим с группами I и III (1=0,59 и 1=0,95 соответственно, т. е. р > 0,05). Последовательное сравнение основных групп между собой констатировало преобладание экспрессии ЭРа стромы влагалища в группе I над группой II, (при 1 = 8,4, р < 0,001) и в группе III над группой II (при 1=3,35,р < 0,01). Однако достоверных различий в количестве ЭРа между группами I и III обнаружено не было.
Средний показатель экспрессии ЭРв в эпителии и в строме влагалища группы IV значительно превышал группы I, II и III. Статистическое сравнение продемонстрировало различия на высоком уровне значимости между II (1=7,3 в эпителии и 1=5,1 в строме, т. е. р < 0,001) и III группами (1=7,0 в эпителии, т. е. р < 0,001 и 1=2,7, т. е. р < 0,01). В группе I с хирургическими противоопухолевыми методами лечения характер распределения ЭРв в строме не различался с группой IV при 1 = 1,8 р < 0,1, что расценено как тенденция, тогда
как в эпителии различия в сравнении оказались достоверными на высоком уровне значимости (1=2,5, т. е. р < 0,01)
В группе I показатель ЭРв в эпителии составил 2,99 ± 0,13 и 0,77 ± 0,047 в строме. При этом в группе II у пациентов с проведенным комбинированным лечением онкозаболеваний аналогичные данные представлены показателями 1,87 ± 0,11 и 0,34 ± 0,051 соответственно, что свидетельствует о значительно худшей экспрессии ЭРв в данной группе. В группе III у пациенток с сочетанными лучевыми методами лечения средний показатель также находился на невысоких значениях: 1,93 ± 0,12 и 0,60 ± 0,09. При сравнении средне-групповых показателей у пациенток II группы с группой I отмечаются различия высокого уровня значимости (по эпителию 1=6,5; по строме 1=6,3, т. е. р < 0,001). Сравнение показателей экспрессии в эпителии ЭРв между I и III группами обнаружило различия, при 1=6,0, т. е. р < 0,001, однако в строме различия трактовались как незначительные, на уровне тенденции (при 1 = 1,7 р < 0,1).
Не обнаружено различий между показателями ЭРв в эпителии, полученными у пациенток между группами II и III (1=0,36, т. е. р>0,1). При этом достоверно различались группа II и группа III по уровню экспрессии ЭРв в строме: 1=2,5 (р < 0,05).
Качественная оценка рецепторов ЭРа в эпителии и в строме каждой группы с оценкой суммы окрашенных и процента окрашенных клеток =PS+IS) определила, что число высоко экс-прессирующихся рецепторов (в сумме TS = от 7 до 10) в группах имели статистически значимые различия. Так, в группе I а-рецепторы фиксировались у 50 % (п=75) в эпителии; 10,7 % (п = 16) в строме. В группе II число аналогичных пациенток было 15,3 % (п = 24) и 2,7 % (п=4) соответственно. В группе III высоко экспрессирующихся ЭРа в эпителии не обнаружено, однако в строме они были выявлены у 12 % (п = 14) женщин. В группе сравнения высокая экспрессия ЭРа в эпителии и в строме зафиксирована у 43,6 % (п=34) и у 3,8 % (п = 3) пациенток соответственно (табл.4).
Столь низкий показатель суммы TS в строме, представляющий высокую экспрессию (TS = от 7 до 10) в группе IV, объясняется равномерным распределением всех типов экспрессии рецепторов: в данной группе только у 7,7 % (п = 6) не обнаружено ЭРа в строме, тогда как в группе I аналогичных пациенток оказалось 16 % (п = 24). Средний уровень экспрессии ЭРа в строме (от 2 до 7) в группе IV выявлен у 88,5 % (п = 69), что достоверно превышает выраженность данного диагностического признака в I группе: 73,3 % пациенток (п = 110 ): при ф* = 2,81 р < 0,001.
Таблица 4
Показатели выраженности высокой экспрессии ЭРа
Группы а рецепторы
Эпителий Строма
абс % абс %
I (n = 150) 75 50* 16 10,7*
II (n = 157) 24 15 з* ** 4 2,7*
III (n = 117) 0 0 14 12
IV (n=78) 34 43,6** 3 3,8
Примечание. Достоверность различий (ф* — критерий Фишера): * — в сравнениях группы I и II* (р < 0,001); ** — в сравнениях группы IV и П(р < 0,001).
