CC BY
129
И НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Влияние приема профилактических доз холекальциферола у лиц с артериальной гипертензией на показатели кальций-фосфорного обмена и восполнение уровня витамина Д
Янковская Л.В., Снежицкий В.А., Ляликов С.А., Слободская Н.С., Кежун Л.В.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Yankouskaya L.V., Snezhitskiy V.A., Lyalikov S.A., Slobodskaya N.S., Kezhun L.V.
Grodno State Medical University, Belarus
Effect of prophylactic doses of cholecalciferol in subjects with arterial hypertension on the indices of calcium-phosphorus exchange
and vitamin D level improvement
Резюме. Проведено рандомизированное, проспективное, когортное, одноцентровое исследование 144 лиц с артериальной гипертензией (АГ) II степени (50,6±7,3 года). Каждому второму пациенту по алфавитному списку в дополнение к гипотензивной терапии был рекомендован прием холекальциферола (2000 МЕ один раз в день на протяжении 3 месяцев). Через 3 месяца уровень 25(OH)D в плазме крови увеличился: 46,4±19,9 нг/мл против 24,7±12,8 нг/мл исходно (Р=0,000002). Наибольшая динамика 25(OH)D была у лиц с исходным его дефицитом (n=27; 12,7±4,9 нг/мл), увеличившись в 89% случаев. Улиц с исходной недостаточностью 25(OH)D (n=26; 24,9±2,8 нг/мл) его уровень увеличился (p=0,000013) в 81% случаев. Улиц с оптимальным уровнем 25(OH)D (n=19; 37,6±15,9 нг/мл) не произошло достоверного увеличения, его уровень составил 42,4±9,5 нг/мл. Даже длительный, 6 месяцев и более, прием холекальциферола в указанной дозе не вызывает достоверного повышения уровня 25(0H)D в плазме крови у лиц с исходно оптимальным его содержанием, не способствует развитию гиперкальциемии, приводит к некоторому снижению потерь Са с мочой. На уровень Са в моче и соотношение Са мочи/Са крови достоверное влияние оказывает отягощенная наследственность по раннему развитию и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Изменение уровня Р в крови не зависит от длительности приема холекальциферола. При АГ II степени, риск 3, требуется контроль уровня Р в моче через 3 месяца. Регулярное употребление крепкого чая, кофе более 3 кружек в день (или более 500 мл) уменьшает выведение Р с мочой. Ключевые слова: витамин Д, артериальная гипертензия, кальций, фосфор.
Медицинские новости. — 2015. — №12. — С. 33—36. Summary. A randomized, prospective, cohort, single-center study of 144 individuals with stage II arterial hypertension (50.6±7.3 years) was performed. Every second patient on the alphabetical list in addition to antihypertensive therapy was recommended to take cholecalciferol (2000IU once a day for 3 months). After 3 months, the level of 25(OH)D in the blood plasma increased: 46.4±19.9 ng/ml vs 24.7±12.8 ng/ml at a baseiine (p=0.000002). The highest dynamics of 25(OH)D was in patients with its baseline deficiency (n=27; 12.7±4.9 ng/ml), having increased in 89% of cases. In patients wtth baseline 25(H)D insufficiency (n=26; 24.9±2.8 ng/mi) its level increased (p=0.000013) in 81% of cases. In patients with an optimal level of 25(H)D (n=19; 37.6±15.9 ng/ml), it did not significantly increase and constituted 42.4±9.5 ng/ml. Even long, 6 months or more, intake of cholecalciferol at the indicated dose did not cause significant increase in the level of 25(H)D in the blood plasma of patients wtth its initial optimal content, did not contribute to the development of hypercalcemia, and caused a reduction in Ca loss with urine. The level of calcium in the urine and the ratio of urine Ca/blood Ca were significantly influenced by the family history of early onset and mortality from cardiovascular disease. Changes in the level of P in the blood did not depend on the duration of cholecalciferol intake. In AH stage II risk, 3 required, the control of P in urine after 3 months. Regular intake of strong tea, coffee (three cups a day or more than 500 ml) reduced the excretion of P with urine. Keywords: vitamin D, arterial hypertension, calcium, phosphorus. Meditsinskie novosti. - 2015. - N12. - P. 33-36.
