CC BY
25
оригинальные статьи Журнал фундаментальной медицины и биологии
УДК 616.988 — 053.2
А.А. Рахманова, А.В. Кравцова, В.Б. Денисенко
ВЛИЯНИЕ ПУТИ ЗАРАЖЕНИЯ ВИЧ НА ЕСТЕСТВЕННОЕ ТЕЧЕНИЕ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ В СТАДИИ ВТОРИЧНЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ У ДЕТЕЙ
Ростовский государственный медицинский университет, Кафедра детских инфекционных болезней.
Россия, 344022, г. Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29.
Цель: охарактеризовать естественное течение ВИЧ-инфекции в стадии вторичных заболеваний у детей, инфицированных вертикальным и парентеральным путями.
Материалы и методы: проведено проспективное обследование 90 детей, инфицированных вертикальным путем, и 42 детей, заразившихся ВИЧ парентеральным путем.
Результаты: математическое моделирование с использованием регрессионной модели Кокса выявило различия в естественном течении стадии вторичных заболеваний у детей с учетом пути заражения ВИЧ.
Выводы: фактором, способствующим сокращению продолжительности стадии вторичных заболеваний, являлось инфицирование ребенка вертикальным путем. Полученные данные следует учитывать при планировании диагностических, лечебных и профилактических мероприятий у детей с ВИЧ-инфекцией.
Ключевые слова: ВИЧ-инфекция, дети, естественное течение.
A.A. Rachmanova, A.V. Kravtsova, V.B. Denisenko
INFLUENCE OF HIV INFECTION WAYS ON THE NATURAL HISTORY OF HIV INFECTION IN THE STAGE OF SECONDARY
DISEASES IN CHILDREN
Rostov State Medical University, Department of Pediatric Infectious Diseases.
29 Nakhichevansky str., Rostov-on-Don, 344022, Russia.
Purpose: to give characteristic of HIV infection natural history in the stage of secondary disease in children infected by vertical and parenteral ways. Materials and methods: a prospective study of 90 vertically HIV infected children and 42 HIV infected children by the parenteral route.
Results: mathematical modeling conducted using the Cox regression model revealed differences in the natural history of the secondary diseases stage in children for the path of HIV infection.
Summary: vertically HIV infecton shortening the stage of secondary diseases. The data should be considered when planning diagnostic, therapeutic and preventive measures in children with HIV infection.
Key words: HIV infection, children, natural history.
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
Актуальность изучения естественного течения ВИЧ-инфекции (ВИЧ-И) у детей определяется продолжающимся быстрым распространением данного заболевания в популяции детского населения нашей страны. На начало 2014 г. в Российской Федерации зарегистрировано 800531 ВИЧ-инфицированных лиц [1]. Несмотря на сохраняющееся преобладание парентерального пути передачи ВИЧ при употреблении наркотиков в последние годы произошла активизация полового пути инфицирования, что закономерно привело к увеличению числа ВИЧ-инфицированных женщин [2]. На начало 2014 г. в нашей стране диагноз ВИЧ-И поставлен 291260 женщинам, что составило 36,4% от общего числа ВИЧ-инфицированных лиц [1]. В последние годы произошло увеличение числа детей, родившихся от женщин с ВИЧ-И и оказавшихся зараженными этим вирусом. Так, на начало 2014 г. в Российской Федерации ВИЧ-И была диагностирована у 7444 детей и подростков в возрасте младше 18 лет [1].
Известно, что у больных ВИЧ-И в результате прямого действия вируса и развития вторичных иммунопатологических процессов возникают глубокие нарушения клеточного и гуморального иммунитета, факторов врожденной резистентности [3]. В результате ВИЧ-И переходит в стадию вторичных заболеваний 4 по классификации В.И. Покровского (2001), которая характеризуется присоединением оппортунистических инфекций и злокачественных опухолей [4]. Согласно этой классификации, выделяют четыре фазы стадии 4 — 4А, 4Б и 4В. В фазу 4А присоединяются локализованные поверхностные оппортунистические инфекции. В фазу 4Б оппортунистические инфекции сохраняют локализованный характер, однако поражают жизненно важные внутренние органы. Особенностью фазы 4В являются генерализованный характер оппортунистических инфекций и развитие злокачественных опухолей.
