Научная статья на тему 'Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов'

Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
10988
1092
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ / ОСТРАЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ / ПОДОСТРАЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ / ХРОНИЧЕСКАЯ КАРДИОТОКСИЧНОСТЬ / АНТРАЦИКЛИНОВЫЕ АНТИБИОТИКИ / ДОКСОРУБИЦИН / 5-ФТОРУРАЦИЛ / ПАКЛИТАКСЕЛ / ТРАСТУЗУМАБ / ЭТОПОЗИД / ЦИСПЛАТИН / ЦИКЛОФОСФАМИД

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Шуйкова Ксения Валерьевна, Емелина Елена Ивановна, Гендлин Геннадий Ефимович, Сторожаков Геннадий Иванович

Применение новых интенсифицированных схем химиотерапии при лечении некоторых онкологических заболеваний способствовало повышению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости больных, которые раньше считались неизлечимыми. Однако наряду с другими побочными эффектами это привело и к увеличению числа случаев кардиотоксичности, которая может развиваться в различные сроки от начала лечения: как в момент введения препарата, так и через десятилетия после его использования. Довольно большая группа химиотерапевтических препаратов обладает кардиотоксическим эффектом, который может выражаться бессимптомными изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, вплоть до развития токсической кардиомиопатии с явлениями тяжелой сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению. Кардиотоксические осложнения на фоне терапии злокачественных опухолей снижают качество и продолжительность жизни излеченных пациентов. Поэтому перед предстоящим лечением и в различные сроки после его окончания для своевременного выявления признаков кардиотоксического повреждения сердечно-сосудистой системы и назначения необходимой терапии больным злокачественными заболеваниями рекомендуется расширенное обследование и совместное наблюдение онкологами и кардиологами.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Шуйкова Ксения Валерьевна, Емелина Елена Ивановна, Гендлин Геннадий Ефимович, Сторожаков Геннадий Иванович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов»

Кардиотоксичность современных химиотерапевтических препаратов

К.В. Шуйкова, Е.И. Емелина, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков

Применение новых интенсифицированных схем химиотерапии при лечении некоторых онкологических заболеваний способствовало повышению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости больных, которые раньше считались неизлечимыми. Однако наряду с другими побочными эффектами это привело и к увеличению числа случаев кардиотоксичности, которая может развиваться в различные сроки от начала лечения: как в момент введения препарата, так и через десятилетия после его использования. Довольно большая группа химиотерапевтических препаратов обладает кардиотоксическим эффектом, который может выражаться бессимптомными изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, вплоть до развития токсической кардиомиопатии с явлениями тяжелой сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению. Кардиотоксические осложнения на фоне терапии злокачественных опухолей снижают качество и продолжительность жизни излеченных пациентов. Поэтому перед предстоящим лечением и в различные сроки после его окончания для своевременного выявления признаков кардиотоксического повреждения сердечно-сосудистой системы и назначения необходимой терапии больным злокачественными заболеваниями рекомендуется расширенное обследование и совместное наблюдение онкологами и кардиологами.

Ключевые слова: кардиотоксичность химиотерапевтических препаратов, острая кардиотоксичность, подострая кардиотоксичность, хроническая кардиотоксичность, антрациклиновые антибиотики, доксорубицин, 5-фторурацил, паклитаксел, трастузумаб, этопозид, цисплатин, циклофосфамид.

В настоящее время кардиотоксичности, развивающейся на фоне проведения противоопухолевого лечения, уделяется большое внимание. Это связано с тем, что в современной онкологии используются новые, более интенсифицированные схемы лечения, что, в свою очередь, увеличивает риск развития побочных эффектов, в том числе и со стороны сердечно-сосудистой системы [1]. В статье описаны кардиологические осложнения, связанные с химиотерапией опухолей, лучевые поражения сердца составляют отдельную тему.

Использование новых схем химиотерапевтического лечения ведет к удлинению срока безрецидивной выживаемости и увеличению числа пациентов, излеченных от онкологических заболеваний. Следует указать, что среди этих больных большую часть составляют работоспособные пациенты, а развитие кардиологических осложнений на фоне химиотерапии ведет к ухудшению качества жизни и снижению ее продолжительности у потенциально излечиваемых пациентов, особенно уже имеющих сердечно-сосудистые заболевания [1, 2, 5].

Многие химиотерапевтические препараты обладают кардиотоксичностью, однако в настоящее время описано

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва.

Ксения Валерьевна Шуйкова - ассистент кафедры. Елена Ивановна Емелина - канд. мед. наук, ассистент кафедры.

Геннадий Ефимович Гендлин - профессор.

Геннадий Иванович Сторожаков - профессор, акад. РАМН, зав. кафедрой.

большое количество случаев кардиологических осложнений, развивающихся на фоне введения антрациклиновых антибиотиков, что связано с их высокой противоопухолевой активностью, а также с широким их применением в различных схемах химиотерапевтического лечения [1, 2,

4-12]. Антрациклиновые антибиотики используются преимущественно в составе различных схем химиотерапии, поэтому об “антрациклиновой кардиотоксичности” при появлении кардиологических осложнений можно говорить условно. Помимо антрациклиновой описана кардиотоксичность и многих других химиотерапевтических препаратов, ниже представлены препараты, на фоне введения которых могут развиваться кардиологические осложнения (табл. 1) [1-12].

В настоящее время определены факторы риска развития кардиологических осложнений при применении противоопухолевых препаратов, к которым относятся: суммарная доза препарата (характерно в большей степени для ан-трациклинов, например, для доксорубицина кумулятивная доза составляет 500-550 мг/м2); общая доза, введенная за день или за курс химиотерапии; скорость и порядок введения препаратов; облучение средостения в анамнезе; возраст (младше 15 и старше 65 лет); женский пол; одновременное введение других противоопухолевых средств (цик-лофосфан, блеомицин, этопозид, цисплатин, винкристин, актиномицин, метотрексат); предшествующая терапия ан-трациклиновыми антибиотиками; сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой системы; дисбаланс электролитов (гипокалиемия, гипомагниемия) [1, 2, 5, 6, 13-16].