Согласно практическим рекомендациям по поступлению витамина Д и устранению его дефицита в Центральной Европе, разработанных с учетом внескелетных эффектов витамина Д, оценка уровня 25(ОН^ рекомендована в том числе пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), особенно гипертензией [3, 15]. Для всей популяции взрослых и пожилых лиц рекомендовано с сентября по апрель добавление препаратов витамина Д в дозе 800-2000 МЕ/сут в зависимости от массы тела. Для лиц с концентрацией 25(ОН^ ниже 20 нг/мл рекомендованы терапевтические дозы витамина Д 700010000 МЕ/сутки в течение 1-3 месяцев. Аналогичные рекомендации отражены в
инструкции Э.В. Руденко и соавт. «Методы диагностики, профилактики и дифференцированного лечения дефицита витамина Д», утвержденной МЗ РБ 12.06.2013 (рег. №033-0313) [1]. Так, предельный уровень профилактических доз витамина Д для взрослых - до 2000 МЕ в сутки. При уровне 25(ОН^ в сыворотке крови 20-30 нг/мл (недостаточность) доза витамина Д - от 800 МЕ до 2000 МЕ в сутки в зависимости от веса. При умеренном дефиците 25(ОН) D 10-20 нг/мл доза витамина Д (на 1 год) -от 800 МЕ до 4000 МЕ в сутки. Во всех случаях рекомендован контроль уровня 25(ОН)Ц щелочной фосфатазы в плазме крови, кальция (Са) в плазме и моче через 6-12 мес. В указанной инструкции МЗ РБ
лица с ССЗ не выделены в группы риска дефицита витамина Д.
Таким образом, учитывая литературные данные, для практической медицины важен подбор оптимально эффективных дозировок витамина Д у лиц с ССЗ, в частности с АГ а также определение длительности приема препарата для восполнения дефицита/недостаточности витамина Д. При передозировке витамина Д развивается гиперкальциурия, а при гиповитаминозе Д возможна гипокаль-циемия, гипокальциурия. Данные ряда исследований указывают, что нарушения кальций-фосфорного обмена могут быть вовлечены в развитие и прогрессирова-ние ССЗ [4-8, 13, 16, 18]. Кальцифика-
ция сосудов и тканей при перегрузке кальцием может происходить даже при отсутствии явной гиперкальциемии [4, 7, 12, 18]. Известно, что фосфаты могут активно индуцировать кальцификацию сосудов [12, 17], гиперфосфатемия служит фактором, ассоциированным с развитием фиброза миокарда, увеличения толщины сосудистой стенки [9] и гипертрофии левого желудочка [14]. Следует помнить, что витамин Д является дирижером, регулирующим кальций-фосфорный обмен в организме. Соответственно, при компенсации Д-дефицита у лиц с АГ важен мониторинг кальций-фосфорного обмена.
Цель исследования - оценка обеспеченности витамином Д и возможности терапии холекальциферолом в дозе 2000 МЕ с оценкой уровня 25(ОН^ и показателей кальций-фосфорного обмена у лиц с АГ II степени.
Материалы и методы
Проведено рандомизированное, проспективное, когортное, одноцентровое исследование. Верификацию диагноза, степени и риска АГ проводили согласно Национальным (2010) и Европейским (2013) рекомендациям [2, 10]. Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике Гродненского государственного медицинского университета (ГрГМУ). Всем обследованным выполняли общий анализ крови, мочи, определяли сахар крови натощак, мочевину, креатинин. Результаты во всех случаях соответствовали норме. Взятие крови из вены проводилось утром, натощак, через 12-14 часов от последнего приема пищи и лекарств. Кровь забиралась при включении в исследование с ноября по январь и после соответствующего периода терапии. Всем обследованным выполнялась электрокардиография, измерение офисного САД и ДАД. Пациенты не принимали дополнительно препаратов витамина Д, в том числе кальцийсодержащих, в течение последних 12 месяцев до включения в исследование.
