ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛА SS-68, ОБЛАДАЮЩЕГО АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ И АНТИАНГИНАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ, НА α 1-, β 1И β 2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

УДК 616.1-008.3-085-092.9:615.222.07 ББК 54.101+52.81 Б-74

Богус Саида Казбековна, кандидат медицинских наук, врач-кардиолог Муниципального бюджетного учреждения здравоохранения городская больница №2 Краснодарского муниципального лечебно-диагностического объединения, т.: 79184686026, е-mail:

Sayda_777@mail. ru;

Галенко-Ярошевский Павел Александрович, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой фармакологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Кубанский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации, т.: (861)2623499, т. 79284292122, е-mail: [email protected];

Духанин Александр Сергеевич, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры молекулярной фармакологии и радиобиологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Национальный исследовательский медицинский университет" им. Н.И. ПироговаМинздравсоцразвития России, т.: 89161117929, е-mail: [email protected];

Шимановский Николай Львович, член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой молекулярной фармакологии и радиобиологии Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Национальный исследовательский медицинский университет" им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России, т.: 89166503149, е-mail: [email protected].

ВЛИЯНИЕ ПРОИЗВОДНОГО ИНДОЛА SS-68, ОБЛАДАЮЩЕГО АНТИАРИТМИЧЕСКИМИ И АНТИАНГИНАЛЬНЫМИ СВОЙСТВАМИ, НА ах-, Рх- И 02-АДРЕНОРЕЦЕПТОРЫ

(рецензирована)

Изучено влияние производного индола SS-68, обладающего антиаритмической и антиангинальной активностью, пропранолола, амиодарона и дронедарона а}-, и в'Т

адренорецепторы в опытах in vivo и in vitro.

Установлено, что SS-68 оказывает а1- и fij-адреноблокирующее и в2-адреномиметическое действие в опытах на целостном организме и на изолированных кардиомиоцитах. По в1-адреноблокирующей активности могут быть расположены в следующий убывающий ряд: пропранолол > дронедарон > SS-68 > амиодарон.

Ключевые слова: производное индола SS-68, пропранолол, амиодарон, дронедарон, адренорецепторы.

Bogus Saida Kazbekovna, Candidate of Medicine, a cardiologist of Municipal budget health care institution city hospital № 2 of the Krasnodar Municipal Medical Diagnostic Association, tel.: 79184686026, email: Sayda 777@,mail.ru:

Galenko-Yaroshevsky Pavel Alexandrovich, corresponding member of RAMS, Doctor of Medicine, professor, head of the Department of Pharmacology of the SBEIHPE "Kuban State Medical University” of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, tel.: (861) 2623499, e-mail: kybfarma @ rambler.ru;

Dukhanin Alexander Sergeevich, Doctor of Medicine, professor, professor of the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology of the SBEI HPE "National Research Medical University" named after N.I. Pirogov of the Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, tel: 89161117929, e-mail: [email protected];

Shimanovsky Nicholai Lvovich, corresponding member of RAMS, MD, professor, head of the Department of Molecular Pharmacology and Radiobiology of the SBEI HPE "National Research Medical University" named after N.I. Pirogov of the Ministry ofHealth and Social Development of the Russian Federation, tel: 89166503149, e-mail: shiman@rsmu. ru.

EFFECT OF INDOLE DERIVATIVES SS-68 HAVING ANTIARRHYTHMIC AND ANTIANGINAL PROPERTIES ON ах-, вх-AND 02 ADRENERGIC RECEPTORS

(Reviewed)

The effect of indole derivatives SS-68, which has antiarrhythmic and antianginal activity, propranolol, amiodarone and dronedarone a1-, p1-and p2-adrenergic receptors in in vivo and in vitro tests has been studied.

It has been found that the SS-68 has a1-and p1-and p2-adrenoceptor blocking and adrenomimetic effect in experiments on the whole body and in isolated cardiomyocytes. By p1-adrenoblocking activities can be arranged in the following decreasing series: propranolol> dronedarone> SS-68> amiodarone.