На данный момент нет единой классификации кардиотоксичности химиотерапевтических препаратов, которая может развиться в различные сроки от начала лечения.

Для антрациклиновых антибиотиков принято разделение кардиотоксичности по срокам ее возникновения на острую, подострую, хроническую и позднюю хроническую [1,

2, 5, 6, 17].

Острая антрациклиновая кардиотоксичность развивается в момент введения или в течение 24-48 ч после введе-

ния препарата и, по сообщениям разных авторов, наблюдается в 0,4-41,0% от общего числа случаев антрацикли-новой кардиотоксичности [1-12, 15, 17]. Она проявляется бессимптомным нарушением реполяризации на ЭКГ, снижением вольтажа ОЯЭ-комплекса, развитием синусовой тахикардии, появлением желудочковой и наджелудочковой

Таблица 1. Кардиотоксичность химиопрепаратов и области их применения в онкологии

Фармакологическая группа

Антрациклиновые

антибиотики

Антиметаболиты:

антагонисты

пиримидина

Алкалоиды

растительного

происхождения

Представители группы

Даунорубицин, доксорубицин (адриамицин), эпирубицин (фарморубицин), идарубицин (заведос), митоксантрон

5-фторурацил

Цитозар

Подофиллотоксины

этопозид

Таксаны

доцетаксел, паклитаксел

Область применения в онкологии

Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека, проявляющаяся в виде злокачественных новообразований. Злокачественные новообразования: пищевода; желудка; поджелудочной железы; бронхов и легкого; вилочковой железы (тимуса); костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный); молочной железы; шейки матки; эндометрия; яичника; плаценты; предстательной железы; яичка; почки, кроме почечной лоханки; мочевого пузыря; сетчатки; головного мозга; надпочечника. Печеночно-клеточный рак.

Гепатобластома.

Саркома Капоши.

Фолликулярная (нодулярная) неходжкинская лимфома.

Диффузная неходжкинская лимфома.

Острый лимфобластный лейкоз.

Острый миелобластный лейкоз.

Хронический миелолейкоз и другие лейкозы

Злокачественные новообразования: пищевода; желудка; ободочной кишки; ректосигмоидного соединения; прямой кишки; заднего прохода (ануса) и анального канала; печени и внутрипеченочных желчных протоков; поджелудочной железы; молочной железы; шейки матки; яичника; предстательной железы; мочевого пузыря

Острый миелобластный лейкоз.

Острый лимфобластный лейкоз.

Хронический миелолейкоз (бластный криз). Эритролейкоз.

Неходжкинская лимфома

Злокачественное новообразование: желудка; бронхов и легкого; костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный); яичника; яичка; мочевого пузыря; головного мозга; надпочечника. Саркома Капоши.

Болезнь Ходжкина.

Диффузная неходжкинская лимфома.

Острый миелоидный лейкоз

Злокачественное новообразование: пищевода; желудка; бронхов и легкого; молочной железы; шейки матки; яичника; предстательной железы; мочевого пузыря; головы, лица и шеи.

Саркома Капоши.

Лейкоз неуточненного клеточного типа

Кардиотоксические

эффекты

Нарушения ритма и проводимости, удлинение интервала ОТ и эктопическая активность на ЭКГ. Бессимптомное снижение фракции изгнания (ФИ) левого желудочка (ЛЖ).

Острый миокардит, перикардит.

Транзиторная сердечная недостаточность. Внезапная сердечная смерть.

Инфаркт миокарда. Токсическая кардиомиопатия с клинической картиной хронической сердечной недостаточности (ХСН)

Бессимптомные и обратимые ишемические изменения на ЭКГ, в том числе желудочковая и наджелудочковая эктопическая активность. Кардиалгии, стенокардия, инфаркт миокарда, очень редко кардиогенный шок Различные аритмии. Перикардит.

ХСН

Стенокардия, инфаркт миокарда

Обратимая брадикардия, нарушение проведения через атриовентрикулярное соединение, предсердные, реже жизнеугрожающие желудочковые аритмии. Стенокардия, инфаркт миокарда.

В сочетании с антрациклинами возможно развитие кардиомиопатии с клинической картиной ХСН

Таблица 1. Продолжение

Фармакологическая группа Представители группы Область применения в онкологии Кардиотоксические эффекты

