CC BY
81
ническим данным до назначения КМЗ группы с субоптимальным эффектом КМЗ и ухудшением на КМЗ-терапию; однако были выделены по данным до лечения группы со слабым и выраженным эффектом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Callahan DJ, Noetzel MJ. Prolonged absence status epilepticus associated with carbamazepine therapy, increased intracranial pressure and transient MRI abnormalities. Neurology 1992; 42: 2198-201.
2. Doose H, Baire WK. Theta rhythms in the EEG: a genetic trait in childhood epilepsy. Brain Dev 1988; 10: 347-54.
3. Doose H. Genetic EEG traits in the pathogenesis of epilepsy. J Epilepsy 1997; 10: 97-110.
4. Doose H, Baire WK. Genetic factors in epilepsies with primarily generalized minor seizures. Neuropediatrics 1987; 18 (suppl. 1): 1-64.
5. Dhuna A, Pascual-Leone A, Talwar D. Exacerbation of partial seizures and onset of nonepileptic myoclonus with carbamazepine. Epilepsia 1991; 32: 275-8.
6. Ferri R, lliceto G, Carlucci V. Topographic EEG mapping of 3/s spike-and-wave complexes during absence seizures. Ital J Neurol Sci 1995; 16: 541-7.
7. Gloor P. Generalized epilepsy with spike-and-wave discharges: a reinterpretation of ist electrographic and clinical manifestation. Epilepsia 1979; 20:571-88.
8. Gundel A, Doose H. EEG patterns in febrile convulsions - a multivariate analysis. Neuropediatrics 1986; 17: 3-6.
9. Loiseau P. Do antiepileptic drugs exacerbate seizures? Epilepsia 1998; 39: 2-4.
10. Miller JW, Turner GM, Gray BC Anticonvulsant effects of the experimental induction of hippocampal theta activity. Epilepsy Res 1994; 18: 195-204.
11. Miyamoto A, Takanashi S, Oki J, Itoh J, Cho K. Exacerbation of seizures by carbamazepine in four children with symptomatic localization related epilepsy. No To Hattatsu 1995; 27: 23-8 (abstract).
12. Neufeld MY. Exacerbation of focal seizures due to carbamazepine treatment in an adult patient. Clin Neuropharmacol 1993; 16 359-61.
13. Okuno T, Ito M, Nakano S, Hattori H, Fujii T, Go T, Mikawa H. Carbamazepine therapy and long-term prognosis in epilepsy of childhood. Epilepsia 1989; 30: 57-61.
14. Perucca E, Gram L, Avanzini G, Dulac O. Antiepileptic drugs as a cause of worsening seizures. Epilepsia 1998; 39: 5-17.
15. Prasad AN, Stefanelli M, Nagarajan L. Seizure exacerbation and developmental regression with carbamazepine. Can J Neurol Sci 1998; 25: 287-94.
16. Shields WD, Saslow E. Myoclonic, atonic and absence seizures following institution of carbamazepine therapy in children. Neurology 1983; 33: 1487-9.
17. Snead C, Hosey L. Exacerbation of seizures in children by carbamazepine. N Engl J Med 1985; 313: 916-21.
18. Talwar D, Arora MS, Sher PK. EEG changes and seizure exacerbation in young children treated with carbamasepine. Epilepsia 1994; 35: 1154-9.