Применение многофункционального критерия углового преобразования Фишера (ф*-критерий) показало, что в группе I значительно больше пациентов с высокой экспрессией ЭРа в эпителии и в строме, чем в группе II (при ф* = 6,7 и ф* = 2,9 р < 0,001).
Обнаружены различия при сравнении уровня высокой экспрессии ЭРа в эпителии между группами IV и II: р < 0,001(при ф* = 4,6). Статистиче ское сравнение высоких показателей TS ЭРа в строме не устанавливается ввиду ограничений применяемого критерия (малое количество пациенток с анализируемым признаком). В группе III пациенток с высокой степенью экспрессии ЭРа эпителия влагалища не выявлено, что свидетельствовало о выраженном снижении рецепторного состава влагалищной стенки. Не установлено статистически достоверных различий представленности высокой экспрессии ЭРа в строме в группах III и I. В целом данный факт демонстрирует во всех исследуемых группах снижение показателей высокой экспрессии ЭРа в строме влагалища. Имеют место различия в высокой экспрессии эстрогено-вых рецепторов а в строме при сравнении групп III и IV: ф* = 2,2 (р < 0,01).
Оценка высокоэкспрессирующихся ЭРР (TS от 7 до 10), в каждой группе показала следующее. В группах II и III не обнаружены ЭРР высокой степени экспрессии. В группе I данный факт выявлен только у 4 (2,6 %) человек в эпителии. В группе сравнения IV — у 7 (8,9 %) женщин установлена высокая экспрессия ЭРР в эпителии, при отсутствии их в строме.
Анализ уровня показателей прогестероно-вых рецепторов ПРа показал, что в группах II, III, IV отсутствуют ПР в эпителии влагалища. Только у 16 (10,6 %) женщин группы I выявлены ПР средней и низкой степени экспрессии. Среднегрупповые показатели ПР в строме влагалища женщин группы I и IV статистически достоверных различий не имеют (р > 0,1): М=2,59 ± 0,7 (о=2,10), (Ме 3 ^10,5 - Q24) и М=2,38 ± 0,19
(о = 1,75), (Me 3 (Q11 - Q23) при t=0,8. Данное положение подтверждено и с помощью критерия Манна-Уитни-Уилкоксона: U = 0,48, т. е. р > 0,1. Корреляционный анализ, проведенный с применением критерия линейной корреляции Пирсона, установил высоко достоверную прямую положительную детерминационную связь между концентрацией прогестерона в плазме крови и уровнем экспрессии прогестероновых рецепторов в группе I (г=0,828, R2=0,69; и г=0,848, R2=0,72).
Обсуждение
Установлено, что урогенитальный тракт содержит а- и Р-рецепторы, причем Р-эстрогеновых рецепторов значительно больше. Выявлено также существование двух типов прогестероновых рецепторов, которые функционируют как активаторы транскрипции прогестеронстимулируемых генов в ответ на прогестерон. Современная концепция постовариоэктомических урогенитальных нарушений главным образом состоит в признании ведущей роли дефицита эстрогенов [1, 2, 5, 8, 10]. По мнению Grigoriardis S., Kennedy S. H., 2002, в строме колебания эстрогеновых рецепторов отсутствует и остается высоким постоянно [7]. Высказывается мнение о постоянном количестве рецепторов в периоде менопаузы [4]. Однако, по мнению Wiegerinck M. A., Poortman J., 1980, концентрация рецепторов гораздо меньше у женщин в менопаузе, чем у пациенток молодого возраста. Krege J. H., Hodgin J. B., изучая различные изо-формы ЭРа и ЭРР, пришли к выводу об их аго-нистическом и антагонистическом воздействии на ткани, а главное — о резком уменьшении экспрессии при удаленных яичниках [6]. Логично предположить, что экспрессия ЭР обоих подтипов во влагалище женщин в состоянии тотальной овариоэктомии также претерпевает значительные изменения. Полученные в нашем исследовании результаты согласуются с мнением ряда авторов и свидетельствуют о значительной роли эстроге-новых рецепторов а и Р в развитии вагинальных
атрофий [4]. Так, нами определено, что в группах пациенток с лучевыми воздействиями (группа II — комбинированное лечение; группа III — сочетанное лучевое лечение) уровень экспрессии ЭРа как в эпителии, так и в строме значительно снижен. В целом по количеству а-эстрогеновых рецепторов на высоко достоверном уровне различались группы I и II (при 1=7,7 р < 0,001);
IV и II (при 1=6,1 р < 0,001); IV и III (при 1=4,4 р < 0,001). Применение многофункционального статистического критерия Фишера продемонстрировало наличие достоверно значимых различий в высокой экспрессии от 7 до 10) ЭРа в группах I и IV, по сравнению с группой II. При этом у пациенток группы III, в которой применялись методики только сочетанной лучевой терапии онкозаболеваний, эстрогеновые рецепторы а высокой степени экспрессии в эпителии вообще не регистрировались. При сравнении группы III и группы контроля IV установлены достоверные различия в высокой экспрессии стромальных ЭРа. По нашему мнению, показатели экспрессии эстрогеновых рецепторов а в эпителии и в стро-ме влагалища, полученные путем суммирования числа окрашенных клеток и процента окрашенных клеток =PS + К), свидетельствуют о выраженном снижении эстрогенового рецепторно-го состава у женщин всех исследованных групп, включая группу контроля. Следовательно, уровень экспрессии зависит от проведенного вида лечения, сроках лечения, возраста пациентки.
