CC BY
64
ИД НАУЧНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Эффективность приема холекальциферола для оптимизации статуса витамина D в организме и его влияние на уровень липидов плазмы у лиц с ишемической болезнью сердца
Якубова Л.В.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Yakubova L.V.
Grodno State Medical University, Belarus
The efficacy of taking cholecalciferol to optimize the status of vitamin D in the body and its effect on plasma lipid levels in individuals with coronary heart disease
Резюме. Представлена оценка эффективности повышения уровня 25(0H)D в крови при различных дозовых режимах приема холекальциферола с влиянием на липидный спектр плазмы крови у лиц с ИБС. Результаты проведенного проспективного, когортного, одноцентрового исследования 130 пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения функциональный класс II-III, протекающей в сочетании с АГ II степени свидетельствуют, что наибольшее повышение уровня 25(0H)D в крови и оптимизация статуса витамина D в организме через три месяца терапии происходит при приеме холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут, по сравнению с 1000 МЕ/сут и поливитаминным комплексом с 400 МЕ/сут. Оптимизация уровня витамина D в организме оказывает благоприятное влияние на липидный спектр крови у лиц с ИБС, препятствуя снижению уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышению уровня липопротеидов низкой плотности, а динамика уровня ЛПВП положительно зависит от динамики уровня 25(0H)D в крови. Ключевые слова: витамин D, холекальциферол, холестерин, липиды, ишемическая болезнь сердца.
Медицинские новости. — 2018. — №3. — С. 73—76. Summary. The aim of the study was to evaluate the effectiveness of increasing 25(OH)D blood level at various dose regimens of cholecalciferol administration wtth influence on the lipid spectrum of blood plasma in patients with ischemic heart disease (IHD). The results of our prospective, cohort, single-center study of 130 patients wtth IHD: stable angina pectoris functional class II-III, wtth concomitant AH grade II indicate that the greatest increase in 25(OH)D blood level and optimization of the vitamin D status in the body after three months of therapy occurs with the administration of cholecalciferol at a dose of 2000 IU/day, compared to 1000 IU/day and a multivitamin complex wtth 400 IU/day. Optimizing the level of vitamin D in the body has a beneficial effect on the lipid spectrum of the blood in individuals with IHD, preventing a decrease in the level of HDL cholesterol and increasing the level of LDL, and the dynamics of HDL is positively dependent on dynamic of level 25(OH)D in the blood. Keywords: vitamin D, cholecalciferol, cholesterol, lipids, ischemic heart disease. Meditsinskie novosti. - 2018. - N3. - P. 73-76.
Дефицит витамина D сегодня регистрируется у населения большинства стран мира [7]. В структуре заболеваний по показателям распространенности и смертности лидирует сердечно-сосудистая патология, прежде всего, артериальная гипертензия (АГ) и ишемическая болезнь сердца (ИБС). В патогенезе развития последней ключевым звеном выступает дислипидемия, которая лежит в основе возникновения атеросклероза сосудов и выступает фактором риска прогрессирования ИБС и осложнений. Результаты исследования с проведением коронарографии показали, что уровень 25-гидрокси-витамина D (25(Он^) не только имел достоверную обратную корреляционную взаимосвязь с уровнями общего холестерина (ОХ), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ), но и то,
что дефицит витамина D опосредованно через нарушения липидного обмена определял повышенный риск развития ИБС ^=1,32; р=0,004), в том числе ее тяжелого течения ^=1,18; р=0,05) [9]. С другой стороны, в ряде опубликованных к настоящему времени работ указывается благоприятное влияние высокого уровня 25(ОН^ на липидный профиль [2-6, 9]. В то же время мета-анализ 12 рандомизированных контролируемых исследований, посвященных оценке влияния приема препаратов витамина D на липидный спектр плазмы крови, показал достоверное (р=0,02) увеличение уровня ЛПНП - 3,23 мг/дл (95% ДИ 0,55-5,90). Статистически значимых связей между уровнями остальных липидов и приемом холе-кальциферола по результатам мета-анализа установлено не было [10]. Как видно из приведенных литературных
данных, результаты опубликованных исследований о влиянии дополнительного приема препаратов витамина D на уровень липидов плазмы крови у лиц с ИБС - неоднозначны. В том числе в связи с использованием различных доз, форм препаратов витамина D, режимов дозирования (ежедневно, еженедельно, ежемесячно или реже), длительности приема.