19. Vogel F. Genetics and the Electroencephalogram. Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2000:208-215
ВЛИЯНИЕ ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОГО СТАТУСА ПАЦИЕНТОВ С РАЗЛИЧНЫМИ ФОРМАМИ
ЭПИЛЕПСИЙ
А.И. Крапивкин, Т.В. Виноградова, П.А.Темин, Д.В.Стефани
Московский НИИ педиатрии и детской хирургии М3 РФ
К настоящему времени накоплены данные, свидетельствующие о возможной взаимосвязи эпилепсии с иммунными нарушениями. (Walker A. et al., 1969; Aarli J. et al., 1993; De Ponti F. et al., 1993; Темин П.А. и co-авт., 1995; Vinogradova T. et al., 1996). Известно, что прием антиконвульсантных препаратов нередко сопряжен с выраженным иммуномодулирующим действием (De Ponti F. et al., 1993; Темин П.А. и соавт., 1995). В исследованиях Е. Caldiroli и соавт. (1997) обнаружено, что длительный прием противосудорожных препаратов производных карбамазепина способствует повышению экспрессии периферических бензодиазепиновых рецепторов (pBZrs) на мембране нейтрофилов, моноцитов и лимфоцитов. Гиперэкспрессия pBZrs на поверхности лейкоцитов может свидетельствовать о возможной клинической эффективности данного препарата и определять иммуномоделирующий эффект (Caldiroli Е. et al., 1998). J. Cinatl и соавт. (1996) обнаружен противоопухолевый эффект препаратов вальпроевой кислоты в культурах фибробластов человека, осуществляющийся за счет снижения экспрессии N-myc онкопротеинов на клеточной мембране. В ряде исследований показано, что у больных эпилепсией при длительном приеме противосудорожных препаратов относительно часто, в сравнении с общей популяцией, возникают аутоиммунные заболевания (Andersen P., Mosekild L., 1977; Blijham G. et al., 1984; Jain K. et al.,1991). Установлено также, что некоторые антиконвульсанты способствуют селективному снижению сывороточного уровня IgA с последующим развитием частых респираторных инфекций (Aarli J., 1976; Kanoh T.,Uchino Н., 1976; Fontana A., Grob P., 1979).
Литературные сведения о влиянии противосудорожных препаратов на иммунный статус пациентов с эпилепсией базируются на результатах исследований 15-30 летней давности. Полученные данные в ряде случаев носят противоречивый характер и рассматривались, как правило, с позиций негативного влияния антикон-вульсантов на иммунитет. Отклонения в иммунном статусе, обнаруженные при приеме противосудорожных препаратов, не могут расцениваться как доказательства их иммунотоксичности только при наличии выраженных клинических проявлений. Поскольку трудно оценить в полной мере влияние отдельных антиконвульсантов на иммунный статус, в связи с использованием в клинической практике различных комбинаций противосудорожных препаратов для лечения эпилептических пароксизмов.
В связи с этим, важным клиническим аспектом является выяснение причинно-следственной взаимосвязи между иммунологическими нарушениями у больных эпилепсией и оценка влияния противосудорожных препаратов на иммунный статус данных пациентов.
Поскольку современная стратегия лечения эпилепсии ориентирована на использование одного препарата (монотерапию) (Вольф К., 1997), важным является оценка воздействия отдельных противосудорожных препаратов на показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
Наиболее детально изучено воздействие на гуморальное звено иммунитета антиконвульсантов группы гидантоина (дифенин, фенитоин). Главный акцент сделан на определение влияния данных препаратов на содержание IgA в сыворотке крови (Sorrell Т., Forbes I. et al., 1975; Aarli J., 1976; Fontana A. et al., 1978; Gilhus N., Aarli J., 1981; Bassanini M. et al., 1982; Bardana E. et al., 1983; Iivanainen M. et al., 1987). Дефицит IgA диагностируется при снижении сывороточной концентрации IgA < 50 мг/л и снижении его содержания в слюне <10 мг/л (Лебедев К.А., Понякина И.Д., 1990). Снижение содержания IgA предрасполагает к возникновению аутоиммунных и аллергических заболеваний в связи с возможностью прямого контакта аллергенов и микробных антигенов с клетками-эффекторами. При длительном приеме препаратов гидантоина у больных эпилепсией возникают побочные нарушения в виде гиперплазии десен, гингивитов, стоматитов, лимфоаденопатии, аллергических реакций (кожной сыпи, зуда) (таблица 1.2).
Данные литературы по влиянию фенитоина на содержание IgA носят противоречивый характер. Р. Bouma и соавт. (1992) отметили, что при длительном приеме фенитоина у 25 % пациентов, страдающих различными формами эпилепсии, наблюдается снижение содержания IgA, что может определять склонность к простудным заболеваниям верхних дыхательных путей, вирусным инфекциям. Примечательно, что отмена гидантоиновых препаратов вызывала уменьшение дефицита IgA, что подтверждало избирательность влияния фенитоина (Aarli J., 1976; Kanoh Т., Uchino Н., 1976; Fontana A. et al., 1976; Gilhus N., Aarli J., 1981). В основе развития дефицита IgA предполагается нарушение регуляторных функций Т-лимфоцитов, а также нарушение дифференцировки В-лимфоцитов (Pereira A. et al., 1983; Descotes J., 1988).