Исходно в исследование было включено 144 пациента с АГ II степени (114 жен-щин и 30 мужчин), средний возраст составил 50,6±7,3 года. Каждому второму пациенту по алфавитному списку в дополнение к гипотензивной терапии был рекомендован прием витамина Д в виде холекальцифе-рола в суточной дозе 2000 МЕ один раз в день на протяжении 3 месяцев. Через 3 месяца пациенты приглашались в поликлинику по телефону для анализа крови на витамин Д. На протяжении 3 месяцев препарат принимали 72 человека, средний возраст - 52,2±5,6 года. Продолжили прием холекальциферола в прежней дозе на протяжении 6 месяцев 20 лиц с АГ II степени, 7 лиц продолжали принимать препарат в
среднем 9,3±2,03 месяца. Группу сравнения составили 35 лиц с АГ II степени, средний возраст - 48,3±8,6 года, которые не принимали холекальциферол от момента включения в исследование и пришли на повторное обследование через год наблюдения.
Определение общего кальция (Ca) и фосфора (P) в плазме крови и в утренней порции мочи проводилось калориметрическим методом на спектрофотометре Solar (РБ) реактивами фирмы Cormay (Польша). Референтный интервал для Са в плазме крови был 2,2-2,4 ммоль/л, для Р в плазме крови - 0,87-1,45 ммоль/л, для Са в моче - 2,5-7,5 ммоль/л, для Р в моче -12,9-42,0 ммоль/л. Кроме того, рассчитывались отношения Са/Р крови, Са/Р мочи, Р мочи/Р крови, Са мочи/Са крови.
Методом иммуноферментного анализа на базе научно-исследовательской лаборатории ГрГМУ определяли содержание общего витамина Д (25(OH)Dtotal) в плазме крови с применением реагентов DRG (Germany, Marburg). Для анализа использовали однократно размороженную плазму крови. Согласно международным и европейским рекомендациям [3,13,15], уровень витамина Д считался оптимальным при значениях 25(OH)Dtota| >30 нг/мл, концентрацию 20-30 нг/мл расценивали как недостаточность, <20 нг/мл - как дефицит.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием программы Statistica 10.0 (SN AXAR207F394425FA-Q). Представление данных соответствовало характеру их распределения: при нормальном (по критерию Шапиро - Уилка) - в виде среднего значения и стандартного отклонения (M±SD), при отличном от нормального - в виде медианы (Me) и интерквартильного размаха [Q25-Q75]. Для оценки связи между переменными использовали корреляционный анализ Спирмена (R). Для исследования влияния нескольких факторов на величину изучаемого показателя применялся многофакторный дисперсионный анализ ANOVA (метод Краскела - Уоллиса, тест медиан). Сравнение двух зависимых групп изучаемых переменных проводили с помощью теста Вилкоксона. При количестве групп больше двух и для попарного сравнения достоверности отличий между группами использовался Дункан-тест. Показатель «динамика» рассчитывался как разность значений после и до назначенной терапии. Нулевая гипотеза отвергалась на уровне значимости p<0,05.