Цель исследования - оценить эффективность повышения уровня 25(OH)D в крови при различных дозовых режимах приема холекальциферола с влиянием на липидный спектр плазмы крови у лиц с ИБС.
Материалы и методы
Проведено проспективное когортное одноцентровое исследование 130 пациентов с ИБС: стабильной стенокардией напряжения (ССН) функциональный класс II-III, протекающей в сочетании
с АГ II степени. Средний возраст составил 64 [58,0; 69,0] года, 75 женщин и 55 мужчин. Пациентам назначали препараты базисной терапии с добавлением холекальциферола на протяжении 3 месяцев и без него. Группа 0 (п=52) - базисная терапия без добавления холекальциферола, группа 1 (п=16) - базисная терапия в сочетании с витамином D в дозе 1000 МЕ/сут, группа 2 (п=40) - базисная терапия с добавлением витамина D 2000 МЕ/ сут, в группе 3 (п=22) - базисная терапия в сочетании с витамином D в дозе 400 МЕ/сут в составе D-содержащего витаминного комплекса «Валетек». Всем пациентам было настойчиво рекомендовано чаще пребывать на свежем воздухе, употреблять в пищу продукты, богатые витамином D.
На кафедру поликлинической терапии Гродненского государственного медицинского университета пациентов направляли терапевты и кардиологи городских поликлиник №1-6 Гродно по мере обращаемости и при подписании информированного согласия при их соответствии критериям включения/ исключения из исследования. Протокол исследования был одобрен комитетом по биомедицинской этике Гродненского государственного медицинского университета.
Критериями включения были наличие ИБС: ССН и/или постинфарктный кардиосклероз, протекающей в сочетании с эссенциальной АГ II степени. Критерии исключения: нестабильная стенокардия, хроническая сердечная недостаточность выше II функционального класса ^НА), наличие заболеваний, приводящих к развитию вторичной АГ (эндокринная, почечная патология и т.д.), хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет, прием глюкокортикостероидов, саркоидоз, активная форма туберкулеза легких, онкопатология и другие тяжелые сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на исследуемые параметры. Всем обследованным проводили электрокардиограмму, измеряли офисное систолическое (САД) и диа-столическое (ДАД) артериальное давление, определяли частоту сердечных сокращений (ЧСС).
Оценку обеспеченности организма витамином D проводили по уровню в сыворотке крови общего 25(ОН^
методом иммуноферментного анализа (ИФА) с применением реагентов «DRG» (США). Уровень общего 25(OH)D, соответствующий 30-80 нг/мл, расценивали как оптимальный, <30 нг/мл -как гиповитаминоз D, <20 нг/мл - как дефицит витамина D в организме [7]. Определение уровня паратиреоидного гормона (ПТГ) в крови также проводили с помощью метода ИФА с применением реагентов «DRG» (США). Забор крови осуществляли утром, натощак при включении в исследование (с ноября по январь), повторно - через 3 месяца у пациентов, принимавших дополнительно холекальциферол, и у всех обследованных повторно через год.
Определение уровня ОХ, ЛПНП, липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), ТГ в сыворотке крови проводилось колориметрическим, ферментативным методом с использованием наборов фирмы «Cormay» (Польша). Коэффициент атерогенности (КА) рассчитывали по формуле КА = (ОХ-ЛПВП) / ЛПВП.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с использованием программы STATISTICA 10.0. Данные представлены в виде медианы (Me) и межквартильного размаха [Q25-Q75], согласно распределению по критерию Шапиро - Уилка. Для исследования влияния нескольких факторов на величину изучаемого показателя применялся многофакторный дисперсионный анализ ANOVA (метод Крускала - Уоллиса). Сравнение двух независимых групп проводилось по критерию Манна - Уитни, двух зависимых переменных - с помощью теста Вилкоксона. Сравнение доли (%) осуществляли с помощью Difference tests между двумя пропорциями или по критерию Пирсона х2. Рассчитывали показатель «динамика» (Д) - как разность значений после и до назначенной терапии. Для оценки взаимосвязи между переменными применялся корреляционный анализ Спирмана (R). Для оценки зависимости показателей от нескольких исследуемых признаков выполняли регрессионный анализ. Нулевая гипотеза отвергалась на уровне значимости p<0,05.