Наряду с работами о снижении сывороточного уровня IgA при приеме гидантоинов, в литературе существуют публикации о нормальном (Meissner О. et al., 1983; Marcoli М. et al., 1985; Eeg-Olofsson О. et al., 1986; Basaran N. et al., 1989; Burks A. et al., 1989) или даже повышенном его содержании (Valli М. et al., 1982).
Что касается других классов иммуноглобулинов при приеме гидантоинов, то содержание IgM и IgG в сыворотке крови варьирует в пределах нормальных концентраций, хотя существуют публикации о повышении (Slavin В. et al., 1974; Fontana A. et al., 1976) или снижении их уровня (Bassanini М. et al., 1982).
Антиконвульсантами первой очереди выбора для лечения парциальных форм эпилепсий являются производные карбамазепина (карбамазепин, карбатол, тегретол, тимонил, финлепсин). При приеме данных противосудорожных препаратов нередко встречаются аллергические реакции, и отмечается токсическое воздействие на созревание клеток костного мозга. В литературе существуют описания возникновения эритродермии и генерализованной лимфаденопатии у пациентов, принимавших карбамазепин (Gouet D. et al., 1984; Blijham G. et al., 1984). Согласно M. Boissier и соавт. (1983), препараты карбамазепина оказывают депрессивное влияние на гуморальное звено иммунитета в виде снижения уровня иммуноглобулинов А, М и G в сыворотке крови. В исследованиях N.Gilhus и соавт. (1981) отмечено снижение секреторного уровня IgA. N.Gilhus, T.Lea (1988) обнаружили избирательное снижение фракции IgG2. Выявленные изменения в иммунологическом статусе возникли через месяц после начала приема препарата (Basaran N. et al., 1994).
Существует концепция об иммунологической основе гиперчуствительности к ароматическим противо-судорожным препаратам, таким как фенитоин, карбамазепин, протекающих по типу идиосинкратических реакций. Данные побочные реакции, по-видимому, возникают вследствие синтеза аутоантител к белковым структурам тканей организма, модифицированных действием антиконвульсантов (Leeder J., 1998).
Последнее время наиболее широко для лечения эпилепсий применяются препараты вальпроевой кислоты (депакин, конвулекс, орфирил). Данные антиконвульсанты являются препаратами первой очереди выбора при генерализованных и недифференцированных формах эпилепсий. Однако число публикаций о влиянии препаратов вальпроевой кислоты на иммунную систему ограничено. Согласно P. Joubert и соавт. (1977), вальп-роаты вызывают умеренное снижение содержания иммуноглобулина А в сыворотке крови.
Препарат нового поколения - ламиктал (ламотриджин) широко используется для лечения эпилепсии у детей. Недостатком препарата являются часто наблюдаемые побочные реакции в виде аллергической сыпи. Результаты исследований P.Iannetti и соавт. (1998) предполагают иммунологически опосредованный механизм возникновения побочных эффектов (реакции гиперчувствительности). У пациентов, получавших данный препарат, обнаружено незначительное увеличение общего содержания количества В-лимфоцитов (CD 19) и выраженное повышение сывороточной концентрации общего IgE.
Препарат фенобарбитал имеет ограниченное число показаний для терапии в связи с большим количеством побочных реакций, в том числе аллергического характера (Froscher W., Kleinhans D., 1998) и недостаточной эффективностью при большинстве типов эпилептических пароксизмов. Вместе с тем, в литературе встречаются сообщения о снижении сывороточного уровня Ig А у пациентов, получавших фенобарбитал (Sinues В. et al., 1982; Garzon P. et al., 1986).