Алкалоиды растительного происхождения Алкилирующие препараты: хлорэтиламины Цитостатики Моноклональные антитела Алкалоиды Барвинка (Vinca Alkaloid) винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин Циклофосфамид, ифосфамид Производные платины цисплатин Другие цитостатики амсакрин Трастузумаб (герцептин) Ритуксимаб (мабтера) Злокачественное новообразование: губы, полости рта и глотки; прямой кишки; бронхов и легкого; костей и суставных хрящей; периферических нервов и вегетативной нервной системы; молочной железы; шейки матки; яичника; плаценты; яичка; почки; мочеточника; мочевого пузыря; надпочечника. Саркома Капоши. Болезнь Ходжкина. Диффузная неходжкинская лимфома. Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома. Грибовидный микоз. Острый лимфобластный лейкоз. Миелоидный лейкоз. Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Доброкачественное новообразование головного мозга и его оболочек Злокачественное новообразование: бронхов и легкого; костей и суставных хрящей; молочной железы; шейки матки; яичника; предстательной железы; яичка; почки, кроме почечной лоханки; мочевого пузыря; сетчатки глаза. Болезнь Ходжкина. Диффузная неходжкинская лимфома. Крупноклеточная (диффузная) неходжкинская лимфома. Грибовидный микоз. Лимфосаркома. Множественная миелома. Острый лимфобластный лейкоз. Хронический лимфоцитарный лейкоз. Острый миелоидный лейкоз. Хронический миелоидный лейкоз Злокачественное новообразование миндалины; ротоглотки; носоглотки; желудка; тонкой кишки; прямой кишки; полости носа и среднего уха; придаточных пазух; гортани; бронхов и легкого; костей и суставных хрящей других и неуточненных локализаций (остеосаркома, рак остеогенный); мезотелиальных и мягких тканей; молочной железы; шейки и тела матки; яичника; плаценты; полового члена; предстательной железы; яичка; почечных лоханок; мочевого пузыря; головного мозга; надпочечника. Меланома. Болезнь Ходжкина. Фолликулярная (нодулярная) неходжкинская лимфома. Диффузная неходжкинская лимфома. Периферические и кожные Т-клеточные лимфомы. Множественная миелома Острый лимфобластный лейкоз. Острый миелобластный лейкоз Злокачественное новообразование молочной железы Крупноклеточная неходжкинская лимфома Стенокардия, инфаркт миокарда В стандартных схемах химиотерапии может потенцировать кардиотоксический эффект антрациклинов. При проведении высокодозовой химиотерапии возможно снижение амплитуды ОЯЗ-комплекса, неспецифические изменения зубца Т на ЭКГ, тахиаритмии. Бессимптомное снижение ФИ ЛЖ. Острый миокардит, чаще геморрагический, редко осложняющийся тампонадой сердца Повышает риск тромбообразования. Возможно развитие синусовой брадикардии, блокады левой ножки пучка Гиса, в редких случаях появляются ангинозные боли вплоть до клинической картины инфаркта миокарда. В отдаленном периоде возможно развитие артериальной гипертензии Неспецифические изменения на ЭКГ, тахиаритмии, ХСН Дилатационная кардиомиопатия с формированием тяжелой ХСН. Потенцирует развитие кардиотоксических осложнений при совместном применении с паклитакселом и антрациклинами Различные аритмии, иногда жизнеугрожающие. Стенокардия, инфаркт миокарда, кардиогенный шок. Клинические проявления ХСН

ґ

Атм^сферА Новости кардиологии 3*2012 1 1

Таблица 1. Окончание

Фармакологическая группа Представители группы Область применения в онкологии Кардиотоксические эффекты

Цитокины Интерфероны интерферон-а Интерлейкины интерлейкин-2 Саркома Капоши. Злокачественное новообразование прямой кишки; кожи; женских половых органов; почек, кроме чашечной лоханки. Диффузная неходжкинская лимфома. Грибовидный микоз. Волосатоклеточный лейкоз. Хронический миелоидный лейкоз Злокачественное новообразование почки; мочевого пузыря; головного мозга; шейки матки. Меланома Различные аритмии. Стенокардия, инфаркт миокарда. Кардиомиопатия с развитием ХСН Различные аритмии. Стенокардия, инфаркт миокарда. Кардиомиопатия с развитием ХСН

экстрасистолии, увеличением интервала ОТ. Возможно также бессимптомное снижение фракции изгнания (ФИ) левого желудочка (ЛЖ) [1-2, 6, 15, 17]. Известны случаи развития острого миокардита или миоперикардита, тран-зиторной сердечной недостаточности на фоне введения антрациклинов [6, 15, 17]. Исключительно редко наблюдались случаи внезапной смерти и инфаркта миокарда [17]. Описанные изменения на ЭКГ считаются обратимыми, часто протекают бессимптомно и регрессируют в течение 1 мес после окончания химиотерапии. Однако у этой группы больных имеется опасность развития хронической сердечной недостаточности (ХСН) в отдаленные сроки после окончания лечения основного заболевания [5, 18, 19].

Подострая кардиотоксичность встречается редко, в основном она проявляется токсическим перикардитом и/или миокардитом спустя несколько недель после последнего введения антрациклиновых антибиотиков [20].

Для хронической и поздней хронической кардиотоксичности характерно развитие кардиомиопатии с клинической картиной ХСН в течение 1-го года или спустя десятилетия после окончания противоопухолевого лечения соответственно [21]. По данным литературы, кардиомиопатия, развивающаяся на фоне лечения антрациклиновыми антибиотиками, может быть как дилатационной, так и рестриктивной, что не всегда определяется дозой препарата [22-27]. По нашим данным, у 27,6% больных, которые получают комбинированное лечение, включающее антрацик-лины, в отдаленном периоде после окончания химиотерапии возможно развитие так называемой неклассифициру-емой кардиомиопатии, которая проявляется снижением ФИ ЛЖ без дилатации его полости при постепенном увеличении конечного систолического объема (КСО) ЛЖ. А во время проведения химиотерапевтического лечения происходит статистически значимое снижение конечного диастолического объема (КДО) и его индексированного значения. В дальнейшем, в течение 6 мес после завершения химиотерапии у пациентов с ХСН, развившейся после лечения антрациклинами, КДО ЛЖ продолжает снижаться, а у больных без ХСН возвращается к исходному уровню [5].

Пациентов чаще всего беспокоит снижение переносимости физической нагрузки и одышка различной степени

выраженности, что иногда принимается врачом за проявления основного заболевания и остается недооцененным. Согласно принятым рекомендациям, больные с развившейся симптоматикой должны получать стандартную терапию ХСН [1, 10, 13]. Однако, по мнению разных авторов, на фоне кардиотропной терапии дисфункция ЛЖ не всегда полностью обратима [28, 29]. Фармакологическое лечение может улучшить качество жизни и снизить количество осложнений, однако для антрациклиновой кардиомиопа-тии характерен плохой ответ на лечение и соответствующий плохой прогноз, смертность составляет 27-61%. При развитии кардиологических осложнений в течение первых 4 нед после окончания химиотерапии прогноз наиболее неблагоприятен [18].