Результаты
Общая характеристика обследованных представлена в таблице 1, из
которой видно, что исходно были достоверные отличия между группами по уровню ДАД, 25(ОН)Ц ЛПНП, ТГ. При этом концентрация 25(ОН^ в сыворотке крови была наиболее низкой в группе 2, а уровень ЛПНП, напротив, в этой группе был наиболее высоким. Гиповитаминоз D был у 82,7% обследованных в группе 0 и в 100% случаев в группах 1, 2, 3.
После 3 месяцев терапии отличия показателей между группами получены, прежде всего, по уровню 25(ОН)Ц который достоверно увеличился у всех обследованных (см. табл. 1). Динамика повышения его уровня была наибольшей в группе 2 - Д24,8 (20,5; 31,6) нг/мл, что было достоверно выше, чем в группах 0, 1, 3 (р<0,05 во всех случаях). При повторном обследовании достижение оптимального уровня витамина D в организме было достоверно чаще в группе 2 - в 82% случаев, чем в группе 1 - 56% (р=0,049) и в группе 0 - 50% (р=0,002). По показателям липидов в плазме крови при повторном измерении группы не отличались. Только динамика повышения уровня ЛПНП в группе 0 (Д1,18 (0,22; 1,94) ммоль/л) была большей (р=0,03) по сравнению с таковой в группе 2 (Д0,17 (-0,02; 0,76) ммоль/л). Следует отметить, что группы не отличались по показателю приема статинов (х2=3,36; р=0,34), которые принимали 31% пациентов из группы 0, 50% - из группы 1, 44% - из группы 2 и 50% - из группы 3. Таким образом, наибольшее повышение уровня 25(ОН^ в сыворотке крови и оптимизация статуса витамина D в организме произошли при приеме холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут.
С учетом уровня витамина D при повторном измерении обследованные были разделены на две группы: группа гиповитаминоза D и оптимума - пациенты, у которых уровень 25(ОН^ <30 нг/мл и >30 нг/мл соответственно. Группы не отличались по показателю приема статинов (х2=1,15; р=0,28): в группе гиповитаминоза D -46,7% пациентов принимали статины, в группе оптимума - 36,6%. Как видно из представленных данных в таблице 2, динамика (Д) повышения уровня 25(ОН) D в сыворотке крови в группе оптимума была большей (р=0,000001), чем в группе гиповитаминоза D. Уровень ЛПВП был достоверно выше в группе оптимума. Однако, как в группах, представленных
Ш1П Общая характеристика обследованных
Показатель [руппа 0 [руппа 1 [руппа 2 [руппа 3
САД, мм рт.ст. исх 137,5 (130; 150) 135 (125; 145) 150 (125; 160) 130 (120; 140)
повтор 130,0 (120; 160) 125,0 (120; 130)2 140,0 (125; 150)1 130,0 (120;135)
ДАД, мм рт.ст. исх 90,0 (80; 100) 80,0 (75; 87) 2 90,0 (80; 100)13 87,5 (80; 90)2
повтор 85,0 (80; 91) 85,0 (80; 90) 90,0 (80; 90) 80,0 (80; 90)
ЧСС, уд/мин исх 68,0 (59,0; 78,0) 72,0 (58,0; 79,0) 66,5 (62,0; 75,0) 69,0 (62,5; 75,0)
повтор 64,0 (58,0; 72,0) 59,0 (56,0; 72,0) 70,0 (61,0; 75,0) 64,0 (60,0;72,0)