Результаты и обсуждение
После 3 месяцев терапии холекаль-циферолом в суточной дозе 2000 МЕ уровень 25(OH)D в плазме крови достоверно (p=0,000002) увеличился и составил 46,4±19,9 против 24,7±12,8 нг/мл исходно. При этом наибольшая динамика 25(oH)D
(разница между уровнем 25(ОН^ через 3 месяца и исходным его содержанием) была у лиц с исходным его дефицитом (п=27; 12,7±4,9 нг/мл) и после терапии составила в среднем 46,6±29,7 нг/мл (р=0,000006). Увеличение уровня 25(ОН^ в плазме крови наблюдалось в 89% случаев. У лиц с исходной недостаточностью витамина Д (п=26; 24,9±2,8 нг/мл) его уровень также достоверно (р=0,000013) увеличился и составил 51,7±18,9 нг/мл. При этом увеличение уровня 25(ОН^ в плазме крови наблюдалось в 81% случаев. У лиц с оптимальным уровнем витамина Д (п=19; 37,6±15,9 нг/мл) не произошло достоверного увеличения, его уровень составил 42,4±9,5 нг/мл. Превышение верхней границы оптимального уровня 25(ОН^ в плазме крови не было зарегистрировано ни у одного пациента, принимавшего холекальциферол.
После 6 месяцев приема холекальци-ферола в суточной дозе 2000 МЕ (п=20) уровень 25(0н^ в плазме крови составил 41,86 [30,57; 60,17] нг/мл, что достоверно не отличалось (р=0,68) от его уровня у данных пациентов через 3 месяца приема холекальциферола - 34,56 [29,27; 65,60] нг/мл и было достоверно выше (р=0,002) только по сравнению с исходным уровнем 25(ОН^ у этих пациентов - 21,99 [15,76; 30,12] нг/мл. У лиц (п=7), которые принимали холекальциферол на протяжении 9,3±2,03 месяца, уровень 25(ОН^ в плазме крови составил 61,28 [48,07; 66,12] нг/мл, в 100% случаев достигнув оптимального уровня. При этом по сравнению с его уровнем через 3 месяца приема холе-кальциферола (47,67 [32,01; 71,3] нг/мл) различия были недостоверными (р=0,31). Достоверным (р=0,017) увеличение было только по сравнению с его исходным уровнем 29,24 [16,52; 34,01] нг/мл.
По приему холекальциферола пациенты были поделены на три группы: группа 0 -лица, не принимавшие холекальциферол; группа 1 - принимавшие холекальциферол на протяжении 3 месяцев; группа 2 - принимавшие холекальциферол на протяжении 6 месяцев и более. Исходный уровень 25(ОН D в плазме крови между группами 1 и 2 достоверно не различался (р=0,62), также не отличалась и его динамика после 3 месяцев (19,29 [7,32; 40,47]) и после 6 и более месяцев (25,10 [15,81; 36,13]) приема холекальциферола. Различия были достоверными только при сравнении с его исходным уровнем как в группе 1 (р=0,04), так и в группе 2 (р=0,01). Вместе с тем установлена прямая корреляционная связь между длительностью приема холекальциферола (месяцы) и динамикой уровня 25(Он^ в плазме крови при его приеме на протяжении 6 и более месяцев ^=0,26; р=0,008).
Результаты оценки уровня Са и Р в плазме крови и моче в группах с разным
лицаП Средние значения показателей Са-Р обмена в группах с разным режимом приема холекальциферола
Показатель 1руппа 0, n=35 1руппа 1, n=45 1руппа 2, n=27
Са крови, ммоль/л исходно 2,42±0,18 2,37±0,24 2,41±0,15
после терапии 2,26±0,11 2,24±0,11 2,27±0,14
Са мочи, ммоль/л исходно 4,39±2,22 8,60±9,04 5,11±3,21
после терапии 4,42±1,57 4,06±1,17 5,05±1,59
Р крови, ммоль/л исходно 1,04±0,28 1,05±0,26 1,00±0,23
после терапии 1,08±0,21 1,14±0,18 1,13±0,19
Р мочи, ммоль/л исходно 23,86±13,11 16,56±9,66 21,69±11,04
после терапии 23,93±9,69 23,91±7,04 22,90±8,51
ЛИЦаВ Динамика показателей обмена Са в группах с разным режимом приема холекальциферола
Показатель 1руппа 0 1руппа 1 1руппа 2
Динамика уровня Са в крови -0,12 [-0,20; -0,005] -0,09 [-0,29; 0,04] -0,17 [-0,23; 0,015]
Динамика уровня Са в моче 0,55 [-1,9; 1,96] -1,3 [-4,0; 1,8] 0,9 [-0,32; 1,2]
Динамика соотношения уровня Са в моче и уровня Са в крови 0,42 [-1,2; 1,46] -0,45 [-1,8; 0,69] 0,33 [-0,17; 0,85]
П р и м е ч а н и е : во всех вариантах сравнений показателей между группами р>0,05.