ВИЧ-И у детей характеризуется неблагоприятным течением, быстрым прогрессированием иммунологических нарушений [5]. Стадия вторичных заболеваний развивается в более ранние сроки по сравнению со взрослыми пациентами, имеет место быстрый переход от фазы 4А в 4Б и далее в 4В [6]. Поэтому характеристика динамики стадии вторичных заболеваний у детей представляется весьма актуальной в плане своевременной диагностики и лечения оппортунистических инфекций, злокачественных опухолей, определения показаний к назначению высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ), проведения профилактических мероприятий [7,8]. Можно предположить, что у детей, инфицированных ВИЧ вертикальным и парентеральным путями, возможны различия в динамике ВИЧ-И, обусловленные дозой инфекционного агента, незрелостью иммунной системы, фоновыми состояниями и другими факторами [5,6]. Следует отметить, что аналогичные исследования до настоящего времени не проводилось, что определяет научную новизну данной работы.
Цель исследования - охарактеризовать естественное течение ВИЧ-И в стадии вторичных заболеваний у детей, инфицированных вертикальным и парентеральным путями.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 132 ребенка с ВИЧ-И. Исследование имело проспективный характер, проводилось в 2 этапа на базе ГУЗ «Центр по профилактике и борьбе со СПИДом и инфекционными заболеваниями» в Ростовской области. На первом этапе (1990-2000 гг.) обследовали детей, инфицированных ВИЧ в грудном возрасте парентеральным путем в нозокомиальных очагах (42 человека), на втором этапе (2000-2013 гг.) — пациентов, заразившихся вертикальным путем (90 больных).
Критерии включения в исследование были следующими:
1. Лабораторно подтвержденный диагноз ВИЧ-И: при вертикальном инфицировании — двукратный положительный результат по-лимеразной цепной реакции (ПЦР) на выявление провирусной ДНК ВИЧ (чувствительность — 95%, специфичность — 96,7%), при парентеральном заражении — обнаружение суммарных антител к ВИЧ методом иммуноферментного анализа (ИФА) с последующим подтверждением в иммуноблоте (чувствительность — 99,5%, специфичность - 99,9%).
2. Наличие клиники стадии вторичных заболеваний по классификации В.И. Покровского (2001) [4].
3. Отсутствие указаний на прием препаратов ВААРТ.
4. Информированное согласие родителей.
Клиническое обследование проводилось один
раз в три месяца, включало анализ данных анамнеза и осмотр пациентов. По показаниям назначали консультацию специалистов (окулиста, невролога, ЛОР-врача и др.). Диагностику стадии вторичных заболеваний и ее фаз осуществляли в соответствии с классификацией В.И. Покровского (2001) [4]. При диагностике оппортунистических инфекций использовали критерии Российского научно-методического центра по профилактике и борьбе со СПИДом [9].
В работе использован комплекс лабораторных и инструментальных методов. Исследовали анализ крови, мочи, биохимический анализ крови. Применяли инструментальные методы - рентгенографию органов грудной клетки, придаточных пазух, ультразвуковое исследование внутренних органов, электрокардиографию, компьютерную томография, магнитно-резонансную томографию и др.
Подтверждение диагноза ВИЧ-И у детей, заразившихся вертикальным путем, осуществляли методом полимеразной цепной реакции на выявление провирусной ДНК в крови (тест-системы «Амплисенс», Россия). Полученные результаты
оригинальные статьи
Журнал фундаментальной медицины и биологии
регистрировали на термоциклере «Rotor Gene» (Австралия). Диагноз ВИЧ-И пациентам, инфицированным парентеральным путем, подтверждали путем обнаружения суммарных антител к ВИЧ методом ИФА (тест-системы «Рекомбинант-ВИЧ», Россия) с последующей детекцией антител к отдельным белкам и гликопротеинам вируса методом иммуноблота («Du Pont», США).
Для диагностики оппортунистических инфекций проводили бактериологическое исследование биологических материалов. В крови методом ИФА исследовали содержание антител классов IgM и IgG к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса, токсоплазмам, антител IgM к VCA-, IgG к EA-и EBNA-антигенам вируса Эпштейна-Барр (тест-системы «Вектор-Бест», Россия). Методом ПЦР исследовали количественное содержание цито-мегаловируса и вируса Эпштейна-Барр в крови (тест-системы «Амплисенс», Россия).
