Неалкогольная жировая болезнь печени: новые возможности терапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



медицинским совет 2014 | № 13

Р.Г. МЯЗИН, к.м.н., Волгоградский государственный медицинский университет

НЕАЛКОГОЛЬНАЯ ЖИРОВАЯ БОЛЕЗНЬ ПЕЧЕНИ:

НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ТЕРАПИИ

В последние десятилетия в мире регистрируется стабильно высокий уровень заболеваемости неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). Заболевание чаще встречается среди лиц с ожирением и сахарным диабетом (СД), дислипидемией и метаболическим синдромом (МС) [3, 4]. НАЖБП является самостоятельной нозологической единицей, включающей в себя спектр клинико-морфологических изменений паренхимы печени: стеатоз (жировая дистрофия) и неалкогольный стеатогепатит. Фармакотерапия НАЖБП требует поиска современных

и эффективных методов лечения.

Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, диагностика, лечение, Резалют® Про

Естественное течение процессов в измененной паренхиме печени может приводить к развитию терминальных стадий заболевания: циррозу и раку печени [5-7]. В прогрессировании НАЖБП важную роль играет активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременной депрессией ферментов антиоксидантной защиты печени (АОЗ) и развитием «порочного круга» данного заболевания. Формирование стеатогепатита и

■ В прогрессировании НАЖБП важную роль играет активация перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременной депрессией

ферментов антиоксидантной защиты печени (АОЗ) и развитием «порочного круга» данного заболевания

фиброза при НАЖБП идет по трем основным направлениям: ПОЛ, индукция цитокина и Ба8-лиганда. Реактивные кислородные радикалы активируют ПОЛ, происходит накопление его продуктов - малонового диальдегида, диеновых конъюгатов, что является причиной некроза гепатоцитов. Активные формы кислорода также повышают продукцию цитокинов - ТШ-а, TGF-p и интерлейкина-8 (^-8). ТШ-а, истощая систему антиоксидантной защиты (АОЗ) и взаимодействуя с митохондриальными реактивными радикалами кислорода, вызывает экспрессию Fas-лиганда, что приводит к гибели гепатоцита. TGF-p стимулирует синтез коллагена звездчатыми клетками, усиливая формирование телец Меллори. й-8 является мощным хемоатрактантом для нейтрофилов [8].

Фармакотерапия НАЖБП требует поиска современных и эффективных методов лечения.

Цель исследования: оценить влияние препарата Резалют® на динамику перекисного окисления липидов, анти-

оксидантной защиты печени, синдромы цитолиза, холестаза, а также на уровень холестерина у больных НАЖБП.

Материалы и методы. Проведено лечение 60 пациентов с НАЖБП. Длительность заболевания составляла в среднем 5,6 ± 0,7 года. Пациенты были разделены на две равные группы. У 30 человек проводилось лечение препаратом Резалют® в капсулах по 300 мг по стандартной схеме - внутрь по 2 капсулы 3 раза в день перед едой в течение трех месяцев (опытная группа). 30 остальных пациентов получали лечение другим фосфолипидным препаратом с содержанием фосфатидилхолина 76% по 2 капсулы 3 раза в день также в течение трех месяцев (контрольная группа).

До и после курса лечения в сыворотке крови больных исследовались показатели ПОЛ - малоновый диальдегид (МДА) и диеновые конъюгаты (ДК), ферменты АОЗ -каталаза (Кат), супероксиддисмутаза (СОД), глутатион-пероксидаза (ГП). Оценивались показатели цитолиза в виде печеночно-специфических ферментов - сывороточной уроканиназы (СУ) и сывороточной гистидазы (СГ) вместе с трансаминазами - аланинаминотрансферазой (АЛТ) и аспартатаминотрансферазой (АСТ), а также показатель холестаза - общий билирубин. Также оценивались профильные маркеры НАЖБП - щелочная фосфатаза (ЩФ) и гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП) [2]. Учитывая холе-стерин-снижающий эффект препарата Резалют® на метаболизм липопротеидов [4], оценивался уровень общего холестерина крови.

■ Формирование стеатогепатита

и фиброза при НАЖБП идет по трем основным направлениям: ПОЛ, индукция цитокина и Fas-лиганда

Лабораторные исследования осуществлялись на кафедре пропедевтики внутренних болезней Волгоградского ГМУ (показатели ПОЛ, АОЗ, печеночно-специфические ферменты) и в отделении лабораторной диагностики ГБУЗ «Волго-

медицинский ^^^ совет 2014 | № 13

Рисунок 1. Оценка уровня активности маркера пере-кисного окисления липидов (ПОЛ): малонового диальдегида (МДА) на фоне применения препарата Резалют® и фосфолипидного препарата (ФЛ) у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

Рисунок 2. Оценка уровня активности маркера перекисного окисления липидов (ПОЛ): диеновых конъюгатов (ДК) на фоне применения препарата Резалют® у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

Малоновый диальдегид (МДА)

20

15

p < 0,05

15,24

до терапии

после терапии

градская областная клиническая больница №1» (трансами-назы, билирубин, ЩФ, ГГТП, холестерин крови).

Исходно, до начала терапии, в обеих группах пациентов наблюдалось возрастание показателей ПОЛ - МДА и ДК. Рост уровня ПОЛ не сопровождался компенсаторным подъемом активности ферментов АОЗ - Кат и ГП, а также имело место снижение СОД, что в итоге не позволяло инактивировать токсические гидроперекиси липидов.

До начала лечения присутствовал выраженный синдром цитолиза. Не выявляющиеся у здоровых лиц печеночно-специфические ферменты СУ и СГ резко возрастали. Активность трансаминаз также превышала верхнюю границу нормы для этих ферментов.