как отягощенная наследственность по ССЗ,
режимом приема холекальциферола представлены в табл. 1.
Не было выявлено статистически значимой зависимости между распределением по уровню Са в крови исходному (гипо, гипер- либо нормокальциемия) и после терапии. Это подтверждается и результатами сравнения показателей динамики уровня Са в плазме крови, что видно из табл. 2 (р>0,05 во всех вариантах сравнений). Динамика уровня Са в моче при терапии хо-лекальциферолом на протяжении 3 месяцев (группа 1) была отрицательной (табл. 2), то есть уровень Са в моче после 3-месячной терапии с добавлением холекальциферола имел тенденцию к снижению, однако все различия по величине динамики содержания Са в моче между группами были недостоверными (р>0,05 во всех вариантах сравнений), как и при сравнении в группах по критерию Вилкоксона (р>0,05 во всех вариантах сравнений). Динамика соотношения уровня Са в моче и уровня Са в крови также имела тенденцию к снижению в группе 1 (табл. 2), однако различия между группами были статистически недостоверны. Таким образом, анализ показателей обмена Са указывает на безопасность приема холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении не только 3, но и 6 и более месяцев, а также косвенно подтверждает отсутствие передозировки витамина Д.
Нами установлено влияние на выделение Са с мочой такого фактора риска АГ
Рисунок 1
которая считалась при указании пациентами на раннее развитие ССЗ у родителей (перенесенный инфаркт миокарда или инсульт в возрасте для мужчин до 55 лет, для женщин до 65 лет) и смертность от ССЗ близких родственников в возрасте для мужчин до 55 лет, для женщин до 65 лет. Так, дисперсионный анализ показал, что наличие в анамнезе указаний на раннее развитие ССЗ у родителей достоверно влияет на динамику уровня Са в моче ^=5,06, р=0,03) (рис. 1). У лиц с отягощенной наследственностью в анамнезе через год после первого обследования наблюдалась положительная динамика уровня Са в моче у принимавших холекациферол как 3 месяца, так и более 6 месяцев (Ме [-95%; +95% доверительные интервалы]: 1,03 [-0,20; 2,26] и 1,16 [-0,26; 2,59] соответственно). У лиц без отягощенной наследственности в анамнезе динамика уровня Са в моче при терапии холе-кальциферолом была отрицательная. Наиболее
отрицательной динамика Са в моче была у лиц, принимавших холекальциферол 3 месяца: -2,77 [-5,6; 0,08] (р=0,03).
Анамнестические данные о наличии родственников, умерших от ССЗ, также вносят достоверный вклад в динамику уровня Са в моче ^=3,63; р=0,035). В частности, у лиц с отягощенным анамнезом, не получавших холекальциферол, прирост уровня Са в моче через год был достоверно выше (р=0,02) (то есть имеется риск развития кальциурии), чем у прошедших 3-месячный курс терапии холекальци-феролом. Наличие в анамнезе указаний на раннее развитие ССЗ у родителей достоверно влияет также на динамику соотношения Са мочи/Са крови ^=5,71, р=0,02). У лиц с отягощенным анамнезом, независимо от того, принимали они холекальциферол или нет, показатель динамики соотношения Са мочи/Са крови достоверно выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом (р<0,05 во всех случаях сравнений), то есть при отягощенной наследственности вероятность развития кальциурии возрастает.