У обследованных больных оценивали продолжительность фаз 4А, 4Б и 4В стадии вторичных заболеваний. Начальной точкой исследования служил момент перехода в фазы 4А, 4Б и 4В соответственно. Конечной точкой для завершенных наблюдений являлся переход в фазы 4Б, 4В и терминальную стадию 5 соответственно. Для незавершенных (цензурированных) наблюдений конечной точкой был момент начала ВААРТ, которая существенным образом влияет на естественное течение ВИЧ-И [10].
Использовали метод анализа сроков до наступления события (выживаемости). Событием считали переход в последующую фазу или стадию заболевания. Данные о длительности фаз 4А, 4Б и 4В включали в математическую регрессионную модель пропорциональных интенсивностей Кокса (программа «R»). Высчитывали достоверность модели, отношение рисков (ОР) и его 95% доверительный интервал (95% ДИ). Кроме того, использовали метод множительных оценок Ка-плана-Мейера — строили графики времени до наступления события и оценивали достоверность различий между ними по тесту Гехана.
Результаты исследования
Оценка продолжительности фазы 4А проведена у 132 детей, в том числе у 90 пациентов, инфицированных вертикальным путем, и 42 больных, заразившихся парентеральным путем. В группе детей, инфицированных вертикальным путем, завершенным наблюдение было у 57 больных (63,3%), незавершенным (цензурированным) — у 33 человек (36,7%). В группе больных, заразившихся ВИЧ парентеральным путем в грудном возрасте, переход из стадии 4А в 4Б (завершенное наблюдение) имел место у 33 пациентов (84,6%), прекращение наблюдения при начале ВААРТ (цензурированное наблюдение) — у 6 детей (15,4%). Тестирование в модели Кокса показало, что у детей, инфицированных вертикальным путем, имело место уменьшение продолжительности фазы 4А (ОР 5,8; 95%
ДИ 1,4-10,5; р < 0,001). Анализ выживаемости выявил различие между кривыми Каплан-Мейе-ра для детей, инфицированных вертикальным и парентеральным путями (р=0,044 в тесте Гехана).
Продолжительность фазы 4Б изучена у 94 детей, в том числе у 52 человек, инфицированных вертикальным путем, и у 42 пациентов, заразившихся парентеральным путем в грудном возрасте. Среди детей, инфицированных вертикальным путем, завершенным наблюдение было у 26 больных (50%), незавершенным (цензурированным) □ у 26 человек (50%). В группе пациентов, заразившихся ВИЧ парентеральным путем в грудном возрасте, переход из фазы 4Б в 4В (завершенное наблюдение) имел место у 23 пациентов (54,8%), прекращение наблюдения в связи с началом ВААРТ (цензурированное наблюдение) □ у 19 детей (45,2%). При тестировании в модели пропорциональных интенсивностей Кокса установлено, что у больных, заразившихся от матерей с ВИЧ-И, отмечалось уменьшение продолжительности фазы 4Б (ОР 3,4; 95% ДИ 1,8-4,3; р < 0,001). С помощью анализа выживаемости обнаружено также достоверное различие между кривыми Каплан-Мейера для детей, инфицированных вертикальным и парентеральным путями ( р < 0,001 в тесте Гехана).
Сопоставление длительности фазы 4В проводили у 47 пациентов, в том числе у 23 детей, заразившихся вертикальным путем, и у 24 человек, инфицированных парентеральным путем в нозо-комиальных очагах. В группе детей, заразившихся вертикальным путем, завершенным наблюдение было у 10 пациентов (43,5%), незавершенным (цензурированным) □ у 13 больных (56,5%). Среди заразившихся ВИЧ парентеральным путем в грудном возрасте больных завершенное наблюдение имело место у 22 пациентов (91,7%), цензурированное наблюдение □ у 2 человек (8,3%). Тестирование в модели пропорциональных ин-тенсивностей Кокса показало, что у детей, инфицированных вертикальным путем, имело место уменьшение продолжительности фазы 4В (ОР 4,8; 95% ДИ 1,2-8,9; р<0,001). Кривые сроков до наступления события Каплан-Мейера в обеих группах различались между собой (р=0,029 в тесте Гехана).
