CC BY
64
влияние препаратов и норэтистерон на перек липидов у пациенток с гиперплазией эндометрия
УДК 615.357:615.03 Поступила 5.05.2011 г.
Л.Р. Обухов, аспирант кафедры общей и клинической фармакологии;
В.Б. Кузин, д.м.н., профессор, зав. кафедрой общей и клинической фармакологии;
А.Л. Барсук, к.м.н., доцент кафедры общей и клинической фармакологии;
И.Е. Окрут, к.б.н., ассистент кафедры клинической лабораторной диагностики ФПКВ
Нижегородская государственная медицинская академия, Н. Новгород
Цель исследования — изучить влияние препаратов прогестинов норэтистерона и дидрогестерона на показатели перекисного окисления липидов в плазме крови пациенток с простой гиперплазией эндометрия.
Материалы и методы. Обследовано 38 женщин с простой гиперплазией эндометрия. Сформировано две группы: первая (п=20) — пациенты, получавшие препарат дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 20 мг в сутки, вторая (п=18) — препарат норэтистерон (Норколут) по 10 мг в сутки. Оба препарата принимались ежедневно в течение 90 дней.
Исследование активности процесса перекисного окисления липидов и интенсивности свободно-радикального окисления липидов проводили до начала и через 3 мес терапии.
Результаты. Дидрогестерон снижает уровни диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа, норэтистерон, напротив, приводит к существенному росту этих показателей. При этом оба препарата повышают активность антиоксидантной системы. Полученные данные предусматривают контроль показателей процесса липопероксидации в течение всего курса лечения.
Ключевые слова: перекисное окисление липидов, гиперплазия эндометрия, гестагены, дидрогестерон, норэтистерон.
The effect of didrogesteron and norethisterone on lipid peroxidation in female patients with simple endometrial hyperplasia
L.R. Obukhov, Postgraduate, the Department of General and Clinical Pharmacology;
V.B. Kuzin, D.Med.Sc., Professor, Head of the Department of General and Clinical Pharmacology;
fl.L barsuk, PhD, Associate Professor, the Department of General and Clinical Pharmacology;
I.E Okrut, PhD, Tutor, the Department of Clinical Laboratory Diagnostics, the Faculty of Doctors' Advanced the Training
Nizhny Novgorod State Medical Academy, Nizhny Novgorod
The aim of the investigation is to study the effect of progestins: didrogesteron and norethisterone on lipid peroxidation in blood plasma of female patients with simple endometrial hyperplasia.
Materials and Methods. There were examined 38 women with simple endometrial hyperplasia. There were two groups: the first one (n=20) consisted of patients taking didrogesteron (Dufaston) in a dose of 20 mg a day, the second group (n=18) was taking norethisterone (Norkolut), 10 mg a day. Both medications were taken daily, within 90 days.
The investigations of the activity lipid peroxidation process and the intensity of free radical lipid peroxidation were carried out before and 3 months after the therapy.
Results. Didrogesteron reduces the level of diene, triene and conjugates and Schiff bases, while norethisterone, on the contrary, leads to sufficient growth of these indexes. In addition, both medications increase the activity of antioxidant system. The data obtained suggest the control of lipid peroxidation indexes for the whole course of treatment.
Key words: lipid peroxidation, endometrial hyperplasia, gestogens, didrogesteron, norethisterone.
Гиперплазия эндометрия (ГЭ) в позднем репродуктивном периоде и перименопаузе выявляется у половины обследованных [1, 2]. Она проявляется маточными кровотечениями, некоторые ее формы склонны к малигнизации
[3]. В настоящее время основными средствами фармакотерапии ГЭ являются гестагены, имеющие прямое анти-пролиферативное действие на эндометрий, причем в репродуктивном возрасте применяют комбинации гестагенов
Для контактов: Барсук Александр Львович, тел. раб. 8(831)436-54-01, тел. моб. +7 910-131-16-05; e-mail: bar-suk@yandex.ru
(прогестинов) и эстрогенов, а в перименопаузе — терапию одними гестагенами [4, 5].
