CC BY
14DOI: 10.26442/2075-1753_19.8.2.55-58
Влияние препарата Резалют® на перекисное окисление липидов, антиоксидантный статус, маркеры цитолиза и холестаза у больных неалкогольной жировой болезнью печени
Р.Г.Мязин^
ФГБОУ ВО «Волгоградский государственный медицинский университет» Минздрава России. 400131, Россия, Волгоград, пл. Павших борцов, д. 1 [email protected]
Цель исследования: оценить влияние препарата Резалют® на динамику перекисного окисления липидов, антиоксидантную защиту, синдромы цитолиза, холестаза, уровень холестерина у пациентов неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП).
Материалы и методы: у 70 больных НАЖБП проводилось лечение препаратом Резалют® и препаратом сравнения из группы эссенциальных фос-фолипидов. До и после терапии у всех больных исследовались маркеры перекисного окисления липидов, антиоксидантный статус, показатели цитолиза и холестаза.
Результаты: после терапии в группе принимавших Резалют® выявлены более выраженная достоверная позитивная динамика всех лабораторных показателей и улучшение субъективного состояния пациентов.
Заключение: лечение препаратом Резалют® является эффективным методом терапии НАЖБП. Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, диагностика, лечение, препарат Резалют.
Для цитирования: Мязин Р.Г. Влияние препарата Резалют® на перекисное окисление липидов, антиоксидантный статус, маркеры цитолиза и холестаза у больных неалкогольной жировой болезнью печени. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2. Гастроэнтерология): 55-58. DOI: 10.26442/2075-1753_19.8.2.55-58
ORIGINAL RESEARCH
Influence of preparation Resalut® on lipid peroxidation, antioxidant status, a marker of cytolysis and cholestasis in patients with nonalcoholic fatty liver disease
R.G.Myazin^
Volgograd State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 400131, Russian Federation, Volgograd, pl. Pavshikh bortsov, d. 1
Abstract
Purpose: evaluate the influence of preparation Resalut® on the dynamics of lipid peroxidation, antioxidant status, cytolysis syndrome, cholestasis, cholesterol level in patients with nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD).
Materials and methods: 70 patients with NAFLD were treated with preparation Resalut® and comparing the drug from a group of essential phospholipids. Levels of lipid peroxidation, antioxidant status, markers of cytolysis and cholestasis were determined before and after therapy course.
Results: after the therapy in group of patients, threated by Resalut®, revealed a valuable positive dynamics of all indexes, improvement of the general status of patients after therapy.
Conclusion: therapy with preparation Resalut® is an effective method of treatment nonalcoholic fatty liver disease. Key words: nonalcoholic fatty liver disease, diagnostic, treatment, preparation Resalut.
For citation: Myazin R.G. Influence of preparation Resalut® on lipid peroxidation, antioxidant status, a marker of cytolysis and cholestasis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. Consilium Medicum. 2017; 19 (8.2. Gastroenterology): 55-58. DOI: 10.26442/2075-1753_19.8.2.55-58
Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) представляет собой самостоятельную нозологическую единицу, включающую в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия), неалкогольный стеатогепатит, естественное течение которых приводит к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени [1]. Заболевание чаще встречается среди лиц с ожирением и сахарным диабетом (СД), дислипидемией и метаболическим синдромом [2]. В последние десятилетия заболеваемость НАЖБП регистрируется на стабильно высоком уровне [3].
Существуют предикторы, позволяющие предположить высокий риск прогрессирования НАЖБП с развитием стеатогепатита и фиброза. К ним относятся:
• возраст старше 45 лет;
• женский пол;
• индекс массы тела более 28 кг/м2;
• увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в 2 раза и более;
• уровень триглицеридов более 1,7 ммоль/л;
• наличие артериальной гипертензии;
• СД типа 2;
• индекс инсулинорезистентности (НОМА-Ш)>5. Нормальными считаются значения НОМА-Ш<2. Повышенные значения этого индекса коррелируют с более вы-
раженным поражением печени. Индекс инсулинорезистентности вычисляется по формуле:
НОМА-Ш = глюкоза (ммоль/л) х инсулин (мкЕд/мл) / 22,5.