V пациенток группы III, в которой лечение онкозаболеваний проводилось с использованием только сочетанной лучевой терапии, вследствие агрессивного влияния гамма-терапии в эпителии были разрушены а-рецепторы с высокой экспрессией. Диагностические показатели количества ЭРа высокой экспрессии в строме в этой группе при сравнении с группой контроля IV достоверно отличались. Данный факт объясняется сохранившимся на низком уровне стероиогенезом в яичниках, с одной стороны, и внегонадной конверсией эстрогенов — с другой. В целом, во всех исследуемых группах выявлено снижение показателей высокой экспрессии ЭРа в строме влагалища. Сравнение показателей ЭРа и ЭРв констатировало резкое уменьшение рецепторного состава влагалища эстрогеновыми рецепторами в (во всех сравнениях р < 0,001).
Прогестероновые рецепторы (две изоформы ПРа и ПРв), так же как и эстрогеновые, синтезируются активно в ответ на повышение стероидов в крови [4]. Прогестероновые рецепторы (ПР) регулируются через ЭРа, при этом не определена роль в этом процессе ЭРв. Высказывается мнение, что ПРа менее чувствителен к флюктуациям гормонов
крови и экспрессируется в больших концентрациях в стромальных клетках, чем в железистых и эпителиальных [11]. Только у 10,6 % (п = 16) пациенток группы I ПР зафиксированы в эпителии влагалища. Однако полученные результаты не могут рассматриваться как основание для систематизации, ввиду их редкой встречаемости. В остальных группах в эпителии влагалища ПР не обнаружены. Анализ рецепторного состава стромы влагалища в группах I и IV показал среднюю и низкую экспрессию (TS от 3 до 6). По нашему мнению, данное обстоятельство объясняется прямым влиянием ЭРа на экспрессию ПР (при общесниженном уровне прогестерона в плазме крови), под влиянием которых происходит синтез ПР в строме, что согласуется с данными литературы. В этих группах пациенток средний показатель ЭРа находился в пределах 5,61 ± 0,207 (о=2,54) 5,38 ± 0,263 (о=2,33), что достоверно отличается от групп II и III, объясняя, в свою очередь, экспрессию ПР в группах I и II, при отсутствии таковой группах II и III. Принимая во внимание факт меньшей чувствительности к флюктуациям гормонов ПРа [11], мы, тем не менее, установили, что уровень экспрессии ПР положительно коррелирует с уровнем прогестерона в сыворотке крови, причем данная корреляционная связь может интерпретироваться как детерминационная =0,69 и 0,72).
Выводы
Таким образом, в ответ на «выключение» функции яичников на фоне тотальной оварио-эктомии или медикаментозной их супрессии, имеют местно тяжелые влагалищные нарушения. Воздействие гамма-терапии детерминирует разрушения рецепторного состава эпителия, а в определенных ситуациях и стромы влагалища.
Полученные результаты различной экспрессии изоформ ЭРа и ЭРв, их плотности распределения дают возможность назначения селективных лекарственных препаратов с учетом чувствительности а- и в-рецепторов к различным видов эстрогенов. Определение числа ПР также позволяет назначать избирательную терапию прогестаге-нами. При этом важно учитывать не только факт наличия постовариоэктомических атрофических изменений во влагалище женщины, но и наличие основного онкологического заболевания.