25(ОНЮ, нг/мл исх 18,0 (10,3; 27,3)2 15,9 (12,3; 23,9) 13,3 (8,9; 16,5)03 21,2 (17,6; 25,5)2
повтор 28,6(19,6; 40,9)* 23 36,5(18,6; 45,9)* 40,5(32,3; 41,9)*0 36,6(23,6; 45,9)*0
ПТГ пг/мл исх 47,3 (33,5; 70,1) 56,8 (38,4; 72,9) 50,9 (35,6; 84,2) 45,4 (31,2; 73,1)
повтор 22,1 (15,9; 38,7) 27,2 (17,5; 38,3) 18,2 (14,7; 31,9) 23,7 (19,1; 33,9)
ОХ, ммоль/л исх 5,2 (4,44; 6,1) 4,9 (3,65; 5,86) 5,0 (4,44; 5,62) 4,9 (4,19; 5,49)
повтор 4,9 (4,1; 5,9) 5,1 (3,5; 5,6) 5,7 (4,5; 6,3) 5,2 (4,1; 5,5)
ЛПВП, ммоль/л исх 1,41 (1,16; 1,72) 1,45 (1,26; 1,72) 1,45 (1,23; 1,69) 1,47 (1,20; 1,76)
повтор 0,91 (0,82; 1,07) 1,03 (0,86; 1,36) 1,32 (0,97; 1,62) 1,17 (0,96; 1,47)
ЛПНП, ммоль/л исх 2,66 (2,04; 3,52) 2,28 (1,18; 2,68)2 2,98 (2,31; 3,60)1 2,41 (1,66; 3,50)
повтор 3,18 (2,52; 4,05) 2,53 (1,80; 3,49) 3,16 (2,64; 4,07) 3,22 (2,58; 3,82)
ТГ ммоль/л исх 1,63 (1,30; 2,30) 1,99 (1,62; 2,56)23 1,50 (1,20; 1,90)1 1,37(1,10; 1,71)1
повтор 1,70 (1,34; 1,92) 1,68 (1,0; 2,01) 1,66 (1,10; 2,07) 1,27 (1,08; 2,20)
КА исх 2,77 (1,84; 3,42) 1,91 (1,54; 3,0) 2,44 (1,86; 3,30) 2,27 (1,49; 2,70)
повтор 3,95 (2,61; 5,68) 2,72 (2,50; 4,20) 3,26 (1,98; 4,77) 3,40 (2,07; 4,74)
Примечание: * - достоверность различий показателей по сравнению с исходными данными, р<0,05; 0 - достоверность различий показателей по сравнению с таковыми в группе 0, р<0,05; 1 - достоверность различий показателей по сравнению с таковыми в группе 1, р<0,05; 2 - достоверность различий показателей по сравнению с таковыми в группе 2, р<0,05; 3 - достоверность различий показателей по сравнению с таковыми в группе 3, р<0,05.
в таблице 1, так и в группах, представленных в таблице 2, уровень ЛПВП имел тенденцию к снижению, что подчеркивает и отрицательное значение ДЛПВП. Вместе с тем, в группе гиповитаминоза D снижение уровня ЛПВП было ниже (Д-0,42 (-0,67; -0,21) ммоль/л), чем в группе оптимума. Результатами корреляционного анализа установлена прямая взаимосвязь динамики уровня 25(ОН^ в крови с динамикой уровня ЛПВП (г=0,28; р=0,02), что подчеркивает положительную роль оптимизации статуса витамина D в организме на уровень антиатерогенной фракции липидов - ЛПВП.
По частоте встречаемости дисли-пидемии в группах гиповитаминоза D и оптимума, которая расценивалась, согласно диагностике нарушений ли-пидного обмена у лиц с ИБС [1], как повышение уровня ОХ>4,0 ммоль/л (77% и 80%); ЛПНП >1,8 ммоль/л (90% и 85%); ЛПВП <1,0 ммоль/л для мужчин и <1,2 ммоль/л для женщин (57% и 42%); ТГ >1,7 ммоль/л (37% и
50%) - отличий между группами не было (р>0,05 во всех случаях). Динамика наиболее атерогенной фракции липидов, уровня ЛПНП, была большей в группе гиповитаминоза D (см. табл. 2). Изменение уровня ТГ по сравнению с исходным было недостоверным во всех группах (см. табл. 1), при повторном измерении - не отличался.
Результаты выполненного регрессионного анализа свидетельствуют, что динамика уровня ЛПВП положительно зависит от динамики уровня 25(ОН^ в крови ^=0,107; F(2,68)=4,09; р<0,02), а коэффициент р - положителен и равен 0,008 (р=0,046).
Обсуждение
Согласно рекомендациям по поступлению витамина D и лечению его дефицита в Центральной Европе [7], для населения в целом в возрасте старше 18 лет рекомендуется добавление препаратов витамина D 800-2000 МЕ/сут (20,0-50,0 мкг/день), в зависимости от массы тела, с сентября по апрель; пожилым (65 лет и старше) рекомендуется
800-2000 МЕ/сут (20,0-50,0 мкг/день) витамина D на протяжении всего года в связи со сниженным синтезом витамина кожей. Для взрослых и пожилых людей с концентрацией 25(ОН^ ниже 20 нг/мл (50 нмоль/л) - 7000-10 000 МЕ/сут (175-250 мг/день), в зависимости от массы тела или 50 000 МЕ/неделю (1250 мкг/неделю). Несмотря на то, что данные рекомендации основаны на результатах исследований и мета-анализов с оценкой последствий для здоровья либо концентрации 25(ОН^ в крови, либо потребления витамина D, они имеют общепопуля-ционную стратегию и не учитывают имеющуюся соматическую патологию. Пациенты, принявшие участие в исследовании, страдали ИБС и АГ находились на базисной медикаментозной терапии, им не проводили оценку кальцификации сосудов, что, по результатам отдельных исследований [3, 11], может иметь значение при компенсации дефицита витамина D в организме.
Показатели и их динамика при повторном измерении у обследованных в группе гиповитаминоза D (уровень 25(ОН^ <30 нг/мл) и оптимума (уровень 25(ОН^ >30 нг/мл)
Показатель 1руппа гиповитаминоза D, n=45 1руппа оптимума, n=72 Р
25(О1-№ повтор, нг/мл 19,4 (16,8; 22,2) 41,5 (36,6; 46,1) 0,000001
А 25(ОНЮ, нг/мл 3,8 (-2,4; 9,9) 23,5 (17,6; 31,6) 0,000001
ПТГ повтор, пг/мл 22,0 (16,8; 31,3) 24,3 (16,8; 34,0) НД
А ПТГ пг/мл -41,9 (-69,6; 17,7) -46,1 (-65,9; -11,2) НД
ОХ повтор, ммоль/л 4,6 (4,1; 5,5) 5,3 (4,3; 6,2) НД
А ОХ, ммоль/л 0,12 (-0,44; 0,92) 0,23 (-0,59; 1,19) НД
ЛПВП повтор, ммоль/л 0,98 (0,82; 1,26) 1,14 (0,96; 1,60) 0,05
А ЛПВП, ммоль/л -0,42 (-0,67; -0,21) -0,23 (-0,51; -0,03) 0,05
ЛПНП повтор, ммоль/л 3,08 (2,14; 3,82) 3,07 (2,38; 3,58) НД
А ЛПНП, ммоль/л 0,68 (0,22; 1,50) 0,26 (-0,14; 1,13) 0,05
ТГ повтор, ммоль/л 1,36 (0,98; 1,76) 1,73 (1,10; 2,27) НД
А ТГ ммоль/л -0,44 (-0,79; 0,001) 0,01 (-0,31; 040) 0,01
КА повтор 3,5 (2,2; 5,7) 3,3 (2,5; 4,2) НД
А КА 1,03 (0,35; 2,74) 0,72 (0,04; 1,62) НД
Учитывая опыт собственных исследований, были выбраны профилактические, а не лечебные дозы приема холекальциферола. Результаты выполненного ранее исследования у лиц с АГ II степени свидетельствовали, что прием холекальциферола в дозе 2000 МЕ/сут на протяжении 3 месяцев и более, сопровождающийся стабильно оптимальным уровнем 25(ОН^ в крови, оказывает положительное влияние на липидный спектр плазмы крови [4]. Кроме того, благоприятное действие витамина D на липидный обмен было показано по результатам двойного слепого плацебо-контролируемого исследования Qin Х.Е и соавт. [8], в котором одна группа (п=28) получала плацебо, другая (п=28) - витамин D в дозе 2000 МЕ/сут. Показатели липидограммы оценивали в начале и через 1, 3, 6 месяцев терапии. Анализ полученных результатов показал, что прием витамина D привел к увеличению концентрации сывороточных уровней 25(ОН^ на 16,3±11,4 нг/мл (р<0,001). Через 6 месяцев наблюдения в группе
лиц, получавших препараты витамина D, по сравнению с группой контроля установлено достоверное снижение ОХ и ТГ. Разница вышеуказанных показателей между группами составила 22,1 мг/дл (р<0,001) и 28,2 мг/дл (р<0,001) соответственно. Авторы предположили возможность использования витамина D в качестве адъювантной терапии для пациентов с гиперхолестеринемией.