Глюкозу и инсулин для данного теста необходимо сдавать одновременно.
Наличие более двух предикторов свидетельствует о высоком риске фиброза печени [3].
В прогрессировании НАЖБП важную роль играют активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременной депрессией ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ) печени и развитием порочного круга данного заболевания [3-8]. Формирование стеатогепатита и фиброза идет по трем основным направлениям: ПОЛ, индукция цитокина и Fas-лиганда. Реактивные кислородные радикалы активируют ПОЛ, происходит накопление его продуктов, в частности, малонового диальдегида (МДА) и диеновых конъюгатов (ДК), что является причиной гибели гепа-тоцита, способствует формированию гиалина (телец Мэл-лори) и стимулирует звездчатые клетки, вызывая синтез коллагена и воспаление ткани. Активные формы кислорода повышают продукцию цитокинов - фактора некроза опухоли а (ФНО-а), трансформирующего фактора роста в (ТФР-в) и интерлейкина-8. ФНО-а и ТФР-в приводят к активации каспаз и некрозу гепатоцитов. ТФР-в стимулирует синтез коллагена звездчатыми клетками, усиливая
CONSILIUM MEDICUM. 2017. Том 19, № 8.2. Гастроэнтерология 55
Сравнительная динамика лабораторных показателей у больных НАЖБП до и после курсового лечения препаратом Резалют® и препаратом сравнения (п=70)
Показатель Данные здоровых лиц (норма) Резалют® (п=35) Препарат сравнения (n=35)
до терапии после терапии динамика до терапии после терапии динамика
M±m М±m М±m % М±m М±m %
МДА, мкмоль/л 5,98±1,71 15,24±1,0 7,05±0,53 1 53,7* 15,09±0,7 9,21 ±0,36 1 39,0*
ДК, ед/мл 0,9±0,1 1,45±0,05 0,82±0,03 1 43,0* 1,37±0,08 0,85±0,05 1 38,0*
Каталаза, мкмоль/мл в минуту 16,8±6,16 18,72±0,1 24,66±0,7 Т 31,8* 18,23±0,1 21,76±0,9 Т 19,4
СОД, у.е./мл 2,13±0,26 1,45±0,12 2,67±0,16 t 84,0* 1,78±0,14 2,63±0,18 Т 48,0
ГП, мкмоль/мл в минуту 1,84±0,18 3,39±0,42 5,73±0,57 Т 69,3* 3,73±0,26 5,52±0,3 Т 48,1*
СУ, ед 0 1,49±0,23 0,23±0,05 1 84,8* 1,53±0,43 0,24±0,06 1 84,3*
СГ, ед 0 1,38±0,22 0,16±0,04 1 88,3* 1,55±0,42 0,28±0,11 1 82,2*
АЛТ, мккат/ед 0,09±0,02 0,48±0,03 0,16±0,02 1 67,2* 0,53±0,04 0,21 ±0,02 1 59,6*
АСТ, мккат/ед 0,11 ±0,02 0,46±0,02 0,13±0,01 1 72,7* 0,45±0,04 0,11±0,01 1 75,4*
Билирубин общий, мкмоль/л 12,8±9,4 33,71 ±3,91 19,11 ±1,89 1 43,3* 30,34±3,95 20,38±3,49 1 32,8*
ЩФ, Ед/л 255±15,0 311,2±12,6 267,4±9,8 1 14,1 309,1±10,3 277,9±9,6 1 10,1
ГГТП, Ед/л 41,0±9,0 69,2±4,7 51,9±5,1 1 25,0* 68,7±4,3 60,2±3,5 1 12,4
ОХС, мкмоль/л 4,47±0,3 7,84±0,6 5,02±0,6 1 36,0* 7,82±0,5 7,31 ±0,6 1 6,5
*р<0,05 (изменения показателей достоверны).
формирование телец Мэллори. Интерлейкин-8 является мощным хемоаттрактантом для нейтрофилов. ФНО-а, истощая систему АОЗ и взаимодействуя с митохондриаль-ными реактивными радикалами кислорода, вызывает экспрессию Fas-лиганда, что в итоге приводит к гибели гепа-тоцитов [3, 4].