Применение различных противосудорожных препаратов сопровождается также и нарушениями функции клеточного звена иммунитета, проявляющимися в изменениях соотношения клеточных субпопуляций. Механизмы возникновения изменений и влияние препаратов на функцию различных субпопуляций Т-лимфоцитов остаются недостаточно ясными.
Ранние исследования свидетельствуют о нарушении функционального состояния клеточного звена иммунитета при приеме препаратов группы карбамазепина, проявляющемся в снижении Т-клеточной активности на мутагенные стимулы (Sorrel Т., Forbes I., 1975), уменьшении общего количества активных Т-лимфоцитов (Gilhus N., Matre R., 1986). Однако, R. Pacifici и соавт. (1995) не обнаружили значительных колебаний количества субпопуляций активных Т-лимфоцитов и снижения способности к митогенезу. В исследованиях R. Нег-berman (1984) отмечалось увеличение активности Т-киллеров, играющих важную роль в защите организма от неоплазии. В тоже время, возникновение данного состояния увеличивает риск развития аутоиммунных нарушений. У пациентов с гиперчувствительностью к карбамазепину выявляется снижение пролиферации Т-лимфоцитов с супрессорными функциями (Blijham G. et al., 1984; Brown К. et al., 1999).
Препараты гидантоина также оказывают иммуномодулирующее действие, выражающееся в снижении общего количества Т-лимфоцитов (Penarrocha Diago М. et al., 1989), нарушении митогенной пролиферации лимфоцитов (Gilhus N. et al., 1982).
Барбитураты оказывают супрессорное действие на развитие митоген-стимулированных Т-лимфоцитов (Puppo F. et al., 1980; Spiers Е. et al., 1987). В исследованиях P.Arora и соавт. (1987) установлено, что препараты данной группы, воздействуя на бензодиазепиновые рецепторы, могут моделировать иммунные взаимодействия. Иммунологическое обследование больных, страдающих различными формами эпилепсий, принимавших вига-батрин, выявило спустя 3 месяца достоверное повышение общего количества Т-лимфоцитов с супрессорными функциями (CD8) и Т-киллеров (NK-клеток) (Pacifici R. et al., 1995).
В связи с этим нами было проведено исследование, основными задачами которого являлись: проанализировать исходное состояние клеточного и гуморального звеньев иммунитета детей с парциальными и генерализованными формами эпилепсий, оценить роль иммунных нарушений в возникновении эпилепсий у детей, а также проанализировать влияние противосудорожных препаратов производных карбамазепина, вальпроевой кислоты на иммунный статус больных с различными формами эпилепсии.
В различных фрагментах настоящего исследования было обследовано 102 ребенка, в возрасте от 9 месяцев до 14 лет 10 месяцев, с возрастом дебюта приступов от 1ой недели жизни до 10 лет 4-х месяцев; длительностью заболевания от 2-х до 153 месяцев. Из них 53% больных (п=54) страдало парциальными эпилепсиями (симптоматическими, криптогенными формами заболевания), 47% (п=48) - генерализованными формами заболеваний (синдром Леннокса-Гасто, инфантильными спазмами, симптоматическими, криптогенными формами генерализованной эпилепсии). Диагноз обследованных детей устанавливался в соответствии с Международной классификацией эпилепсий и эпилептических синдромов (1989).
Иммунологическое обследование включало исследование основных показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета.
Для оценки исходного состояния иммунного статуса, а также влияния противосудорожных препаратов на иммунный статус детей с эпилепсией, пациенты, включенные в исследование, были разделены на две группы.
Первую составляло 27 детей (из них 15 с генерализованными и 12 - парциальными формами эпилепсий) не получавших до обследования антиконвульсантные препараты. 15 детей данной группы было обследовано в динамике: исходно, до назначения противосудорожной терапии и спустя период 3 недели - 3 месяца на фоне приема антиконвульсантов. Вторую группу образовали 75 пациентов, принимавших производные карбамазепина, вальпроевой кислоты в течение различных по продолжительности периодов времени.