Предположение о «защитном» действии женских половых гормонов на сердечно-сосудистую систему женщины опирается на бесспорный факт: заболевания, вызванные атеросклерозом, до определенного возраста у женщин возникают реже, чем у мужчин. С наступлением менопаузы или после овариэктомии частота таких заболеваний, как и частота смерти от них, у женщин и мужчин сравниваются [6, 7]. Скорее всего, это связано с развивающейся на фоне гормональных изменений эндотелиальной дисфункцией, одной из главных причин которой является ок-сидативный стресс. Доказано, что у женщин в менопаузе по сравнению с женщинами фертильного возраста снижен уровень монооксида азота (N0), а стрессорные воздействия (например, эмоциональные) приводят к большей активации перекисного окисления [8, 9].
Влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему относительно хорошо изучено, и один из основных элементов такого влияния — нормализация функции эндотелия, в том числе и за счет наличия антиоксидантных свойств этих гормонов [10-14]. Действие гестагенов на сердечнососудистую систему изучено гораздо хуже, а имеющиеся данные весьма противоречивы. Сам прогестерон стабилизирует клеточные мембраны, уменьшает токсичность свободных радикалов и оказывает нейропротективный эффект, предупреждая развитие инсульта, при беременности увеличивает активность супероксиддисмутазы и антиокси-дантной системы в целом [14-16]. Но современные геста-гены (прогестины) — неоднородная группа лекарственных веществ, и кроме гестагенной активности они могут оказывать эстрогенное и антиэстрогенное, андрогенное и ан-тиандрогенное действия, проявлять глюко- и минералкор-тикоидную активность в разных сочетаниях, что у разных препаратов этой группы приводит к противоположным эффектам [17-19].
Дидрогестерон (производное прогестерона) и нор-этистерон (производное тестостерона) являются препаратами выбора при монотерапии гестагенами ГЭ в пери-менопаузе, однако дидрогестерон кроме гестагенной имеет слабовыраженную антиандрогенную активность, а норэтистерон — отчетливую андрогенную активность [18, 20]. Существует точка зрения, что дидрогестерон безопаснее других современных прогестинов по воздействию на сердечно-сосудистую систему, однако объективных данных очень мало. Влияние дидрогестерона и норэтисте-рона на процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) практически не изучалось [21, 22].
Сравнительное исследование влияния монотерапии гестагенами с разными свойствами на процессы ПОЛ имеет не только практический интерес, но и позволит лучше понять механизмы влияния стероидных гормонов на функцию эндотелия и сердечно-сосудистую систему в целом.
Цель исследования — изучить влияние препаратов норэтистерон и дидрогестерон на показатели перекисного окисления липидов при лечении пациенток с простой гиперплазией эндометрия.
Материалы и методы. Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии НижГМА с использованием клинической базы Спасской ЦРБ (Нижегородская область) и лабораторной базы Нижегородского областного клинического диагностического центра.
Обследовано 38 женщин с простой гиперплазией эндометрия. Из них сформировано две группы: 1-я — пациенты, получавшие препарат дидрогестерон (Дюфастон) в дозе 20 мг в сутки (20 человек), 2-я — препарат норэтистерон (Норколут) по 10 мг в сутки (18 человек). Оба препарата принимались ежедневно в течение 90 дней.
Активность процесса перекисного окисления липидов (ПОЛ) изучали с помощью метода индуцированной био-хемилюминесценции на биохемилюминометре БХЛ-07 (НИИ «Биоавтоматика», Н. Новгород). Результат распечатывали в унифицированной форме в виде хемилюми-нограммы с расчетом показателя Imax/S, прямо пропорционального активности антиоксидантной системы, где Imax — максимальная интенсивность свечения, S — све-тосумма хемилюминесценции за 30 с. Интенсивность свободно-радикального окисления липидов оценивали по содержанию молекулярных продуктов ПОЛ — диеновых (ДК) и триеновых (ТК) конъюгатов, а также оснований Шиффа (ОШ) — методом спектрофотометрии на спектрофотометрах APEL PD 303 (Япония) и СФ 46 (Санкт-Петербург).
Все показатели исследовали до начала (I обследование) и через 3 мес (II обследование) терапии указанными препаратами.