Заключение
Результаты проведенного исследования выявили сокращение продолжительности фаз 4А, 4Б и 4В стадии вторичных заболеваний у детей, инфицированных ВИЧ вертикальным путем, что свидетельствует о неблагоприятном течении заболевания у этих пациентов. Влияние вертикального пути заражения на скорость прогрессирова-ния ВИЧ-инфекции можно объяснить следующим образом. Известно, что от матери ребенку чаще передаются мутантные штаммы, адаптированные к иммунной системе матери, что позволяет им быстро размножаться в организме ребенка [5]. Кроме
Журнал фундаментальной медицины и биологии
оригинальные статьи
того, неблагоприятное значение имеет физиологический лимфоцитоз у детей раннего возраста, с чем связано большое количество клеток-мишеней для вируса [6]. Имеют значение также незрелость иммунной системы, а также с множественные фоновые состояния и заболевания ребенка ВИЧ-инфицированной женщины [11]. Все это ведет к ускорению репликации ВИЧ, прогрессированию иммунологических нарушений и быстрому переходу ВИЧ-И из стадии вторичных заболеваний 4А в 4Б и далее в фазу 4В и терминальную стадию 5. Результаты проведенного исследования будут способствовать совершенствованию диспансерного наблюдения за детьми с ВИЧ-И, реализации лечебных и профилактических мероприятий.
Выводы
1. Проведенное математическое моделирование выявило различия в естественном течении стадии вторичных заболеваний у детей с учетом пути заражения ВИЧ.
2. Фактором, способствующим сокращению продолжительности стадии вторичных заболеваний, является инфицирование ребенка вертикальным путем.
3. Полученные данные следует учитывать при планировании диагностических, лечебных и профилактических мероприятий у детей с ВИЧ-И.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ладная Н.Н. ВИЧ-инфекция у женщин и детей в Российской Федерации / Н.Н. Ладная, Е.В. Соколова, О.И. Тушина и др. // Матер. конф. "Дети и ВИЧ: проблемы и перспективы". - СПб: Изд-во "Человек и его здоровье", 2014. - С. 3-6.
2. Покровский В.В. ВИЧ-инфекция. Информационный бюллетень №38 / В.В. Покровский, Н.Н. Ладная, Е.В. Соколова, Е.В. Буравцова. - М., 2013. - 53 с.
3. Бартлетт Дж. Клинические аспекты ВИЧ-инфекции - 2012 / Дж. Бартлетт, Дж. Галлант, П. Фам. - М.: Р. Валент, 2012. -528 с.
4. Покровский В.И. Клиническая классификация ВИЧ-инфекции / В.И. Покровский, В.В. Покровский, О.Г. Юрин // Эпидемиология и инфекционные болезни. - 2001. - №1. -С. 7-10.
5. Textbook of pediatric HIV care / Ed by S. Zeichner. - Cambrige, 2005. - 784 p.
6. Рахманова А.Г. ВИЧ-инфекция у детей / А.Г. Рахманова, Е.Е. Воронин, Ю.А. Фомин. - СПб.: Питер, 2003. - 448 с.
7. Weinberg G.A. Pediatric human immunodeficiency virus infection / G.A. Weinberg , G.K. Siberry // Principles and practice of infectious diseases. - Elsevier Inc., 2010. - p. 1809-1832.
8. Kourtis A.P., Bulteris M. Mother-to-child transmission of HIV: pathogenesis, mechanisms and pathways / A.P. Kourtis, M. Bulteris // Clinics in Perinatology. - 2010. - Vol. 37, N 4. - p. 721737.
9. ВИЧ-инфекция и СПИД: национальное руководство / Под ред. акад. РАМН В.В. Покровского. - М.: Геотар-Медиа, 2013. -608 с.
10. Денисенко В.Б. Опыт применения ингибиторов вирусной протеазы у детей с ВИЧ-инфекцией / В.Б. Денисенко, Э.Н. Симованьян, Е.В. Бекетова // Педиатрическая фармакология. - 2010. - №1. - С. 62-67.
11. Денисенко В.Б. Материнские факторы, влияющие на течение ВИЧ-инфекции у детей / В.Б. Денисенко, Э.Н. Симованьян // Журнал инфектологии. - 2013. - №2. - С. 70-75.