При исследовании клеточного звена иммунитета, до назначения противосудорожной терапии наибольшие отклонения показателей отмечались у больных генерализованными формами заболевания. У детей с генерализованными эпилепсиями выявлено статистически достоверное (р<0,05) повышение количества тео-филлинрезистентных клеток (ТФР или Т-лимфоцитов с хелперными функциями) и снижение теофиллинчувст-вительных клеток (ТФЧ или Т-лимфоцитов с супрессорными функциями) по сравнению с возрастными нормами (таблица 1).
При исследованиях показателей гуморального звена иммунитета у пациентов в данной группе обнаружено достоверное уменьшение общего количества В-лимфоцитов у 60% пациентов (п=9), страдающих генерализованными эпилепсиями, что в три раза превышало частоту встречаемости снижения данного параметра у детей с парциальными формами эпилепсий (16,7%, п=2). Как представлено в таблице 1, несмотря на полученные данные о снижении общего количества В-лимфоцитов, было выявлено достоверное повышение уровня IgG у пациентов старше 5 лет, в обеих группах; IgA в сыворотке крови детей с парциальными эпилепсиями, в возрасте старше 5 лет. Важно отметить повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов и содержания общего IgE у пациентов с генерализованными формами заболевания. Однако, частота встречаемости повышения содержания общего IgE в сыворотке крови у пациентов парциальными, формами заболевания отмечалось в 1,5 раза чаще, чем с генерализованными эпилепсиями.
количе-- общее
Возможными доказательствами участия атопических реакций в эпилептогенезе являются повышение общего уровня 1§Е у половины обследованных больных. В исследованиях процесса лиганд-зависимого перераспределения иммуноглобулиновых рецепторов В-лимфоцитов в 57% случаев отмечены изменения основных параметров фазовых состояний рецепторов клетки, указывающих на наличие у пациентов атопических реакций. При сравнении результатов исследования пациентов с генерализованными (12,11 ± 1,2) и парциальными (7,04 ± 2,23) формами эпилепсий отмечено преобладание аллергических реакций при парциальных формах заболеваний. Данные результаты подтверждают возможность участия аллергических реакций I типа в патогенезе эпилепсии. У 43% пациентов выявлены качественные признаки, указывающие на нестабильность клеточных мембран, что является предрасполагающим моментом к развитию у больных псевдоаллергических реакций.
При сравнительном анализе результатов исследований клеточного и гуморального звеньев иммунитета у детей, страдающих генерализованными и парциальными формами эпилепсий, до назначения противосудо-рожной терапии показано, что отклонения показателей иммунного статуса были более выражены у пациентов с генерализованными формами эпилепсий. По-видимому, генерализованные формы заболевания, протекающие в ряде случаев по типу энцефалопатий, при которых в патологический процесс вовлекаются обширные структуры головного мозга, сочетаются с более значительными изменениями в иммунной системе. Выявленное снижение количества В- лимфоцитов в сыворотке крови пациентов с генерализованными эпилепсиями, по-видимому указывает на наличие первичного иммунодефицитного состояния. Таким образом, провокация эпилептических приступов у 22,8% детей вакцинацией, в 14,2% случаев инфекционными эпизодами; наличие у 57% пациентов с эпилепсиями - аллергических реакций, а также результаты нашего исследования иммунного статуса детей, страдающих различными формами эпилепсий, свидетельствуют об участии у 32 % пациентов -атопического, и 29,8% - иммунокомплексных механизмов в патогенезе развития заболевания.
В настоящее время стратегия терапии эпилепсий подразумевает проведение лечения с использованием одного противосудорожного препарата. Препаратами первой очереди выбора при генерализованных формах эпилепсий являются производные вальпроевой кислоты, а при парциальных формах - производные карбамазе-пина. В связи с этим, показатели клеточного и гуморального звеньев иммунитета были обследованы у 15 детей в динамике: исходно, до назначения противосудорожной терапии и спустя период от 3-х недель до 3-х месяцев. Из них 7 пациентов принимало препараты вальпроевой кислоты, 8 обследованных - производные карбамазе-пина.
Как представлено в таблице 2, на фоне терапии противосудорожными препаратами в обеих подгруппах отмечалась нормализация отдельных показателей клеточного и гуморального иммунитета. Результаты исследования демонстрируют снижение исходно повышенных уровней Т-лимфоцитов с хелперными функциями (ТФР) у детей с эпилепсией при приеме производных карбамазепина (р=0,0015).