Фармакотерапия НАЖБП требует поиска современных и эффективных методов лечения. В 2015 г. Российским обществом по изучению печени были изданы клинические рекомендации «Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени», где подчеркивается, что эссенци-альные фосфолипиды (ЭФЛ) при лечении НАЖБП обладают антиоксидантным, противовоспалительным действием и способны восстанавливать целостность клеточных мембран. По данным ультразвукового исследования применение ЭФЛ при НАЖБП уменьшает выраженность стеатоза печени. Согласно оценке печеночных проб применение ЭФЛ снижает уровень активности сывороточных трансаминаз. В зависимости от соотношения количества линолевой и линоленовой кислот у препаратов ЭФЛ могут отмечаться дополнительные свойства (например, гиполи-пидемические) [5].
Подтверждение долгосрочного благоприятного эффекта пероральной лекарственной формы ЭФЛ в лечении стеатоза печени было зафиксировано в пяти рандомизированных исследованиях с использованием объективной оценки исхода, где были получены положительные результаты [9-13].
Одним из лекарственных средств, относящихся к гепа-топротекторам из группы ЭФЛ нового поколения, является препарат Резалют®.
Цель исследования - оценить влияние препарата Резалют® на динамику ПОЛ, АОЗ, синдромы цитолиза, холестаза, а также на уровень холестерина (ХС) у больных НАЖБП.
Материалы и методы
Была проведена терапия 70 пациентов с НАЖБП. Время болезни составляло в среднем 6,1±0,5 года. Больные были разделены на две равные группы. У 35 человек проводилось лечение препаратом Резалют® в капсулах по 300 мг по стандартной схеме - внутрь 2 капсулы 3 раза в день перед
едой в течение 3 мес (опытная группа); 35 других больных получали лечение препаратом сравнения из группы ЭФЛ также по стандартной схеме на протяжении 3 мес (контрольная группа).
До и после курса лечения в сыворотке крови пациентов исследовались показатели ПОЛ - МДА и ДК, ферменты АОЗ - каталаза, супероксиддисмутаза (СОД), глутатионпе-роксидаза (ГП). Оценивались показатели цитолиза в виде печеночно-специфических ферментов - сывороточной уроканиназы (СУ) и сывороточной гистидазы (СГ) вместе с трансаминазами - АЛТ и аспартатаминотрансферазой (АСТ), а также показатель холестаза - общий билирубин. Также оценивались профильные маркеры НАЖБП - щелочная фосфатаза (ЩФ) и -у-глутамилтранспептидаза (ГГТП). Учитывая влияние препарата Резалют® на метаболизм липопротеидов [5], оценивался уровень общего ХС (ОХС) крови.
Лабораторные исследования осуществлялись на кафедре пропедевтики внутренних болезней ФГБУ ВО ВолгГМУ (показатели ПОЛ, АОЗ, печеночно-специфические ферменты) и в отделении лабораторной диагностики ГБУЗ «Волгоградская областная клиническая больница №1» (трансаминазы, билирубин, ЩФ, ГГТП, ХС крови).
Исходно, до начала терапии, в обеих группах пациентов наблюдалось возрастание показателей ПОЛ - МДА и ДК. Рост уровня ПОЛ не сопровождался компенсаторным подъемом активности ферментов АОЗ - каталазы и ГП, а также имело место снижение СОД, что в итоге не позволяло инактивировать токсические гидроперекиси липидов.
До начала лечения присутствовал выраженный синдром цитолиза. Не выявляющиеся у здоровых лиц печеночно-специфические ферменты СУ и СГ резко возрастали. Активность трансаминаз также превышала верхнюю границу нормы для этих ферментов.
Общий билирубин исходно был повышен, т.е. присутствовал синдром холестаза.
Активность профильных маркеров НАЖБП - ЩФ и ГГТП до лечения также была повышенной.
Уровень ОХС сыворотки крови в обеих группах больных до начала лечения превышал норму в 1,5-2 раза.
Рис. 1. Оценка уровня активности маркера ПОЛ: MДА на фоне применения препарата Резалют® у пациентов с НАЖБП.