Результаты оценки показателей обмена Р у лиц с АГ II степени представлены в табл. 1. Динамика уровня Р в крови представлена в табл. 3, ее значения между группами с разными режимами приема хо-лекальциферола достоверно не отличались (р>0,05). Соответственно, можно говорить о том, что уровень Р в крови, так же как и уровень Са в крови, не изменяется при разной длительности приема витамина Д. Имелись отличия по динамике уровня Р в моче (табл. 3). Так, наибольший прирост уровня Р в моче через год наблюдения был отмечен у лиц, получавших холекальциферол на протяжении 3 месяцев (группа 1), в то время как в группе 2 содержание Р в моче практически не изменилось по
Динамика уровня Са в моче в группах с разным режимом приема холекальциферола в зависимости от отягощенной наследственности по раннему развитию ССЗ
лицаЯ Динамика показателей обмена Р в группах с разным режимом приема холекальциферола
Показатель 1руппа 0 1руппа 1 1руппа 2
Динамика уровня Р в крови 0,02 [-0,15; 0,24] 0,12 [-0,11; 0,31] 0,12 [-0,06; 0,39]
Динамика уровня Р в моче 0,7 [-6,0; 14,5] 7,1 [0,7; 14,6]* -0,5 [-7,6; 5,5]*
Динамика соотношения уровня Р в моче и уровня Р в крови 0,57 [-4,8; 13,4] 4,86 [-3,6; 14,4] -5,2 [-9,1; 13,1]
П р и м е ч а н и е : * р<0,05.
Рисунок 2
Динамика уровня Р в моче в группах с разным режимом приема холекальциферола в зависимости от употребления крепкого чая, кофе более 3 кружек в день
Нет Да
Регулярное употребление кофе, крепкого чая
] Группа О | Группа 1 ] Группа 2
сравнению с исходными данными и было ниже (р=0,04) по сравнению с динамикой в группе 1. По динамике уровня Р в моче достоверные отличия (р=0,04) были у лиц с отягощенной наследственностью по ССЗ между группой 1 и группой 2, динамика составила 6,05±11,18 и -6,48±7,7 соответственно. Таким образом, у лиц с отягощенной наследственностью по ССЗ требуется контроль уровня Р в моче через 3 месяца приема холекальциферола.
На динамику уровня Р в моче существенно влияет риск АГ ^=6,01; р=0,02). Так, в группе АГ II степени, риск 3, при терапии холекальциферолом на протяжении 3 месяцев динамика Р в моче достоверно выше, чем при риске 2 у пациентов, принимавших холекальциферол 6 месяцев и более (соответственно 9,49 [5,43; 13,55] и 1,56 [-4,19; 7,31], р=0,025). Вероятно, как при отягощенной наследственности по ССЗ, так и при риске 3 у лиц с АГ II степени длительность приема холекальциферола должна быть более 3 месяцев.
Регулярное употребление крепкого чая, кофе более 3 кружек в день (или более 500 мл) вносит достоверный вклад в динамику уровня Р в моче ^=4,88; р=0,03). Так, те кто регулярно употребляли крепкий
чай, кофе более 3 кружек в день при приеме холекальциферола на протяжении как 3, так и 6 месяцев и более имели отрицательную динамику уровня Р в моче (-7,56 [-17,7; 2,6]) через год наблюдения, то есть выделение Р с мочой уменьшалось, что отличалось (р=0,02) от группы, принимавшей холекальциферол на протяжении 3 месяцев и не употреблявшей крепкого чая, кофе: у них имелась положительная динамика уровня Р в моче 8,02 [3,4; 12,7], то есть выведение Р с мочой увеличилось. Сравнение групп представлено на рис. 2.
Выводы:
1. Прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев позволяет восполнить дефицит витамина Д в плазме крови лиц с АГ II степени в 89% случаев, недостаточность - в 81 % случаев и не изменяет содержание 25(ОН^ в плазме крови при его исходно оптимальном уровне. Наибольшее значение для увеличения уровня 25(ОН^ в плазме крови имеет его исходный уровень (дефицит, недостаточность, оптимум), а не длительность приема. Даже длительный прием холекальциферо-ла в указанной дозе не вызывает достоверного повышения уровня 25(ОН^ в плазме крови у лиц с исходно оптимальным его содержанием.
2. Прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев и более у лиц с АГ II степени в дополнение к гипотензивной терапии не способствует развитию гиперкальциемии, но приводит к некоторому снижению потерь Са с мочой и, как следствие, к уменьшению соотношения уровня Са в моче к Са в крови. На уровень Са в моче и соотношение Са мочи/ Са крови достоверное влияние оказывает отягощенная наследственность по ССЗ, а
именно ранее развитие ССЗ у родителей и смертность от ССЗ близких родственников в возрасте для мужчин до 55 лет, для женщин до 65 лет. Наиболее эффективно потери Са с мочой предотвращает 3-месячный прием холекальциферола у лиц с отсутствием в анамнезе указаний на раннее развитие ССЗ у родителей. При отягощенной наследственности по раннему развитию ССЗ у родителей требуется контроль уровня Са в моче через 3 месяца приема холекальциферола в дозе 2000 МЕ.
3. Изменение уровня Р в крови не зависит от длительности приема холекальциферола. При АГ II степени, риск 3, прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ на протяжении 3 месяцев требует контроля уровня Р в моче. Регулярное употребление крепкого чая, кофе более 3 кружек в день (или более 500 мл) уменьшает выведение Р с мочой.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Методы диагностики, профилактики и дифференцированного лечения дефицита витамина Д: инструкция по применению / Э.В.Руденко и др. // Мз РБ (рег. №033-0313). - 2013. - 12 с.
2. Национальные рекомендации. Артериальная ги-пертензия: диагностика, лечение, профилактика // А.Г.Мрочек, Г.И.Сидоренко, В.П.Подпалов [и др.]. -Минск, 2010. - 52 с.
3. Практические рекомендации по поступлению витамина Д и лечению его дефицита в Центральной Европе - рекомендуемое потребление витамина Д среди населения в целом и в группах риска по дефициту витамина Д / П.Плудовски, Э.Карчмаревич, М.Байер и др. // Журнал ГрГМУ. - №2. - 2014. - С.109-118.
4. ЯнковскаяЛ.В., Снежицкий В.А. // Клинич. геронтология. - 2012. - №3-4. - С.33-38.
5. Янковская Л.В., Снежицкий В.А, Ляликов СА. // Кардиология в Беларуси. - №5(30). - 2013. - С.74-85.
6. Block G.A., Spiegel D.M. et al. // Kidney Int. -2005. - N68. - Р.1815-1824.
7. Chertow G.M., Burke S.K. et al. // Kidney Int. -2002. - N62. - Р.245-252.
8. Dhingra R, L.M. Sullivan, C.S. Fox et al. // Arch. Intern. Med. - 2007. - N167. - P.879-885.
9. El-AbbadiM.M., PaiA.S. et al. // Kidney Int. - 2009. -N12. - Р.1297-1307.
10. ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension 2013 // Eur. Heart J. - doi:10.1093/ eurheartj/eht151
11. Holick M.F// N. Engl. J. Med. - 2007. - N357. -P.266-281.
12. Kendiick J., Chonchol M. // Am. J. Kidney Dis. -2011. - N58. - Р.826-834.
13. Larsson T.E., Olauson H. et al. // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - N30. - Р.333-339.
14. Neves K.R., Graciolli FG. // Kidney Int. - 2004. -N66. - Р.2237-2244.
15. PiudowskiP., Karczmarewicz E., Bayer M. et al. // Endokrynol. Pol. - 2013. - N64. - P.319-327.
16. Tonelii M., Sacks Fet al. // Circulation. - 2005. -N112. - Р.2627-2633.
17. Shanahan C.M, Crouthamel M.H. // Circ Res. -2011. - N109. - Р.697-711.
18. Spiegel D.M, Bady K // Kidney Int. -2012. -N81. - Р.1116-1122.
Поступила 03.03.2015 г.