Повышение количества исходно сниженных Т-лимфоцитов с супрессорными функциями (ТФЧ) обнаружено у пациентов в результате приема как препаратов вальпроевой кислоты (р=0,022) так и карбамазепина (р=0,051).
В группе детей, обследованных до и после лечения противосудорожными препаратами установлены следующие изменения показателей гуморального иммунитета - достоверное снижение, исходно повышенных, сывороточного уровня (р=0,0045) и содержания циркулирующих иммунных комплексов (р=0,036) при приеме препаратов карбамазепина; тенденция к снижению уровня наблюдалась у детей принимавших препараты вальпроевой кислоты (р=0,065).
альными формами эпилепсий до назначения противосудорожных препаратов (М+о, п=27).
Форма эпилепсии Показатель Генерализованные (п=15) Парциальные (п=12)
Т-общ. 61,4+11,6 63,56 ±17,5
ТФР 49,54 ± 10,86 Т 41,22 ±9,7
ТФЧ 11,64 + 6,74 17,89 ±11,01
В-общ. 13,5 + 7,45 4 17,0 ±4,73
< 5 лет 12,85 + 3,52 11,14 ±0,51
>5 лет 18,75 + 3,85 Т 18,06 ±3,13 Т
1§А <5 лет 1,07 ±0,3 1,15 ±0,85
>5 лет 1,61+0,48 1,84 ± 0,22 Т
<5 лет 18,33 ±8,5 20,0 ± 20
>5 лет 500,0 ± 217,9 Т 128,0 ±4,24
ЦИК 0,119 ±0,067 1 0,085 ± 0,07
Условные обозначения: Т - повышение показателя (р<0,05); 1 - снижение показателя (р<0,05); Т-общ. - общее ство Т-лимфоцитов; ТФР • теофиллинрезистентные клетки; ТФЧ • теофиллинчувствительные клетки; В-общ. количество В-лимфоцитов; 1д - иммуноглобулин; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.
Препарат Показатель Карбамазепин (п=8) Вальпроевая кислота (п=7)
До После До После
Т общ. 51,38 + 7,35 55,13 ±7,41 61,71 ±6,95 59,86 ± 3,67
ТФР 50,13 ±5,91 Р1 43,25 ± 5,57 49,57 ± 9,03 48,57 ± 5,62
ТФЧ 9,63 ± 7,89 14,38 ±6,9 Р2 8,86 ± 4,63 14,86 ±3,29
РЗ
В общ. 18,75 ±2,2 20,25 ± 3,59 12,25 ±8,34 13,0 ±5,9
ДО 17,24 ±3,71 13,83 ±1,94 Р4 16,58 ±5,12 14,11 ±2,58
1^ 1,68 ±0,5 1,60 ±0,37 1,49 ±0,54 1,48 ±0,4
ЦИК 0,128 ±0,04 0,091 ±0,01 Р5 0,112 + 0,04 0,114 ±0,03
Примечание: достоверно значимые изменения показателей до и после приема противосудорожных препаратов Р1 < 0,0015; Р2 <0,05; РЗ <0,022; Р4 <0,004; Р5 <0,03.
Условные обозначения: Т - повышение показателя (р<0,05); 4- • снижение показателя (р<0,05); Т-общ. - общее количество Т-лимфоцитов; ТФР - теофиллинрезистентные клетки; ТФЧ - теофиллинчувствительные клетки; В-общ. - общее количество В-лимфоцитов; 1д - иммуноглобулин; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.
Таким образом, при динамическом обследовании детей с эпилепсией выявлено, что противосудорож-ная терапия препаратами карбамазепина и вальпроевой кислоты оказывала позитивное влияние на ряд показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, выражавшееся в нормализации субпопуляций Т-лимфоцитов, снижении сывороточного уровня 1§0, содержания циркулирующих иммунных комплексов.
Лекарственная терапия эпилепсий проводится в течение длительного периода времени - минимум в течение 2-х лет со дня последнего приступа. Для оценки пролонгированного влияния противосудорожных препаратов на иммунный статус было обследовано 75 больных страдающих различными типами эпилептических приступов, возникающих с частотой от нескольких раз в день до одного раза в месяц. Из них 38 пациентов получало препараты вальпроевой кислоты, 37 обследованных - производные карбамазепина.
При исследовании показателей клеточного иммунитета во всех группах детей, принимавших различные по продолжительности периоды времени препараты вальпроевой кислоты, было выявлено повышение содержания Т-лимфоцитов с хелперными функциями (ТФР) (р<0,05) (таблица 3).
В двух группах пациентов, при длительности терапии менее 3-х месяцев, и от 3-х до 6 месяцев, отмечено достоверное снижение количества Т-лимфоцитов с супрессорными функциями (ТФЧ), что в определенной мере согласуется с нашими предыдущими данными.
Среди пациентов, длительно принимавших производные карбамазепина (таблица 4) изменения показателей Т-клеточного иммунитета, в основном наблюдались лишь у детей, получавших противосудорожные препараты менее 3-х месяцев, и отмечались в 1,5 раза реже, чем при приеме препаратов вальпроевой кислоты, что, возможно, определяется менее выраженными изменениями иммунной системы пациентов с парциальными формами эпилепсий.
Таблица 3. Результаты исследования показателей иммунитета при длительном приеме производных
Длительность < 3 месяцев От 3 до 6 От 6 до 12 > 12 месяцев
терапии Показатель (п=9) месяцев (п=10) месяцев (п=7) (п=12)
Т-общ. 58,88 ± 10,3 65,3 ± 11,8 66,3 ± 11,3 64 ± 9,2
ТФР 50,63 +.9,151' 54,56 ± 13,5 Т 55 ± 12,8 1" 49,7 + 7,9 Т
ТФЧ 8,63 ± 7,34 10,78 ±9,124 11,3 ± 11,2 13,4 ±10,9
ДО 9,7 ± 3,35 13,2 ±4,071 15,8 ± 4,6 Т 14,6 ±3,81
1ба 0,73 ±0,244 0,83 ± 0,35 1,08 + 0,43 1,23 ±0,55
1бЕ 52,3 ± 37,7 150,8 ±123,1 352,5 ±541,2 252,5 ±331,2
ЦИК 0,111 ± о,озТ 0,103 ± 0,04 Т 0,105 ±,011" 0,114 ± 0,04 Т
ство Т-лимфоцитов; ТФР - теофиллинрезистентные клетки; ТФЧ - теофиллинчувствительные клетки; 1д - иммуноглобулин; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.
При исследовании показателей гуморального звена иммунитета в группах детей, длительно принимавших противосудорожные препараты, у половины пациентов обнаружено повышение сывороточного содержания 1^0. Данные изменения были более выражены у пациентов принимавших карбамазепины.
Наибольший дисбаланс показателей наблюдался при исследовании содержания 1^ в сыворотке крови. Выявлено достоверное (р<0,05) снижение данного показателя у детей, принимавших препараты вальпроевой кислоты менее 3-х месяцев, и карбамазепина в течение периода от 6 до 12 месяцев. Повышенное содержание сывороточного 1вА было обнаружено у пациентов принимавших производные карбамазепина от 3-х до 6 месяцев.
Длительность терапии Показатель < 3 месяцев (п=7) От 3 до 6 месяцев (п=11) От 6 до 12 месяцев (п=7) >12 месяцев (п=12)
Т-общ. 71,6+15,4 64,7 + 9,46 63,4 ± 14,5 68,3 ±ll,02t
ТФР 60,7+ 14,2t 47,6+14,3 48,6 ± 12,0 54,6 ± 9,94t
ТФЧ 9,42 +10,864 16,0+10,83 14,86 ± 10,8 13,6 ± 10,4
IgG 16,9 + 3,4бТ 14,84 + 3,86 16,47 ±3,41 17,7 ± 3,9 Т
IgA 1,35 + 0,62 2,0 + 0,32 Т 0,87 ± 0,294 1,72 ±0,49
IgE 637,8 ± 629,2 230 + 343,1 531,4 ±979,5 195 ± 197,9
ЦИК 0,089 ± 0,02 0,183 ±0,24 0,15 ±0,15 0,107± 0,04f
Условные обозначения: Т - повышение показателя (р<0,05); 1 - снижение показателя (р<0,05); Т-общ. - общее количество Т-лимфоцитов; ТФР - теофиллинрезистентные клетки; ТФЧ - теофиллинчувствительные клетки; Ig - иммуноглобулин; ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.