Статистическая обработка полученных результатов проведена с использованием лицензионного статистического пакета STADIA 7.0/prof. Уровень значимости различий между двумя выборками оценивался с помощью критериев Стьюдента, Фишера, Вилкоксона и Ван-дер-Вардена. Различия считались статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение. В обследованных группах пациентов отмечаются существенные различия в динамике содержания ДК: статистически значимое снижение это-
Таблица 1
Изменение содержания диеновых и триеновых конъюгатов и оснований Шиффа при использовании препаратов гестагенов, отн. ед. (M±m)
Группы пациентов
Показатель
1-я (дидрогестерон) 2-я (норэтистерон)
ДК:
при I обследовании 0,210±0,002 0,210±0,001
при II обследовании 0,200±0,002 0,220±0,001
р1<0,001 р1<0,01
изменение -0,010±0,001 +0,010±0,002
содержания р1-2<0,01
ТК:
при I обследовании 0,050±0,001 0,050±0,002
при II обследовании 0,040±0,002 0,070±0,004
р1<0,05 р1<0,05
изменение -0,010±0,001 +0,020±0,003
содержания р1-2<0,01
ОШ:
при I обследовании 4,14±0,54 4,13±0,46
при II обследовании 1,71±0,36 7,54±0,27
р1<0,05 р1<0,01
изменение -2,43±0,23 +3,41±0,72
содержания р1-2<0,01
Примечания: р, — значимость различий показателей по сравнению с результатами I обследования; р1-2 — значимость различий показателей в 1-й и 2-й группах пациентов.
182 СТМ J 2011 - 4 Л.Р. Обухов, В.Б. Кузин, А.Л. Барсук, И.Е. Округ
Табли ца 2
Изменение отношения Imax/S при использовании препаратов гестагенов (M±m)
Группы пациентов
Показатель 1-я (дидрогестерон) 2-я (норэтистерон)
При I обследовании 0,15±0,01 0,16±0,01
При II обследовании 0,18±0,01 р1<0,05 0,18±0,01 р1<0,05
Изменение отношения +0,03±0,01 р1-2<0,001 +0,020±0,001
Примечания: р1 — значимость различий показателей по
сравнению с результатами I обследования; р1-2 — значимость различий показателей в 1-й и 2-й группах пациентов.
го показателя в группе принимающих препарат дидрогес-терон и его рост в группе принимающих норэтистерон, по сравнению с результатами I обследования (табл. 1).
Уровень ТК также статистически значимо снижается после терапии препаратом дидрогестерон и растет после применения препарата норэтистерон.
Уровень ОШ при использовании дидрогестерона существенно снижается через З мес терапии, а после нор-этистерона, напротив, значительно увеличивается.
Активность антиоксидантной системы в плазме крови повышается статистически значимо как на фоне терапии препаратом дидрогестерон, так и при использовании нор-этистерона, однако в 1-й группе динамика этого показателя более выражена (табл. 2).
Полученные результаты свидетельствуют, что препарат дидрогестерон снижает интенсивность процесса ПОЛ, в частности уменьшает уровни диеновых, триеновых конъюгатов и оснований Шиффа. Препарат норэтистерон, напротив, интенсифицирует процесс ПОЛ. Это подтверждает данные о разнонаправленном действии на процесс липопероксидации гестагенов с различным спектром фармакологической активности [17, 21, 22] и свидетельствует о необходимости дальнейшего углубленного изучения влияния препаратов гестагенов на состояние эндотелия.
При этом при использовании и дидрогестерона, и нор-этистерона повышается активность антиоксидантной системы, что согласуется с данными литературы [15].
Заключение. Исследованные препараты гестагенов оказывают разнонаправленное действие на процесс пе-рекисного окисления липидов при лечении пациенток с простой гиперплазией эндометрия, что, по-видимому, обусловлено различием в их химическом строении. Современный подход к оценке фармакологических эффектов препаратов гестагенов, в частности их влияния на процесс липопероксидации, должен предусматривать динамический контроль показателей, его характеризующих, в течение всего курса лечения.