Общий билирубин исходно был завышен, т. е. присутствовал синдром холестаза.

Активность профильных маркеров НАЖБП - ЩФ и ГГТП до лечения также была повышенной.

Уровень общего холестерина сыворотки крови в обеих группах пациентов до начала лечения превышал норму в полтора-два раза.

У 12 больных диагноз НАЖБП был подтвержден данными диагностической панели «Фибро-Макс» и данными эласто-графии печени [3].

Во время лечения пациенты не получали терапию другими гепатотропными препаратами и статинами. По окончании лечения у всех больных вновь исследовался комплекс лабораторных данных.

Выводы. Выявлено, что на фоне применения препарата Резалют® отмечено достоверное снижение показателей ПОЛ почти в 2 раза от исходного: малонового диальдегида -на 53,7% (р < 0,05) (рис. 1); диеновых конъюгатов - на 43% (р < 0,05) (рис. 2).

Наряду со снижением показателей ПОЛ, отмечено достоверное возрастание ферментов АОЗ: Кат - на 31,8% (р < 0,05), СОД - на 84% (р < 0,05), ГП - на 69,3% (р < 0,05), более выраженное, чем в контрольной группе пациентов (рис. 3-5).

Диеновые конъюгаты (ДК)

1,5 1,2 0,9 0,6 0,3 0,0

p < 0,05

0,82

-

до терапии

после терапии

Рисунок 3. Оценка динамики уровня фермента анти-оксидантной защиты (каталазы) на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

Каталаза (Кат)

1 25

Л!

20

л

о

Л 15 10 5 0

24,66

18,72

p < 0,05

18,23

□ до терапии

□ после терапии

21,76

Резалют

ФЛ предыдущего поколения

Рисунок 4. Оценка динамики уровня фермента антиоксидантной защиты (супероксиддисмутазы) на фоне применения препарата Резалют® и другого фосфолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

I 3,0 ' 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0

Супероксиддисмутаза (СОД) p < 0,05 2,67

1,78

□ до терапии

□ после терапии

2,63

1,45

Резалют

ФЛ предыдущего поколения

0

медицинский ^^^ совет 2014 | № 13

Рисунок 5. Оценка динамики уровня фермента анти-оксидантной защиты (глутатионпероксидазы) на фоне применения препарата Резалют® и другого фос-фолипидного препарата (ФЛ) с концентрацией фосфатидилхолина 76% у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП)

Глутатионпероксидаза (ГП)

I 6

£ 5 4 3 2 1 0

5,73

3,39

p < 0,05

3,73

□ до терапии

□ после терапии

5,52

Резалют

ФЛ предыдущего поколения

Таким образом, Резалют® способен оказывать более выраженное влияние на торможение процессов ПОЛ и активацию собственных ферментов АОЗ, тем самым способствуя торможению прогрессирования НАЖБП.

При оценке маркеров цитолиза отмечено, что на фоне применения препарата Резалют® уровень сывороточной уроканиназы уменьшался на 84,8% (р < 0,05), сывороточной

гистидазы - на 88,3%% (p < 0,05), АЛТ - на 67,2% (р < 0,05), АСТ - на 72,7%% (р < 0,05).

■ При оценке маркеров цитолиза отмечено, что на фоне применения препарата Резалют® уровень сывороточной уроканиназы уменьшался на 84,8% (p < 0,05), сывороточной гистидазы -на 88,3% (p < 0,05), АЛТ - на 67,2% (р < 0,05), АСТ - на 72,7% (р < 0,05)

Уменьшение холестаза на фоне применения препарата Резалют® подтверждалось достоверным снижением уровня общего билирубина на 43,3% (р < 0,05), уровнем щелочной фосфатазы - на 14,1%, уровнем гамма-глутамилтранспепти-дазы - на 25% от исходных значений до лечения (р < 0,05). Уровень общего холестерина сыворотки крови у пациентов после курса терапии препаратом Резалют® снижался наиболее значительно - на 36% (р < 0,05), нередко до нормы.

Таким образом, при анализе влияния на показатели ПОЛ, АОЗ и ферменты фосфолипидного препарата (ФЛ) предыдущего поколения было отмечено менее выраженное снижение ПОЛ, АОЗ, уменьшение проявлений цитолиза и холестаза (рис. 1-5).

Побочных эффектов терапии в обеих группах отмечено не было.

ЛИТЕРАТУРА

1. Ивашкин В.Т. Болезни печени и желчевыводящих путей. М-Вести, 2005: 536.

2. Мехтиев С.Н., Гриневич В.Б., Кравчук Ю.А., Бращенкова А.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика и лечение. Лечащий врач, 2008, 2: 24-28.

3. Feldstein AE et al. In vivo assessment of liver cell apoptosis as a novel biomarker of disease severity in nonalhocolic fatty liver disease. Hepatology 2006, 44: 27-33.

4. Hamaguchi M, Koima T, Takeda N et al. The metabolic syndromas a predictor of nonalcoholic fatty liver disease. Ann Intern Med 2005, 143: 772-8.

5. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Буличенко М.А., Воробьев А.В., Никонов Е.Л., Ивашкин В.Т. Неалкогольная жировая болезнь печени в клинике внутренних болезней. Русский медицинский журнал, 2011, 6: 11-17.

6. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with non-alcoholic fatty liver disease.J. Clin. Invest. 2005; 115(5): 1343-51.

7. Garc M.C. Non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2001, 24: 395-402.

8. Полунина Т.Е. Неалкогольная жировая болезнь печени. Алгоритм диагностики и лечебной тактики. Пособие для врачей общей практики, терапевтов и гастроэнтерологов. Учебно-методическое пособие. М.: Медиа медика, 2014: 32.