Keywords: indole derivative SS-68, propranolol, amiodarone, dronedarone, adrenoceptors.

Согласно ранее проведенных нами экспериментов показано, что производное индола с лабораторным шифром SS-68, синтез которого осуществлен в НИИ физической и органической химии Южного федерального университета (г. Ростов-на-Дону), способно оказывать превентивное и купирующее действие при предсердных, желудочковых и смешанных формах нарушений ритма сердца (НРС), превосходя в той или иной степени в зависимости от модели аритмии лидокаин, аймалин, этацизин и амиодарон [1].

Кроме того, SS-68 обладает выраженной антиангинальной и антиишемической активностью, способно дозозависимо снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) и артериальное давление (АД).

Целью работы явилось изучение влияния SS-68 на a1-, ß1- и ß2-aдренорецепторы в опытах in vivo и in vitro.

МЕТОДИКА ИССЛЕДОВАНИЯ а-адреноблокирующую активность SS-68 изучали в опытах на наркотизированных (этаминал натрия 40-50 мг/кг, внутрибрюшинно) нелинейных крысах-самцах по влиянию на прессорный эффект мезатона (0,1 мг/кг, внутривенно) [2]. ß-Адреноблокирующую активность исследовали в аналогичных условиях, при этом определяли влияние внутривенного ведения SS-68 на положительный хронотропный и депрессорный эффекты изопротеренола, или изадрина (1 мкг/кг, внутривенно), Регистрацию АД проводили с помощью системы PowerLab 8/35 (AD Instruments, Австралия). В ходе эксперимента, помимо записи мгновенных значений АД, автоматически регистрировали ЧСС.

Выделение кардиомиоцитов производили из левого желудочка сердца крыс по методу, описанному [3].

Стимуляцию ß1-aдренорецепторов кардиомиоцитов осуществляли добавлением к суспензии кардиомиоцитов 30 нМ изопротеренола. Определение содержания цАМФ в кардиомиоцитах проводили с использованием стандартных наборов фирмы "Amersham".

С целью сопоставления результатов исследования рассчитывали средние эффективные дозы (ЭД50) и концентрации (IC50) исследованных веществ [4].

Статистическую обработку полученных данных осуществляли с помощью параметрического t-критерия Стьюдента при уровне значимости, равном 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Установлено, что SS-68 при внутривенном введении в дозе 1 и 2 мг/кг способно снижать (на 40-60%) прессорный эффект мезатона; ЭД50 исследуемого соединения составила 1,5 мг/кг. Следует отметить, что SS-68 в принятых условиях эксперимента уменьшает ЧСС (рис. 1).

Рис. 1. Влияние соединения 88-68 (1 и 2 мг/кг) на прессорный эффект мезатона в опыте на крысе

Соединение SS-68 в дозах 2, 4 и 6 мг/кг вызывает угнетение положительного хронотропного эффекта изопротеренола на 15-20, 45-55 и 50-60% соответственно от первичного, увеличивает гипотензивную реакцию: по глубине - в 1,2-1,4, 1,6-1,8 и 2,0-2,2 раза, по длительности - в 2-3, 4-5 и 6-7 раза (рис. 2). При повышении дозы SS-68 до 8 мг/кг положительный хронотропный эффект не снижался ниже 60%, тогда как гипотензивная реакция резко увеличивалась. ЭД50 SS-68, вызывающие уменьшение тахикардии и увеличение

депрессорного эффекта изопротеренола, составляют 3,0 и 3,5 мг/кг соответственно.

Рис. 2. Влияние ББ-68 на /Зг- и в2-адренорецепторы в условиях положительного хронотропного и гипотензивного эффектов изопротеренола в опыте на крысе

Исходя из полученных данных, представляло интерес провести сравнительное исследование влияния 88-68, пропранолола, амиодарона и дронедарона на функциональную активность Р^адренорецепторов изолированных кардиомиоцитов.