Литература
1. Гаспарян Н.Д., Карева Е.Н., Горенкова О.С., Овчинникова Е.Ю. Современные представления о патогенезе гип пластических процессов в эндометрии. Российский акушера-гинеколога 2004; 4: 27-30.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
Reed S.D., Newton K.M., Garcia R.L. et al. Complex hyperplasia with and without atypia: clinical outcomes and implications of progestin therapy. Obstet Gynecol 2010; 116(2 Pt 1): 365-373. Brun J.L., Descat E, Boubli B, Dallay D. Endometrial hyperplasia: A review. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2006; 35(6): 542550.
Дубоссарская З.М., Дубоссарская Ю.А. Гиперплазия эндометрия (клиническая лекция). Жіночий лікар 2009; 5: 22-27. Feeley K.M., Wells M. Hormone replacement therapy and the endometrium. J Clin Pathol 2001; 54(6): 435-440.
Сметник В.П. ЗГТ и сердечно-сосудистая система. Защитное влияние эстрогенов на сердечно-сосудистую систему. Consilium medicum 2002; экстравыпуск: 3-6.
Zhang Y. Cardiovascular diseases in American women. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2010; 20(6): 386-393.
Morimoto K, Morikawa M., Kimura H. et al. Mental stress induces sustained elevation of blood pressure and lipid peroxidation in postmenopausal women. Life Sci 2008; 82(1-2): 99-107.
Rosselli M., Imthurn B., Keller P.J. et al. Circulating nitric oxide (nitrite/nitrate) levels in postmenopausal women substituted with 17 beta-estradiol and norethisterone acetate. A two-year follow-up study. Hypertension 1995; 25(4 Pt 2): 848-853.
Guetta V, Quyyumi A.A., Prasad A. et al. The role of nitric oxide in coronary vascular effects of estrogen in postmenopausal women. Circulation 1997; 96(9): 2795-2801.
Kallikazaros I., Tsioufis C., Zambaras P. et al. Estrogen-induced improvement in coronary flow responses during atrial pacing in relation to endothelin-1 levels in postmenopausal women without coronary disease. Vasc Health Risk Manag 2008; 4(3): 705-714.
Maziёre C., Auclair M., Ronveaux M.F. et al. Estrogens inhibit copper and cell-mediated modification of low density lipoprotein. Atherosclerosis 1991; 89(2-3): 175-182.
Perera M., Sattar N., Petrie J.R. et al. The effects of transdermal estradiol in combination with oral norethisterone on lipoproteins, coagulation, and endothelial markers in postmenopausal women with type 2 diabetes: a randomized, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86(3): 1140-1143.
Roof R.L., Hall E.D. Gender differences in acute CNS trauma and stroke: neuroprotective effects of estrogen and progesterone. J Neurotrauma 2000; 17(5): 367-388.
Борисенков М.Ф., Ефимцева Э.А., Челпанова Т.И. и др. Состояние антиоксидантной системы крови у овец во время беременности и лактации. Рос физиол журн им. И.М. Сеченова 2006; 92(9): 1136-1146.
Sayeed I., Stein D.G. Progesterone as a neuroprotective factor in traumatic and ischemic brain injury. Prog Brain Res 2009; 175: 219-237.
Калашникова М.Ф., Сыч Ю.П., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. Использование свойств гестагенного компонента заместительной гормональной терапии у больных с эндокрино-патиями. РМЖ 2000; 8(11): 461-464.
Africander D., Verhoog N., Hapgood J.P. Molecular mechanisms of steroid receptor-mediated actions by synthetic progestins used in HRT and contraception. Steroids 2011; 76(7): 636-652. Sitruk-Ware R. Progestins and cardiovascular risk markers. Steroids 2000; 65(10-11): 651-658.
gestational effects of dydrogesterone in vitro, human endometrium. Maturitas 2009; 65(1):
Schindler A.E. in vivo and 3-11.
, Kalelioglu I., Turfanda A. Vascular effects of estrogen ogestins and risk of coronary artery disease: importance of
.....^ of estrogen treatment. Angiology 2009; 60(3): 308-317.
Seeger H., Mueck A.O. Effects of dydrogesterone on the vascular . Gynecol Endocrinol 2007; 23(1): 2-8.