Поздняя хроническая кардиотоксичность протекает субклинически и носит прогрессирующий характер, часто она развивается у пациентов, которые получили относительно низкие дозы антрациклинов - менее 480 мг/м2 [30]. Следует отметить, что длительное бессимптомное течение кардиотоксичности особенно характерно для детей.

При использовании паклитаксела кардиотоксичность развивается у 30-35% больных, она проявляется обратимой брадикардией на ЭКГ; в 0,5% случаев возникают предсердные, реже жизнеугрожающие желудочковые аритмии, нарушения проводимости; еще реже возможно развитие ишемии или инфаркта миокарда [1, 3, 4, 15-17, 31]. Пакли-таксел потенцирует кардиотоксический эффект антрацик-линовых антибиотиков за счет снижения почечной экскреции, что ведет к увеличению времени циркуляции антра-циклинов в плазме [1, 4, 15-17].

Для 5-фторурацила характерно развитие ишемии миокарда за счет спазма коронарных артерий, что встречается в 3-8% случаев [1, 4, 12, 19, 27, 32]. Характерными симптомами являются кардиалгии, предсердные и желудочковые аритмии, довольно редко развивается инфаркт миокарда и кардиогенный шок. В 60-65% случаев от общего количества кардиологических осложнений на фоне введения 5-фторурацила проявления ишемии миокарда ограничиваются бессимптомными изменениями на ЭКГ, при этом уровень кардиоспецифических ферментов не повышается [1, 4, 15-18]. В большинстве случаев кардиотоксичность

N

5-фторурацила проходит после его отмены или на фоне лечения антиангинальными препаратами [17].

Кардиотоксический эффект трастузумаба проявляется бессимптомным снижением ФИ ЛЖ, что в дальнейшем ведет к развитию дилатационной кардиомиопатии [1, 2, 33]. При использовании трастузумаба в качестве монотерапии она развивается у 4-8% пациентов, среди них явления тяжелой сердечной недостаточности (ИМУ функционального класса по ЫУНА) встречаются у 0,6-4,1% больных [13, 15-17, 33]. При применении трастузумаба в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, такими как антрациклины и паклитаксел, кардиотоксический эффект увеличивается. Важно то, что кардиологические осложнения на фоне использования комбинации трастузумаба с паклитакселом обратимы, а при комбинации с антрацикли-нами - нет [15-17]. Трастузумаб наряду с ритуксимабом и бевацизумабом входит в группу моноклональных антител, используемых в таргетной терапии онкологических заболеваний, их эффект опосредуется ингибированием тиро-зинкиназ, которые играют ключевую роль в передаче клеточного сигнала [33]. Ко второму классу таргетных препаратов относят малые молекулы ингибиторов тирозинкина-зы (лапатиниб, иматиниб, сорафениб, сунитиниб), которые широко используются в лечении метастатического рака почки, рака молочной железы, толстой кишки, легкого, желудочно-кишечных стромальных опухолей и хронического миелолейкоза [33]. Кардиотоксичность, развивающаяся на фоне применения ингибиторов тирозинкиназы, может проявляться снижением ФИ ЛЖ с последующей клинической картиной ХСН, нарушениями проводимости, в том числе с удлинением интервала ОТ на ЭКГ, острым коронарным синдромом и артериальной гипертензией. Механизмы развития кардиотоксичности ингибиторов тирозинкиназы в настоящее время изучаются как онкологами, так и кардиологами [1, 33].

Алкилирующие агенты, в частности циклофосфамид, в стандартных схемах химиотерапии способны лишь потенцировать кардиотоксический эффект антрациклинов [15-17]. А при проведении высокодозовой химиотерапии кардиотоксичность циклофосфамида проявляется снижением амплитуды ОЯЭ-комплекса, неспецифическими изменениями зубца Т на ЭКГ, тахиаритмиями, бессимптомным транзиторным снижением ФИ ЛЖ. Также возможно развитие острой или подострой, как правило обратимой, сердечной недостаточности. Наиболее часто у таких пациентов возникает острый миокардит, возможно развитие геморрагического миокардита, в редких случаях осложняющегося тампонадой сердца [15, 17].

Для цисплатина характерно увеличение риска тромбо-образования, что в очень редких случаях проявляется ангинозными болями, вплоть до развития инфаркта миокарда, а в отдаленном периоде - артериальной гипертензией. Чаще всего кардиотоксичность цисплатина проявляется синусовой брадикардией, блокадой левой ножки пучка Гиса на ЭКГ [1, 15, 17].

В 3-4% случаев во время введения митоксантрона или в течение 1-го года после терапии этим препаратом развивается миокардит, токсическая кардиомиопатия со снижением ФИ ЛЖ, также возможно появление аритмии различных типов [1, 14, 15, 17].

В редких случаях при использовании этопозида и вин-кристина возможно развитие ишемии, вплоть до инфаркта миокарда, что, вероятнее всего, связано со спазмом коронарных артерий [15-18, 34, 35].

Под нашим наблюдением находятся пациенты с кар-диотоксическими осложнениями, возникшими в различные сроки от начала комбинированного лечения, включающего антрациклиновые антибиотики. Приводим описание двух клинических случаев типичной острой и поздней хронической кардиотоксичности.

Клинический пример 1. Больной О., 27 лет, с диагнозом: лимфома Ходжкина, нодулярный склероз II типа с выраженной эозинофильной инфильтрацией, с массивным поражением медиастинальных и шейных лимфатических узлов, с распространением на мягкие ткани грудной стенки, перикард, левую долю щитовидной железы, стадия IVA.

По данным эхокардиографии (ЭхоКГ), проведенной до начала лечения, патологии сердца не выявлено, перед передней стенкой правого желудочка визуализировалось объемное образование неоднородной структуры.

Химиотерапия у этого больного проводилась по новой схеме EA(50)COPP-14 в рамках российского протокола ЛХМосква-1-3. Доза доксорубицина на курс, рассчитанная по поверхности тела, составила 100 мг, что несколько больше дозы, используемой в ранее применявшихся протоколах. Следует обратить внимание на то, что в схему кроме антрациклинов входили препараты, также обладающие кардиотоксическим эффектом, такие как этопозид, вин-кристин, циклофосфан, в общепринятых дозах.

В первый день химиотерапии проводилось суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, зафиксирована синусовая тахикардия с максимальной частотой сердечных сокращений (ЧСС) 139 в 1 мин; значимой диспозиции сегмента ST, эктопической активности выявлено не было.

После первого курса химиотерапии был достигнут значительный противоопухолевый эффект, по данным компьютерной томографии грудной клетки отмечалось уменьшение тени средостения с 11 до 9 см на уровне III ребер.

На 2-й день после окончания полихимиотерапии у пациента появились сжимающие боли за грудиной с иррадиацией в обе руки, слабость. На ЭКГ выявлены инфарктоподобные изменения (рис. 1). В биохимическом анализе крови наблюдалось повышение уровней кардиоспецифических ферментов: креатининфосфокиназы-МБ с 40 до 80 нг/мл, тропонина с 1,3 до 11 нг/мл. Пациент был госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, на фоне введения наркотических анальгетиков ангинозные боли были полностью купированы, в дальнейшем проводилось лечение гепарином, изоптином, кардикетом.

(а)

ПГТ-аМЧ^

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

(в)

Больной был переведен в городскую клиническую больницу (ГКБ) № 12 (база кафедры госпитальной терапии № 2 Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова) для дальнейшего наблюдения и лечения. За время нахождения в стационаре проводилась терапия антикоагулянтами, нитратами, титрование доз р-адреноблокаторов (БАБ), ингибито-

Рис. 2. ЭхоКГ того же больного в четырехкамерной позиции от верхушки сердца. а - до химиотерапии, б - после химиотерапии.

! '

1Р— --ч -Ь—Г* -г

11 гт

р V

“ТТГПГТг

Рис. 1. ЭКГ больного О. а - до химиотерапии, б - на 2-й день после окончания химиотерапии, в - через 10 дней после химиотерапии.

ров ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), на этом фоне ангинозные боли не рецидивировали, на ЭКГ отмечалась динамика, характерная для переднего инфаркта миокарда (см. рис. 1).

На фоне проводимой терапии уровень кардиоспеци-фических ферментов снизился, и на 5-й день госпитализации уровни креатининфосфокиназы, тропонинов вернулись к нормальным значениям.

При повторном суточном мониторировании ЭКГ по Холтеру также не было выявлено эктопической активности и смещения сегмента ЭТ, однако в вечерние часы сохранялась синусовая тахикардия с максимальной ЧСС до 124 в 1 мин.

При динамической ЭхоКГ было обнаружено снижение ФИ ЛЖ с 66 до 56,1%, гипокинез верхушечной области и боковой стенки, увеличение КСО ЛЖ с 41,9 до 52,9 мл (рис. 2).

Была выполнена коронароангиография. Стенозирова-ния просвета коронарных артерий не отмечено, при этом определялось умеренное замедление скорости смыва контрастного вещества (до 6 сердечных циклов), которое,

скорее всего, было обусловлено поражением мелких коронарных артерий, развившимся под воздействием химиотерапевтических препаратов (рис. 3).

Перед выпиской, на 17-й день после окончания химиотерапии проведена контрольная ЭхоКГ, по данным которой показатели систолической функции ЛЖ вернулись к исходным значениям (табл. 2). При этом отмечено уменьшение полости ЛЖ после химиотерапии с последующей его дила-тацией, что характерно именно для антрациклиновой кар-диомиопатии [5].

Через 1,5 мес после эпизода острой кардиотоксичности был проведен тредмил-тест. Толерантность к физической нагрузке оказалась высокой, реакция сердечно-сосудистой системы на нагрузку адекватная, тест на коронарную недостаточность отрицательный.

С целью оценки перфузии сердца больному была выполнена перфузионная томосцинтиграфия миокарда с 99тТс-тетрофосмином (рис. 4).

На рис. 4а представлено изображение перфузии миокарда ЛЖ в виде “бычьего глаза” (т.е. плоскостная карта трехмерного изображения ЛЖ, где в центре располагается его верхушка, а по окружности - базальные отделы). Распределение перфузии картировано цветовым градиентом (переход от белого к черному отражает накопление от максимума к минимуму). На верхушке стрелкой указана степень глубокого снижения перфузии. На рис. 4б - трехмерное изображение перфузии миокарда ЛЖ, стрелкой также указано снижение перфузии на верхушке. На рис. 4в представлена количественная оценка перфузии миокарда ЛЖ по сегментам “бычьего глаза”, стрелкой указаны сегменты со сниженной перфузией. На рис. 4г - изображение в сагиттальном срезе, стрелкой указана та же зона сниженной перфузии на верхушке. Нарушение перфузии избирательно на верхушке является признаком диффузных изменений коронарного русла. Эти данные свидетельствуют об изменениях на уровне мелких сосудов миокарда [36, 37].

Таким образом, при радионуклидной сцинтиграфии был выявлен достоверный очаг снижения перфузии в верхушечной области, умеренный гипокинез верхушки с переходом на переднеперегородочные отделы ЛЖ, диффузные изменения коронарного русла по типу коронариита и пери-коронариита.

Через 2 мес больному О. была продолжена химиотерапия, без антрациклинов, впоследствии проведено облучение остаточных опухолевых масс в средостении, в результате чего достигнута полная ремиссия лимфомы Ходжкина. Пациент до настоящего времени находится под нашим наблюдением, продолжает принимать БАБ и ИАПФ, эпизоды ангинозных болей не повторялись, симптомов сердечной недостаточности не отмечено.

Клинический пример 2. Пациентка З., 32 лет, обследована нами через 10 лет после завершения комбинированного лечения, включавшего химиотерапию и лучевую терапию по поводу диффузной В-крупноклеточной лимфо-мы с поражением шейно-надключичных, подмышечных,

(а)

Рис. 4. Перфузионная томосцинтиграфия миокарда того же больного. Объяснения в тексте.

медиастинальных лимфатических узлов, с прорастанием в левое легкое, мягкие ткани передней грудной стенки слева, ІУВ стадии. По поводу основного заболевания пациентке было проведено лечение по схеме АСОР (8 курсов), суммарная доза доксорубицина составила 400 мг/м2.

Таблица 2. Динамика показателей ЭхоКГ до и после химиотерапии и на фоне кардиотропной терапии

Показатель Перед химио- терапией После окончания химиотерапии

через 6 дней через 17 дней

КДР ЛЖ, см КСО ЛЖ, мл КДО ЛЖ, мл ФИ, % Нарушение сократимости 5,54 41,9 123,2 66,0 Нет 5,15 52,9 120,6 56,1 Верхушечный и боковой гипокинез 5,76 45,1 130,7 65,5 Верхушечный гипокинез

Обозначения: КДР - конечный диастолический размер.

(б)

ґ

Рис. 5. Рентгенограмма органов грудной клетки больной З., прямая проекция.

Через 3 года у пациентки развился рецидив заболевания с поражением шейных лимфатических узлов с обеих сторон, была проведена химиотерапия по той же схеме (4 курса АСОР) и лучевая терапия на все лимфатические узлы выше диафрагмы. Суммарная доза доксоруби-цина, полученная пациенткой за всё время лечения, составила 600 мг/м2. Через 1 мес после окончания лече-

ния больная отметила появление одышки и отеков нижних конечностей.

На протяжении последующих 10 лет пациентка неоднократно обращалась к кардиологу по поводу нарастающей одышки и отеков нижних конечностей, но рекомендуемая терапия ИАПФ, БАБ, диуретиками плохо переносилась и способствовала лишь кратковременному улучшению самочувствия, а симптоматика ХСН непрерывно прогрессировала.

Больная поступила в ГКБ № 12 в тяжелом состоянии, с жалобами на одышку при повседневной физической нагрузке (III функциональный класс), выраженные отеки нижних конечностей, сердцебиение, слабость, утомляемость.

При аускультации легких выслушивалось значительное количество влажных мелкопузырчатых хрипов на фоне ослабленного дыхания в нижних отделах с обеих сторон, справа дыхание проводилось значительно хуже. Тоны сердца ясные, ритмичные. Артериальное давление 80/60 мм рт. ст., ЧСС 80 в 1 мин. Печень выступает из-под края реберной дуги на 8 см. Массивные отеки нижних конечностей.

На рентгенограмме органов грудной клетки отмечались признаки застоя в малом круге кровообращения, жидкость в правой плевральной полости, границы сердца не расширены (рис. 5).

За несколько месяцев до госпитализации у больной был эпизод дезориентации, сопровождавшийся психотическими нарушениями. В течение нескольких недель

•> - {

■ ■ гV ' Д^7

симптоматика регрессировала. При компьютерной томографии головного мозга была обнаружена киста в правой гемисфере: в медиальных отделах правой височной области, в проекции скорлупы, определялась зона низкой плотности (1-4 ед. Н) овальной формы, размерами 38 х х 10 мм, с четкими, ровными контурами (рис. 6).

При ЭхоКГ был выявлен выраженный диффузный гипокинез и дискинез верхушечной области, парадоксальное движение меж-желудочковой перегородки, выраженное снижение систолической функции ЛЖ (ФИ 25,6%). Резкое снижение систолической функции у больной произошло при отсутствии дилатации ЛЖ, нормальных размерах и объемах полостей сердца (рис. 7, 8). При допплер-ЭхоКГ наблюдалась гемодинамически малозначимая митральная и аортальная регургитация.

При динамической ЭхоКГ обнаружен тромбоз желудочков сердца (рис. 9).

В биохимическом анализе крови отмечалось повышение уровня трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) до 528 ЕД/л, аспартатаминотрансферазы (АСТ) до 520 ЕД/л, гипокалиемия 2,43 ммоль/л. Иммунофермент-ный анализ на маркеры к гепатиту С был положительным.

Учитывая выраженный отечный синдром, больной был назначен лазикс 40 мг утром на фоне внутривенного введения глюкокортикостероидов, верошпирон 150 мг/сут. бисопролол 1,25 мг/сут, дигоксин 0,025 мг 1/4 таблетки/сут, фраксипарин 0,3 подкожно. К регулярно принимаемым диуретикам был добавлен диакарб 500 мг/сут. Постоянная гипотония не позволяла использовать ИАПФ, при попытках их применения артериальное давление снижалось до критического уровня - 50/30 мм рт. ст.

За время лечения в отделении состояние больной заметно улучшилось: отеки нижних конечностей значительно уменьшились, хрипы в легких практически исчезли, оставались лишь единичные сухие хрипы в нижних отделах с обеих сторон, печень сократилась до +2 см от края реберной дуги, уменьшилась слабость. Показатели АЛТ и АСТ снизились до 91 и 65 ЕД/л соответственно, уровень калия достигал 4,34 ммоль/л.

В течение последующих 2,5 лет ХСН оставалась компенсированной на уровне II функционального класса, было отмечено увеличение ФИ ЛЖ с 25,6 до 40,4% и уменьше-

Рис. 7. ЭхоКГ той же больной, четырехкамерная позиция от верхушки сердца.

Рис. 8. ЭхоКГ той же больной, парастерналь-ная позиция по длинной оси, М-режим. Диффузный гипокинез, полость ЛЖ не расширена, фракция выброса 25,6%.

ние КДО со 107,1 до 90,9 мл, улучшение сократимости боковой стенки ЛЖ.

Спустя еще 3 года явления ХСН стали вновь постепенно нарастать, участились госпитализации, больная была поставлена в очередь на трансплантацию сердца. При очередной госпитализации больная умерла от прогрессирующей ХСН.

Описанные выше случаи острой и поздней хронической кардиотоксичности протекали с характерными для неклассифицированной кардиомиопатии показателями ЭхоКГ, что наводит на мысль о необходимости расширения протокола обследования пациентов перед проведением химиотерапевтического лечения [5]. Таким больным необходимо проводить динамическое наблюдение между курсами химиотерапии по показаниям и обязательный контроль после окончания всего курса лечения. Следует также рассмотреть необходимость включения в данный протокол помимо ЭКГ и ЭхоКГ коронароангиографии и перфузион-ной сцинтиграфии миокарда для выявления скрытой коронарной патологии у пациентов с факторами риска сердечно-сосудистых осложнений. Нужно привлекать терапевтов и кардиологов для совместного с онкологами лечения больных злокачественными заболеваниями и дальнейшего изучения имеющихся проблем.

В настоящее время существует несколько методов, направленных на снижение кардиотоксического действия ан-трациклинов, таких как [5]:

1) соблюдение допустимых доз антрациклиновых антибиотиков;

2) изменение общих доз, связанное с факторами риска кардиотоксичности;

3) оптимизация режима приема антрациклиновых антибиотиков;

4) фармакологическая кардиопротекция;

5) использование синтетических аналогов антрацикли-новых антибиотиков, характеризующихся более низкой кардиотоксичностью;

Рис. 9. ЭхоКГ той же больной в момент повторного поступления. Стрелками указаны объемные образования (тромбы) верхушечной области правого и левого желудочков размерами 1,4 х 1,4 и 1,0 х 1,2 см соответственно.

Г

6) индивидуальная коррекция дозы антрациклинов с учетом данных исследования функции миокарда.

Использование антрациклинов в дозах, не превышающих пороговые, является наиболее частой мерой предупреждения развития кардиотоксичности. Для того чтобы снизить риск сердечно-сосудистых осложнений, были установлены допустимые дозы антрациклиновых антибиотиков, для доксорубицина такая доза составляет 450-550 мг/м2 [10, 18, 39-41]. При увеличении кумулятивных доз риск развития кардиотоксичности резко возрастает, в то же время некоторые пациенты могут переносить кумулятивные дозы, в 2 раза превышающие пороговую, что подчеркивает значимость индивидуальных различий [42-45].

Изменения режима дозирования антрациклинов направлены на снижение их максимального уровня в плазме. В исследованиях фармакокинетики выявлено, что высокие разовые дозы чаще вызывают кардиотоксические осложнения, чем длительное применение препарата в более низких дозах. Кроме того, антрациклиновая кардиомиопа-тия реже встречается у взрослых пациентов, принимавших доксорубицин с интервалами в 1 нед, чем у пациентов, получивших суммарно такую же дозу, только единовременно каждые 3 нед.

Также было показано, что риск поздних сердечно-сосудистых осложнений снижается при увеличении времени ин-фузии до 48-96 ч. Однако некоторые авторы указывают на спорность терапевтической эффективности и повышенный риск инфекции при увеличении длительности инфузии.

Перспективным направлением является разработка кардиопротективных препаратов [30, 38, 46-49]. Наиболее эффективная защита кардиомиоцитов при химиотерапии антрациклинами ассоциируется с дексразоксаном (ICRF-187 - кардиоксан) [49-51]. Применение кардиокса-на ограничено дозозависимой миелосупрессией (нейтро-пения ИМУ градации) в соотношении с доксорубицином 10 : 1 [30, 42]. Профилактическое применение дексразокса-на особенно рекомендовано у детей и у больных, входящих в группы риска [52-54]. В то же время, хотя препарат подтвердил свою эффективность в предотвращении острой ан-трациклиновой кардиотоксичности, его кардиопротектив-ная роль в отдаленном периоде остается неопределенной.

В современной онкологии ведется разработка новых препаратов группы антрациклинов с высоким терапевтическим эффектом и минимальной кардиотоксичностью. Был создан ряд антрациклинов природного происхождения, полусинтетическихи синтетических, а также синтетические препараты групп, близких к антрациклинам, - ант-рацендионы (митоксантрон, аметантрон, бизантрен) и ан-трапиразолы (пироксантрон, лозоксантрон). Доклинические и клинические исследования проводились с идарубицином,эпирубицином,зорубицином, алкарубици-ном, эзорубицином. Кардиологические осложнения были установлены для всех вышеназванных производных. Было обнаружено, что эти препараты при использовании доз с

эквивалентным противоопухолевым эффектом вызывают в кардиомиоцитах повреждающие процессы, похожие на таковые при приеме антрациклинов I поколения [55-58].

В последние годы активно изучаются возможности создания липосомных форм антрациклинов. Принцип создания таких препаратов заключается в том, что активный ан-трациклин включается в состав липидсодержащих микроскопических сфероидов в составе их оболочки или в их содержимом и вводится внутривенно. Эта лекарственная форма, по-видимому, менее токсична при сохранении терапевтической активности.