Установлено, что 1С50 для 88-68, амиодарона и дронедарона составляют 6,9± 1,4, 8,6±2,0 и 1,7±0,3 мкМ соответственно. Пропранолол вытеснял меченый лиганд в наномолярном диапазоне концентраций: 1С50 = 15,0±2,0 нМ.

На рисунке 3 представлена зависимость специфического связывания 3Н-пропранолола Р-адре-норецепорами плазматических мембран кардиомиоцитов в присутствии немеченых 88-68, пропранолола, амиодарона и дронедарона. На фоне действия избирательного лиганда Р1-адренорецепторов изопротеронола (10 мкМ) пропранолол (30 мкМ), 88-68, амиодарон и дронедарон (последние три вещества в концентрации 50 мкМ) обладают способностью существенно подавлять цАМФ-ответ (рис. 4,

-од (вещества), М

Рис. 3. Влияние соединения ББ-68, пропранолола, амиодарона и дронедарона на специфическое связывание 3Н-пропранолола плазматическими мембранами кардиомиоцитов

0

2,5 5

10 15 20

Время, мин

25 30

Рис. 4. Динамика изменения [цАМФ]вн под действием 10 мкМ изопротеренола в отсутствие (1) и в присутствии 30 мкМ пропранолола (2)

Таким образом, производное индола 88-68 при внутривенном введении крысам оказывает а1- и Р^адреноблокирующее и р2-адреномиметическое действие.

Соединение 88-68, пропранолол, амиодарон и дронедарон обладают способностью специфически связываться с Ргадренорецепторами изолированных кардиомиоцитов и подавлять рецепторопосредованное повышение уровня цАМФ в клетках. По Ргадреноблокирующей активности исследованные вещества могут быть расположены в следующий ряд: пропранолол > дронедарон > 88-68 > амиодарон.

45л

40■

s § 35

>o

g 30

e 25

e

§ 20

15■

10-

5' 0 -

i

ijijij

А

1

2

3

Рис. 5. Влияние соединения SS-68 50 мкМ (1), амиодарона 50 мкМ (2) и дронедарона 50 мкМ (3) на цАМФ-ответ, вызванный агонистом в1-адренорецепторов изопротеренолом (А)

6

Литература:

1. Антиаритмическая активность новых производных индола / С.К. Богус [и др.] // IV съезд фармакологов России "Инновации в современной фармакологии": материалы съезда, Казань, 18-21 сентября 2012 г. М.: Фолиум, 2012. С. 23.

2. Южаков С.Д., Соколов С.Д., Виноградова С.М. Поиски новых Р-адреноблокаторов в ряду производных (3-амино-2-оксипропокси)феноксиметилизоксазола // Фармакология и токсикология. 1988. Т. LI, №4. С. 47-52.

3. Khankoeva A.I., Dukhanin A.S., Galenko-Iaroshevskiy P.A. Determination of cardiomyocyte transmembrane potential with potential-sensitive fluorescent probes. // Biull. Eksp. Biol. Med. 1998. Nov. Vol. 126, №11. P. 594-597.

4. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта. Л., 1963. 151 с.

References:

1. Antiarrhythmic activity of new indole derivatives / Bogus S.K [and oth.] // IV Congress of Pharmacologists of Rus-sia "Innovation in modern pharmacology”: materials of the Congress, Kazan, 18-21 September 2012. M. : Folium, 2012. P. 23.

2. Yuzhakov S.D., Sokolov S.D., Vinogradova S.M. The search for new ß-blockers in the series of (3-amino-2-oxiproxi) fenoximethylisoxazole // Pharmacology and Toxicology. 1988. T. LI. № 4. P. 47 -52.

3. Khankoeva A.I., Dukhanin A.S., Galenko-Yaroshevskiy P.A. Determination of cardiomyocyte transmembrane potential with potential-sensitive fluorescent probes / / Biull. Eksp. Biol. Med. 1998, Nov. Vol. 126, № 11. P. 594 - 597.

4. Belenky M.L. Elements of quantitative assessment of a pharmacological effect. L., 1963. 151 p.