К настоящему времени в ряде исследований, как и в нашем, показано благоприятное влияние высокого уровня 25(ОН^ на липидный профиль [2, 5, 6, 9]. В частности, было продемонстрировано, что повышение 25(ОН^ в крови обусловливает значимое (р<0,05) снижение уровней ТГ и соотношения ЛПНП/ЛПВП [5]. Описаны прямые корреляционные взаимосвязи 25(ОН^ с уровнем ЛПВП и аполипопротеином А1 и отрицательные корреляционные взаимосвязи 25(ОН^ с уровнем ЛПНП и ТГ [6]. Вместе с тем, сегодня специалисты не достигли консенсуса относительно дозы, кратности и длительности
приема препаратов витамина D, который следует рекомендовать пациентам с CC3, в частности с ИБ^ Выводы:
1. Наибольшее повышение уровня 25(ОН^ в крови происходит при приеме холекальциферола в дозе 2000 ME/сут по сравнению с 1000 ME/сут и поливитаминным комплексом с 400 ME/сут.
2. Через три месяца терапии оптимального уровня витамина D в организме достигают 82% пациентов с ИБC при приеме холекальциферола в дозе 2000 ME/сут, 56% - при приеме 1000 ME/сут и 68% - при приеме 400 ME/сут в составе поливитаминного комплекса.
3. Оптимизация уровня витамина D в организме оказывает благоприятное влияние на липидный спектр крови у лиц с ИБ^ препятствуя снижению уровня ЛПBП и росту уровня ЛПНП. Динамика уровня ЛПBП положительно зависит от динамики уровня 25(ОН^ в крови.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Aронов ДЖ, Aхмеджанов H.M., Балахоно-ва T.B., Бойцов C.A. // Российские рекомендации. - M., 2012. - C.25
2. Поворознюк B.B., Онежицкий B.A., Янковская ЛБ. // Журнал ^У. - 2015. - №2. - C.6-14.
3. Янковская ЛБ., йнежицкий B.A. // Клиническая геронтология. - 2012. - №3-4. - C.33-38.
4. Янковская ЛБ., йнежицкий B.A., Ляликов C.A., Плудовский П., йемячкина-Глушковская ОБ. // Журнал ГрШУ. - 2015. - №3. - C.78-84.
5. Jorde R. // Eur. J. Clin. Nutr. - 2010. - Vol.64. -N12. - Р.1457-1464.
6. Miettinen M.E. // PLoS One. - 2014. - Vol.9. - N7.
7. Piudowski P. // Endokrynol. Pol. - 2013. - №64. -P.319-327.
8. Qin X.F // Clin. Nutr. - 2014. - May 2. -pii:S0261-5614(14) 00125-3.
9. Verdoia M. // Eur. J. Clin. Invest. - 2014. - Vol.44, N7. - Р.634-642.
10. Wang H., Xia N., Yang Y, Peng D. // Lipids in Health and Disease, - 2012. - N20. - P.11-42.
11. Wilson P.W., Kauppila L.I., O'Donnell C.J. // Circulation. -2001. - Vol.103, N11. - P.1529-1534.
Поступила 20,11,2017 г,
