CC BY
23ФАРМАЦИЯ
ГШ5Н
Влияние препарата реамберин на кардиотоксическое действие антрациклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы*
Резникова Е.А., КосенокВ.К., Нечаева Г.И., Меркулов В.Н., Резников А.С. Областной онкологический диспансер, г. Омск
Антрациклины и, в особенности, доксору-бицин, являются едва ли не самыми востребованными цитостатиками, используемыми в химиотерапии местнораспространенного (Т3-4Ж-3М0) рака молочной железы. Независимо от того, каков «удельный вес» использования антрациклинов в лечении местнораспространенного рака молочной железы, применение их настолько распространено, что закономерно привлекает внимание к некоторым особенностям побочного действия, не свойственного другим цитостатикам. К таким особенностям относится своеобразный кардиотоксический эффект, впервые выявленный у рубомицина уже на первом этапе его внедрения в практику в конце 60-х годов и впоследствии зарегистрированный у всех перечисленных антрацик-линовых антибиотиков. Известно, что увеличение кумулятивной дозы антрациклинов ведет к увеличению кардиотоксического эффекта. В то же время больные с местнораспространенным раком молочной железы проходят до 8-10 курсов полихимиотерапии с применением антра-циклинов.
Статистика кардиотоксичности при лечении антрациклинами. В сравнении с остальной популяцией людей, выживших не менее 5 лет после лечения злокачественных опухолей и пролеченных антрациклинами, риск смертности, связанной с сердечной патологией, возрастает в 10 раз. Так, при кумулятивной дозе антрациклинов менее 400 мг/м2 застойная сердечная недостаточность регистрируется у 3% больных, менее 550 мг/м2 - в 7% и более 700 мг/м2 - уже в 18% случаев. Самым важным в указанных исследованиях оказалось то, что общая «критическая доза» доксоруби-цина, способная вызвать застойную сердечную недостаточность, может быть гораздо ниже общепринятой (550 мг/м2), а именно - менее 300 мг/м2. Со временем у больных проявляется одна из самых серьезных закономерностей эволюции кардиотоксического эффекта ант-рациклинов - развитие миокардиопатии. Субклинические формы нарушения систолической
функции левого желудочка, устанавливаемые эхокардиографией, наблюдаются с частотой 14% спустя 4-6 лет после окончания химиотерапии антрациклинами, в 24% случаев - через 7-9 лет и у 38% - в пределах 10 лет. Более выраженные, с клиническими проявлениями, поражения миокарда (падение фракции выброса левого желудочка LVEF менее 20% от фона или до 43%) появляются у 8% больных через 7-9 лет и у 15% - спустя 10 лет.
Пути снижения кардиотоксического действия антрациклинов. Изучены различные пути предупреждения кардиотоксическо-го действия антрациклинов, включая ограничение сферы их применения в химиотерапии злокачественных опухолей, что немедленно сказалось на общей эффективности этого метода и оказалось неприемлемым. В клинической практике при использовании антрациклинов риск кардиотоксичности, далеко не всегда проявляющийся и осознаваемый в период лечения, оказался несопоставимым с эффективностью лечения. Попытки снижения разовой и, в особенности, кумулятивной дозы антрацик-линов, от которой явно зависит частота карди-отоксичности, привели к такому несоразмерному снижению частоты объективного ответа на лечение, что были сочтены неудачными. Интенсивность химиотерапии (дозы препаратов, получаемые в пересчете на одну неделю), являющаяся важнейшим фактором лечебного эффекта, привела к идее снижения концентрации антрациклинов в крови в единицу времени за счет пролонгированного введения. Действительно, разделение дозы, планируемой на весь трехнедельный цикл, на 3 введения уменьшает частоту острой, но не хронической или поздней кардиотоксичности. Более длительные инфу-зии (в течение суток и более) препаратов привели к более резкому возрастанию других видов токсичности и, в частности, мукозитов, что оказалось неприемлемым.
Современным кардиопротектором является препарат кардиоксан. Его механизм действия связан с удалением железа из комплекса Fe-
* Сокращено и переработано. Полная версия статьи опубликована в журнале Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии им. И.И.Мечникова, 2004, №4, с. 123-126.
www.akvarel2002.ru
№2(10) 2007
*п*аи»Ач
ФАРМАЦИЯ
доксорубицин с помощью соединений, обладающих свойствами хелатов (связывающихся с металлами и способствующими их удалению из организма), что, как было выяснено, ведет к обрыву цепи реакций, приводящих к образованию свободных радикалов и, соответственно, предупреждению их повреждающего действия на миокард. К сожалению, применение препарата кардиоксан для рутинного использования ограничено его стоимостью.