Тем не менее всё еще не разработаны антрациклино-вые препараты с цитостатическим эффектом, сравнимым с эффектом доксорубицина и даунорубицина, которые в то же время не будут иметь кардиотоксической активности.

Необходимо проводить индивидуальную коррекцию химиотерапевтического лечения, основываясь на реакции сердечно-сосудистой системы больного на действие ант-рациклинов. В связи с этим рекомендуется динамическое наблюдение для оценки функции миокарда, изменения или прекращения химиотерапии при обнаружении ранних нарушений. Разработаны следующие рекомендации для больных, получающих антрациклиновые антибиотики [5, 59]:

1) препараты не следует применять у больных с ФИ менее 30%;

2) если исходная ФИ составляет 30-50%, функцию ЛЖ нужно оценивать перед каждой новой дозой антрацикли-нов;

3) общим действующим критерием, требующим отмены антрациклиновой терапии, является снижение ФИ ЛЖ более 10% от исходного уровня в течение терапии или на 30% и ниже за время химиотерапевтического лечения;

4) если исходная ФИ >50%, в дальнейшем ее следует измерять при получении больным суммарной дозы 300-350 мг/м2;

5) в соответствии с данными, полученными в нашем исследовании, необходимо также выявлять больных с быстрым снижением КДО (индексированного КДО) после окончания лечения.

Для выявления антрациклинового поражения сердца могут быть использованы циркулирующие в крови маркеры - тропонины. Повышенный уровень тропонинов положительно коррелирует с дозой применяемых антрацикли-нов. Было выявлено, что уровень тропонина Т был повышен у 30% детей и уровень тропонина I - у 33% взрослых в период от 17 до 72 ч после терапии. Нередко концентрация тропонинов остается повышенной в течение месяцев после окончания терапии. У взрослых пациентов повышенный уровень тропонина I коррелирует с большим снижением ФИ (на 16%), чем у тех, у кого уровень тропонина не повышен (не более 5%) [53, 60].

В настоящее время не существует специфического лечения кардиомиопатии, развивающейся на фоне применения противоопухолевых препаратов. Эффективность ди-гоксина при этом виде поражения сердца и ХСН чаще все-

N

го временная. ß-адреноблокаторы (метопролол, лабета-лол и др.) с определенным успехом используются для лечения детей с систолической дисфункцией; ИАПФ (энала-прил, каптоприл и др.) могут применяться у больных с повышенной постнагрузкой и бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ.

В соответствии с нашим опытом, у больных с тяжелой застойной сердечной недостаточностью хорошего эффекта можно добиться путем осторожного применения диуретиков. При этом препараты следует принимать ежедневно, дозу нужно титровать до диуреза +200 мл к выпитому количеству жидкости в день. Обязательна диета со значительным снижением количества потребляемой соли (до 1-2 г/сут). Поскольку нередко у таких больных имеет место небольшая полость ЛЖ и низкое артериальное давление, мы несколько недель и даже месяцев не применяем ИАПФ. Благоприятный эффект достигается при применении БАБ, бисопролола в сочетании с дигоксином, в том числе и при синусовом ритме. Доза бисопролола титруется до достижения ЧСС 58-60 в 1 мин. Только при стабильном состоянии и повышении артериального давления до нормы следует попытаться осторожно присоединить ИАПФ, начиная с минимальных доз [5].

Список литературы

1. Bovelli D. et al. // Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии. М., 2010. С. 423-433.

2. Поддубная И.В., Орел Н.Ф. // Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2011. С. 435-436.

3. Регистр лекарственных средств России. 2000-2012.

4. Кивман Г.Я. и др. Фармакокинетика химиотерапевтических препаратов. М., 1982.

5. Емелина Е.И. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных лимфопролиферативными заболеваниями, получавших антрациклиновые антибиотики: Дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. С. 10-36.

6. Матяш М.Г. и др. // Сибирск. онкол. журн. 2008. № 6(30). С. 66.

7. Ватутин Н.Т. и др. // Вестн. Харьковского национального ун-та. 2003. № 597. С. 16.

8. Wojtacki J. et al. // Med. Sci. Monit. 2000. V. 6. № 2. P 411.

9. Hrdina R.V et al. // Acta Medica. 2000. V. 43. № 3. P. 75.

10. Орел Н.Ф. // Совр. онкол. 2004. № 6(3). С. 121.

11. Singal PK., Iliskovic N. // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P 900.

12. Dazzi H. et al. // Ann. Oncol. 2001. V. 12. № 7. P 963.

13. Поддубная И.В. и др. // Химиотерапия опухолевых заболеваний / Под ред. Н.И. Переводчиковой. М., 2000. С. 336-359.

14. Bovelli D. et al. // Ann. Oncol. 2010. V. 21. № 5. P 277.

15. Brana I., Tabernero J. // Ann. Oncol. 2010. V. 21. № 7. P 173.

16. Матяш М.Г. и др. // Сибирск. онкол. журн. 2009. № 5(35). С. 73.

17. Семенова А.Е. // Практ. онкол. 2009. № 10(3). С. 168.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

18. Allen A. // Semin. Oncol. 1992. V. 19. P 529.

19. Gewllig M. et al. // Eur. Heart J. 1996. V. 17. P 1413.

20. Wong S. et al. // Circulation. 1998. V. 98. P 100.

21. Watts R. // Am. J. Hematol. 1991. V. 36. P 217.

22. Mott M. // Ann. N.Y Acad. Sci. 1997. V. 824. P 221.

23. Ibrahim N.K. et al. // Canc. Chemother. Pharmacol. 1999. V. 43.

P 471.

24. