CC BY
29
значимо повышал постимплантационную гибель в 7,25 раза. Оба препарата не вызывали предимп-лантационной гибели эмбрионов. Внутриутробная гибель плодов под влиянием циклофосфамида была связана с повышением их смертности как на ранних, так и на поздних сроках эмбриогенеза, о чем свидетельствует достоверное увеличение мест ранней и поздней резорбции. Количество мест поздней резорбции под влиянием ди-мефосфона было значимо снижено. В группе животных, получавших димефосфон, число крысят не отличалось от контрольной, а циклофосфамид приводил к значимому семикратному снижению их числа.
Исследуемые препараты оказывали неоднозначное влияние на морфометрические параметры плодов крыс. Циклофосфамид достоверно снижал в 1,5-2 раза массу и длину эмбрионов. Диме-фосфон, в отличие от него, не изменял ни один из этих показателей.
Внешний осмотр плодов у крыс контрольной группы и у получавшх димефосфон каких-либо аномалий развития не выявил. Циклофосфамид же приводил к появлению таких специфических аномалий развития у зародышей, как краниошизис, отек, поли- и олигодактилия, анофтальмия, выпадение языка, микрогнатия. У крыс, получавших циклофосфамид, при изучении внутренних органов и скелета плодов, были выявлены различные аномалии головного мозга, небных отростков, почек, мочевого пузыря, а димефосфон - таковых не было.
Циклофосфамид, в отличие от димефосфона, приводил к достоверному уменьшению аногенитальной дистанции как у женских, так и мужских особей. Оценка аногенитального индекса плодов показала отсутствие значимых различий в исследуемых группах. Оба препарата не изменяли соотношение между мужскими и женскими плодами.
Результаты исследования оссификации разных отделов скелета плодов крыс свидетельствовали о том, что циклофосфамид значительно их подавлял, что проявлялось достоверным снижением длины и числа точек окостенения крупных костей. Димефосфон же на эти процессы влияния не оказывал.
При введении димефосфона и циклофосфа-мида крысам в эквитоксической дозе, составляющей 1/12 от ЭЬ50, отмечалось их разнонаправленное действие на выживаемость потомства. Введение димефосфона не нарушало роста плодов. Морфометрические параметры плодов, подвергшихся однократному воздействию циклофос-фамида, значимо отставали от значений контрольной группы. Морфологическое исследование плодов, рожденных крысами, получавшими цик-лофосфамид, выявило наличие у них аномалии нижней челюсти, ребер, конечностей, черепа (краниошизис и экзенцефалия), описанные и другими авторами. Однако в нашем исследовании был обнаружен ряд аномалий, вызванных этим тератогеном, описание которых в литературе отсутствует. У плодов крыс, подвергшихся воздействию циклофосфамида, было зарегистрировано замедление процессов оссификации скелета, что проявлялось отсутствием точек окостенения тазовых костей, ключиц, грудины, лопаток и значимым уменьшением размеров точек окостенения трубчатых костей: бедренной, плечевой, локтевой при его введении в дозе 20 мг/кг. Мы полагаем,
что введение циклофосфамида на 12-й день гестации не только нарушает рост зачатков костей, но и тормозит оссификацию развивающихся зачатков крупных костей.
Для суждения о возможной андроген- и эстрогенной активности димефосфона и циклофос-фамида исследовали показатель аногенитальной дистанции. Димефосфон не влиял на эти показатели, циклофосфамид же приводил к достоверному уменьшению этого показетеля как у женских, так и мужских особей. Можно полагать, что эти факты объясняются меньшей длиной зародышей исследуемой группы плодов и соответствующим уменьшением длины аногенитальной дистанции. Оценка аногенитального индекса плодов показала отсутствие значимых различий в исследуемых группах. Димефосфон и циклофосфамид не изменяли соотношение между мужскими и женскими плодами. Эти факты свидетельствуют об отсутствии влияния обоих препаратов на процессы половой дифференцировки.
В наших экспериментах частота таких спонтанных аномалий, как расширение почечной лоханки и мочеточников, не превышала уровня, зарегистрированного в других исследованиях. Цикло-фосфамид приводил к достоверному увеличению этих аномалий на 35%. В группе беременных крыс, получавших димефосфон, частота расширения почечной лоханки у плодов не отличалась от контроля.
Нами выявлено, что введение циклофосфамида в дозе 20 мг/кг беспородным крысам приводило к гибели 90% потомства, что на 35% и 60% больше постимплантационной гибели эмбрионов крыс линии Вистар и мышей линии С57ВЬ/б, соответственно. Эти данные свидетельствуют о том, что беспородные крысы более чувствительны к тератогенному действию циклофосфамида, и их использование является предпочтительным при оценке воздействия химических веществ на течение беременности.
На основании результатов экспериментов можно сделать вывод о том, что исследуемые фосфо-рорганические вещества оказывают неодинаковое действие на развитие эмбрионов крысы. Цикло-фосфамид в дозе 20 мг/кг вызывает эмбриоток-сический эффект, индуцирует аномалии и задержку развития плодов. Димефосфон же не влияет на течение беременности и развитие плодов крыс и безопасен при применении его в периоде беременности.
УДК 616. 127 - 003. 219 : 615. 015
М. А. Епинетов (Астрахань). Влияние промышленного сероводородсодержащего газа на развитие повреждений миокарда и подход к их фармакологической коррекции
Одними из особенностей Астраханского региона являются промышленная добыча и переработка природного газа, содержащего помимо жидких и газообразных углеводородов в большой концентрации сероводород (24,03 1,33 об.%).
Установлено, что ингаляционное воздействие на организм сероводородсодержащих газов приводит к ингибированию железосодержащих ферментов дыхательной цепи митохондрий, вызывая эффект разобщения окислительного фосфорили-
Влияние перфторана на ЭКГ-мониторные параметры в условиях моделирования повреждения миокарда, вызванного сероводородсодержащим газом
Условия воздействия Продолжительность интервалов, мм/с Величина эубцов, мм Сегмент, мм
PQ QT RR R T ST + 10
Моделирование повреждения миокарда адреналином и гипоксией [4] Повреждение миокарда на 21-й день воздействия газа Повреждение миокарда после 21-го дня воздействия газа на фоне введения перфторана в дозе 4 мл/кг 0,03 0,001 0,05 0,001* 0,08 0,01** 0,08 0,01 0,09 0,01 0,11 0,01 0,24 0,01 0,25 0,03 0,28 0,02 12.3 0,01 6.3 0,6* 8,2 0,4** 3,8 0,1 2.3 0,2* 3.4 0,3** 8,9 0,2 8,7 0,6 10,5 0,3**
* р<0,05 - между показателями повреждения миокарда, вызванного адреналином и гипоксией, и повреждения миокарда на 21-й день воздействия Н2Э содержащего газа на организм, ** - повреждениями миокарда на 21-й день воздействия содержащим газом на организм и параметрами изменения
повреждения миокарда на фоне применения перфторана на 21-й день воздействия содержащего
газа.
рования и тканевого дыхания, а также развитие тканевой (биоэнергетической) гипоксии в органах и системах. Это содействует повышению образования перекисных соединений и свободных радикалов, повреждающих мембраны клеток с образованием в них пор в виде дополнительных транспортных “мегаканалов” для органических соединений и ионов. Снижение работы АТФ-за-висимых ионных каналов и возникновение в мембране дополнительных “мегаканалов” нарушает баланс основных ионов (К+ и Mg2+, Ыа+ и Са2+) внутри и вне клеток.
Исследованиями, проведенными в Астраханской области, достоверно установлено, что основная причина смертности взрослого населения в последнее десятилетие по-прежнему приходится на заболевания сердечно-сосудистой системы с тенденцией возрастного “омоложения” инфаркта миокарда, что и определило задачу данного исследования.
Исследование проводилось на 90 белых кры-сах-самцах массой от 150 до 210 г, содержащихся в стандартных условиях вивария. Оценку характера и степени повреждения миокарда при ингаляционном воздействии сероводородсодержащего газа проводили затравкой (концентрация —
300 мг/м3) в течение 21 дня. В эксперименте использовался промышленный газ Астраханского природного месторождения следующего состава
(в об. %): метан - 57,23 1,24, этан - 2,26 0,17,
пропан - 0,94 0,06, изобутан - 0,28 0,04, изо-пентан - 0,92^0,03, углекислый - 13,78 1,21, азот - 0,52 0,02, сероводород - 24,03 1,33. Характер повреждающего действия на миокард изучали через 3-6-9-12-16-21 день затравки газом. Сразу после дня затравки крысу наркотизировали внутрибрюшинным введением 20% раствора гек-собарбитала (гексенал) из расчета 50 мг/кг.
От момента вступления в наркоз за крысами велось ЭКГ-мониторное наблюдение с записью ЭКГ со скоростью 50 мм/с при усилении 2 mV на аппарате Mingograf 82 (31етеп8 Elema Sweden). На 21-й день проводилась фармакотерапия внутрибрю-шинным введением перфторана (Perftoran) производства “Перфторан ОАО” (Россия) в дозе ED50 4 мл/кг на фоне продолжающегося ЭКГ-мони-ториро-вания.
Статистическую обработку производили на персональном компьютере Intel Pentium III с использованием программы “Microsoft Exel 2000 XP”. Достоверность отклонений изучаемых показателей оценивали с помощью парного t-критерия Стью-дента.
Ежедневное 4-часовое ингаляционное воздействие на организм крыс-самцов промышленным H2S в концентрации 300 мг/м3 характеризовалось возникновением на 16-й день на ЭКГ-мо-ниторе подъема комплекса ST-T. Аналогичное повреждение миокарда нами было обнаружено в условиях экспериментального повреждения миокарда, вызванного острой гипобарической гипоксией.
На 21-й день ингаляционного воздействия на организм крыс-самцов констатировано снижение комплекса ST-T. Аналогичные изменения параметров ЭКГ были и на фоне острой гипобарической гипоксии, вызванной эпинефрином (адреналин).
Полученные результаты послужили основанием для применения в качестве метода лекарственной терапии плазмозамещающего средства с газотранспортной функцией - перфторана. Известно, что перфторан способен улучшать газообмен и метаболизм на уровне тканей, повышать кислородный транспорт крови. Его применение привело к достоверному увеличению ранее сниженных параметров зубцов R и T, сегмента ST (см. табл.).