Механизмы кардиотоксического эффекта антрациклинов. Механизмы противоопухолевого действия антрациклинов весьма многосторонние и в общих чертах заключаются, прежде всего, в подавлении синтеза ДНК, формировании ее разрывов, образовании свободных радикалов кислорода, ингибирую-щем влиянии на ключевой фермент репарации ДНК - топоизомеразу II с индукцией программы клеточной гибели - апоптоза. Из перечисленных механизмов наименьшее значение для цитостатического действия на опухоль и, наоборот, наибольшее для кардиотоксического, имеет образование свободных радикалов кислорода.
Различия в механизмах противоопухолевого и кардиотоксического действия антрациклинов создают принципиальные предпосылки для применения патогенетических действующих протекторов кардиотоксического действия этих препаратов без ущерба для противоопухолевого эффекта.
В целях снижения кардиотоксического действия антрациклинов в качестве «ловушки» свободных радикалов кислорода был применен препарат реамберин 1,5% р-р 400 мл («НТТФ «ПОЛИСАН», г Санкт-Петербург).
В проводимом нами исследовании у 200 больных местнораспространенным (Т3-4Ж-3М0) раком молочной железы до начала химиотерапии данных о наличии сердечно-сосудистой патологии, исходя из жалоб, данных анамнеза, пальпации, перкуссии, аускульта-ции, ЭКГ, ЭХоКГ холтеровского мониториро-вания, не было. После проведения 4-х курсов химиотерапии по схеме САF (циклофосфан 100 мг/м2 1-14 день в/м, адриамицин 30 мг/м2 в 1 и 8 день в/в, фторурацил 500 мг/м2 в 1 и 8 день в/в) у больных местнораспространенным раком молочной железы без реамберина (100 больных) уже после 1-го курса ПХТ 54 пациента (54,0%) отмечали учащенное сердцебиение, эпизоды подъема АД, боли за грудиной и др. По данным ЭКГ, после 3-го курса ПХТ по схеме CAF у 26 пациентов (26,0%) были выявлены признаки перегрузки левого желудочка. По данным ЭХоКГ, после 4-го курса у 36 пациентов (36,0%) определялось снижение фракции выброса левого желудочка. По данным хол-теровского мониторирования, у 82 пациентов
(82,0%) после 4-го курса ПХТ была выявлена суправентрикулярная экстрасистолия, у 64 пациентов (64,0%) - метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т. Пациенты, получающие химиотерапию по схеме CAF с реамберином (100 больных), не имели кардиальных жалоб. По ЭКГ признаков перегрузки левого желудочка не было. На ЭХоКГ зарегистрировано снижение фракции выброса левого желудочка у 24 пациентов (24,0%). Суправентрикулярная экстрасистолия, по данным холтеровского мониторирования, отмечена у 42 человек (42,0%), метаболические изменения в конечной части желудочкового комплекса в виде снижения вольтажа и инверсии зубца Т - у 23 больных (23,0%). Следует отметить, что кумулятивные дозы доксорубицина за время проведения 4-х курсов по схеме САF были довольно высокими - в среднем 500 мг/м2. Среди 100 больных, получивших полную дозу доксо-рубицина, не было ни одного случая застойной сердечной недостаточности или снижения фракции выброса левого желудочка (LVEF) менее 45% от исходного. Также не было отмечено влияния препарата реамберин на уровень противоопухолевого эффекта.
Методика применения реамберина, обеспечивающая протекторный эффект против кардиотоксичности антрациклинов. Рекомендуется использовать реамберин внутривенно капельно медленно со скоростью 2 мл/мин. по 400 мг в течение 5 дней во время проведения химиотерапии местнораспростра-ненного рака молочной железы, а также антра-циклинсодержащих схем химиотерапии опухолей других локализаций.
Побочные эффекты: у 1 пациентки отмечена аллергическая реакция в виде заложенности носа, исчезнувшая самостоятельно при снижении скорости введения препарата.
Выводы
1. Все представленное выше позволяет заключить, что реамберин действительно является безопасным протектором кардиотоксичности антрациклинов.
2. Применение реамберина не сопровождается ослаблением противоопухолевого эффекта антрациклинов, позволяет проводить лечение без риска инвалидизирующих кардиальных последствий больных местнораспространенным раком молочной железы.
3. Вероятно, использование реамберина позволит повысить интенсивность химиотерапии антрациклинами в монорежиме или в комбинации с другими цитостатиками у взрослых и детей со злокачественными опухолями различных локализаций и тем повысить ее эффективность.
№2(10) 2007
Ф1
www.akvarel2002.ru