18 16 14 12 10 8 б 4 2 О
15,24
7,06
До терапии
После терапии
МДА
Рис. 2. Оценка уровня активности маркера ПОЛ: ДК на фоне применения препарата Резалют® у пациентов с НАЖБП.
1,6
м 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0
1,45
0,82
До терапии
После терапии
ДК
У 15 больных диагноз НАЖБП был подтвержден данными диагностической панели «ФиброМакс» и эластографии печени [4].
Во время лечения пациенты не получали терапию другими гепатопротекторами и статинами. По окончании терапии у всех больных вновь исследовался комплекс лабораторных данных.
Результаты
Положительная лабораторная динамика после лечения отмечена у 87,2% больных в обеих группах. Выявлено, что курсовое лечение препаратом Резалют® способствовало значительному и достоверному снижению показателей ПОЛ: МДА - на 53,7% (р<0,05), ДК - 43% (p<0,05). Уровень ферментов АОЗ, наоборот, достоверно компенсаторно возрастал: каталаза - на 31,8% (p<0,05), СОД - 84% (p<0,05), ГП - 69,3% (p<0,05). Достоверно снижался цитолиз: уровень СУ уменьшался на 84,8% (p<0,05), СГ - 88,3% (p<0,05), АЛТ - 67,2% (р<0,05), АСТ - 72,7% (р<0,05). У больных опытной группы уменьшался холестаз за счет достоверного снижения уровня общего билирубина на 43,3% (р<0,05). Уровень ЩФ снижался на 14,1%, ГГТП - на 1/4 от исходного значения до лечения (р<0,05). Уровень ОХС сыворотки крови у пациентов после курса терапии препаратом Резалют® уменьшался наиболее значительно -
Рис. 3. Оценка динамики уровня фермента АОЗ (каталазы) на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с НАЖБП.
Резалют® До терапии После терапии
ФЛ предыдущего поколения
Рис. 4. Оценка динамики уровня фермента АОЗ (СОД) на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с НАЖБП.
2,5 2 1,5 1 0,5 0
2,67 2,63
1,78
1,45
Резалют®
До терапии После терапии
ФЛ предыдущего поколения
Рис. 5. Оценка динамики уровня фермента АОЗ (ГП) на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с НАЖБП.
5,73
е&я
3,73
Резалют® До терапии После терапии
ФЛ предыдущего поколения
CONSILIUM MEDICUM. 2017. Том 19, № 8.2. Гастроэнтерология 57
Рис. 6. Оценка динамики снижения уровня фермента сыворотки крови ГГТП на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с НАЖБП.
69,2 687
Резалют® ФЛ предыдущего поколения
До терапии ■ После терапии
Рис. 7. Оценка динамики снижения уровня ОХС сыворотки крови на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с НАЖБП.
7.s4 7,82
Резалют® ФЛ предыдущего поколения
До терапии После терапии
на 36% (р<0,05), нередко до нормы [4]. В процессе проводимого лечения препаратом Резалют® также отмечено значительное улучшение субъективного статуса пациентов.
В контрольной группе больных, получавших препарат сравнения, были отмечены менее выраженное снижение ПОЛ, уменьшение проявлений цитолиза и холестаза, а также недостоверное восстановление ферментов АОЗ. Уровень ОХС крови в контрольной группе также снижался недостоверно и незначительно [4].
Побочных эффектов терапии в обеих группах отмечено не было.
Полученная динамика лабораторных показателей отражена в таблице. Данные представлены в виде М±т, где М -средняя арифметическая, а т - стандартная ошибка.
Таким образом, применение у больных НАЖБП современного гепатопротектора Резалют® приводит к значительному уменьшению уровня как первичных, так и промежуточных продуктов ПОЛ. Одновременно с этим наблюдается достоверная стимуляция активности антиоксидантной системы, что указывает на активацию механизмов АОЗ, направленных на снижение избытка накопления гидроперекисей липидов. Применение препарата Резалют® значительно уменьшает ци-толитический синдром, что нашло отражение в нормализации активности трансаминаз, восстанавливает пигментный обмен в печени, достоверно и значительно снижая уровень общего билирубина, ГГТП и ОХС сыворотки крови.
Выводы
На фоне применения препарата Резалют® у пациентов с НАЖБП отмечены выраженная и достоверная коррекция процессов ПОЛ, АОЗ, цитолиза, пигментного обмена и нормализация уровня ОХС крови при сопоставлении с фосфолипидным препаратом предыдущего поколения из группы сравнения. Полученные данные, в частности, объясняются тем, что Резалют® обладает двойным действием -гепатопротективным и гиполипидемическим за счет обогащения фосфолипидов омега-3-полиненасыщенными жирными кислотами [1]. Таким образом, Резалют® действует сразу на несколько механизмов развития НАЖБП. Цельная капсула Резалюта защищает фосфолипиды от разрушения [1], чего не обеспечивают другие фосфолипидные препараты с красителями, консервантами и стабилизаторами в своем составе.
Литература/References
1. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий врач. 2008; 2: 24-8. / Mekhtiev S.N., Grinevich V.B., Kravchuk Iu.A., Brashchenkova A.V. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni: klinika, diagnostika i lechenie. Lechashchii vrach. 2008; 2: 24-8. [in Russian]
2. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней. Рус. мед. журн. 2011; 6: 11-7. / Pavlov Ch.S., Glushenkov D.V., Bulichenko M.A. i dr. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni v klinike vnutrennikh boleznei. Rus. med. zhurn. 2011; 6: 11-7. [in Russian]
3. Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Пособие для врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов. Учебно-методическое пособие. М.: Медиа Медика, 2014. / Polunina T.E. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni. Algoritm diagnostiki i lechebnoi taktiki. Posobie dlia vrachei obshchei praktiki, terapevtov i gastroenterologov. Uchebno-metodicheskoe posobie. M.: Media Medika, 2014. [in Russian]
4. Мязин Р.Г. Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии. Мед. совет. 2014; 13: 18-20. / Miazin R.G. Nealkogol'naia zhirovaia bolezn' pecheni: novye vozmozhnosti terapii. Med. sovet. 2014; 13: 18-20. [in Russian]
5. Диагностика и лечение неалкогольной жировой болезни печени. Методические рекомендации для врачей. Под ред. В.Т.Ивашкина. М.: РОПИП, 2015. / Diagnostika i lechenie nealkogol'noi zhirovoi bolezni pecheni. Metodicheskie rekomendatsii dlia vrachei. Pod red. V.T.Ivashkina. M.: ROPIP, 2015. [in Russian]
6. Sass DA, Parke Change, Kapil B. Chopra. Nonalcoholic Fatty Liver Disease: A Clinical Review. Digest Dis Sci 2005; 50 (1): 171-80.
7. Garc MC. Non-alcoholic steatohepatitis. J Gastroenterol Hepatol 2001; 24: 395-402.
8. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease. J Clin Invest 2005; 115 (5): 1343-51.
9. Gonciarz Z et al. Randomised placebo-controlled double-blind trial on essential phospholipids in the treatment of fatty liver associated with diabetes. Med Chir Digest 1988; 17 (1): 61-5.
10. Yin Kong. Observation for curative effect of Essentiale in treatment of fatty liver caused by diabetes mellitus. Med J Q 2000; 15: 277-8.
11. Sun C et al. Clinical Observation on Polyene Phosphatidyl Choline and Metformin in the Treatment of Type 2 Diabetes and Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Clin Focus 2008; 23 (17): 1272-3.
12. Sas E, Grinevich V, Efimov O, Sherbina N et al Beneficial influence of polyunsaturated Phosphatidylcholine enhances functional liver condition and liver structure in patients with Nonalcoholic steatohepatitis. Results of prolonged randomized blinded prospective clinical study. J Hepatol 2013; 58: 549.
13. Dajani A et al. EPL in the management of primary NAFLD and NAFLD associated with co-morbid disease. Hepatol Int 2013; 7 (Suppl. 1): 108.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Мязин Роман Геннадиевич - канд. мед. наук, каф. пропедевтики внутренних болезней ФГБОУ ВО ВолгГМУ, врач-гастроэнтеролог, врач-терапевт высшей квалификационной категории, член Российского общества по изучению печени. E-mail: [email protected]