Литература
1. Акушерство и гинекология: пер. с англ. В. 2 т. Т. 2 / ред. Алан Х. Де Черни, Лорен Натан; ред. перевода А. Н. Стри-жаков. — М.: МЕДпресс-информ, 2009. — 696 с.
2. Гилязутдинов И. А., Гилязутдинова З. Ш. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве.— М.: МЕДпресс-информ, 2006. — 416 с.
3. Петров С. В., Райхлин Н. Т. Руководство по иммуногисто-химической диагностике опухолей человека. — Казань, 2004. — 454 с.
4. СметникВ. П. Медицина климактерия. — М., 2006. — 848 с.
5. Barlow D. H., Samsioe G., Geelen M. S. A study of European womens' experience of the problems of urogenital ageing and its management // Maturitas. — 1997. — Vol. 27. — P. 239-247.
6. Generation and reproductive phenotypes of mice lacking estrogen receptor beta / Krege J. H. [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. — P. 15677-15682.
7. Grigoriardis S., Kennedy S. H. Role estrogen in the treatment of depression // Am. J. Ther. — 2002. — Vol. 9. — Р. 503-509.
8. McLean A. B., Nicol L. A., Hodgins M. B. Immunohystochenical localization of estrogen receptors in the vulva and vagina // J. Reprod. Med. — 1990. — Vol. 35. — P. 1015-1016.
9. Nguyen J. K., Bhatia N. N. Risk of recurrent stress incontinence in women undergoing the combined modified pereyra procedure and transvaginal sacrospinosus ligament vault suspension // Ceska Gynecol. — 2001. — Vol. 66, N 5. — Р. 340-345.
10. Non-genomic steroid receptor signaling: when myth becomes truth / Simonsini Т. [et al.] // Menopause. The State of Art — in research and management / ed. H. P. G. Schneider. — N.-Y., 2003. — P. 1-9.
11. Tseng L., Zhu H. H. Regulation of progesterone receptor messenger ribonucleic acid by progestin in human
endometrial stromal cells // Biol. Reprod. — 1997. — Vol. 57. — P. 1360-1366.
Статья представлена В. Ф. Беженарем, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
INFLUENCE RADICAL OPERATIVE AND COMBINATIVE RADIOTHERAPY ON A STATE OF ESTROGENS AND PROGESTERONE RECEPTORS IN A VAGINA AT THE WOMAN
Pokul L. V., Evtushenko I. D., Chuhry O. Yu.
■ Summary: In article the state of receptor structure of a vagina at women in a state postovarioectomy after spent surgical and polychemotherapy and radiation treatment methods cancer dieases cancer of the corpus and colli uterus is surveyed. Degree of urogenital disturbances from positions of an immunohistochemical assessment of the steroid status of a vagina of the woman estimates. Influence of a total ovariectomy and medicamental suppression on level of implication vaginal atrophies speaks.
■ Key words: estrogen receptor-a; estrogen receptor-P; progesterone receptors; a total ovariectomy; medicamental suppression ovaries.
■ Адреса авторов для переписки-
Покуль Лилиана Викторовна — к. м. н., врач-онкогинеколог. Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер, онкохирургическое отделение №10. 350000, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146. E-mail: [email protected]
Евтушенко Ирина Дмитриевна — д. м. н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии. Сибирский государственный медицинский университет. 634050, Россия, Томск, Московский Тракт, д. 2. E-mail: [email protected] Чухрай Ольга Юрьевна — врач-патоморфолог. Краснодарский краевой клинический онкологический диспансер, онкохирургическое отделение №10. 350000, Россия, Краснодар, ул. Димитрова, д. 146. E-mail: [email protected]
Pokul Liliana Victorovna — doctor of gynecologist-oncologist. Hospital of Clinical Oncology by Krasnodar, department № 10. 350000 Russia, Krasnodar, Demitrova, 146. E-mail: [email protected]
Evtushenko Irina Dmitrievna — head of department of Gynaecology.
Siberian Government University.
634050 Russia, Tomsk, Moscowski Trakt, 2.
E-mail: [email protected]
Chuhry Olga Yurevna — doctor of pathology.
Hospital of Clinical Oncology by Krasnodar, department № 10.
350000 Russia, Krasnodar, Demitrova, 146.
E-mail: [email protected]