При исследовании содержания циркулирующих иммунных комплексов отмечено достоверное повышение (р<0,05) данного показателя во всех группах детей принимавших препараты вальпроевой кислоты и у четверти пациентов получавших карбамазепины.
Таким образом, можно сказать, что существует зависимость между длительностью приема противосу-дорожных препаратов, выраженностью нарушений в клеточном и гуморальном звеньях иммунитета, а также типом эпилептического приступа у детей. Производные карбамазепина оказывают положительное иммуномодулирующее действие на все звенья иммунитета после 3-х месяцев от начала приема у больных парциальными формами заболевания. Эффект лечения производными вальпроевой кислоты в виде повышения содержания Т-лимфоцитов с супрессорными функциями (ТФЧ) наблюдается после 6 месяцев приема данных препаратов. При этом уровни циркулирующих иммунных комплексов продолжают оставаться на повышенном уровне, что является предрасполагающим фактором для развития иммунокомплексной, аутоиммунной патологии. Полученные результаты могут служить клинико-иммунологическим объяснением необходимости длительной (более 1 года) противосудорожной терапии.
Таким образом, отсутствие унифицированного обследования больных, страдающих эпилепсией, определяет разнообразность, иногда даже противоречивость результатов исследований. Вместе с тем, проведение подобных исследований является необходимым для детального изучения фармакологического влияния проти-восудорожных препаратов на иммунный статус, что предоставит в дальнейшем возможность более эффективного подбора антиконвульсантных препаратов с учетом индивидуальных особенностей пациентов. Результаты исследования, установившие существенные изменения клеточного и гуморального звеньев иммунитета детей с различными формами эпилеспий, а также данные литературы о позитивном эффекте лечения некоторых форм заболевания гормональными препаратами (инфантильные спазмы) (Snead О. et al., 1989; Wyllie Е., 1993; Kusse М. et al., 1993) являются теоретическими предпосылками для использования иммунотерапии в комплексном лечении различных форм эпилепсии у детей.
СТРУКТУРА, ФАКТОРЫ РИСКА И ПРИЧИНЫ СИМПТОМАТИЧЕСКИХ
ПАРЦИАЛЬНЫХ ЭПИЛЕПСИЙ (ПО МАТЕРИАЛАМ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ)
М.А. Лобов, М.Н. Борисова
Московский областной научно-исследовательский клинический институт
К парциальным эпилепсиям относятся эпилепсии и эпилептические синдромы, при которых начальные клинические и электрофизиологические симптомы свидетельствуют о фокальном характере эпилептических приступов. У детей они наблюдаются в 2 раза чаще, чем генерализованные эпилепсии и их распрстраненность составляет 20:400. ООО детского населения [2,3,4,5,12,15]. Согласно Международной классификации эпилепсий и эпилептических синдромов по этиологии выделяют идиопатические, симптоматические и криптогенные парциальные эпилепсии. Идиопатические парциальные эпилепсии обусловлены генетическими факторами; симптоматические парциальные эпилепсии являются заболеваниями с установленной этиологией. Криптогенные эпилепсии в большинстве случаев имеют все признаки симптоматической парциальной эпилепсии, но с неустановленной причиной.
Для симптоматических парциальных эпилепсий типичны [1,10,11,12]:
манифестация в различные возрастные периоды;
наличие преимущественно сложных парциальных припадков;
сочетание эпилептических припадков с неврологическими и психическими нарушениями.
Нами обследован 101 ребенок с симптоматическими / криптогенными парциальными эпилепсиями. Симптоматические парциальные эпилепсии наблюдались чаще у детей в возрасте 7-11 лет - 40 и 12-15 лет - 42
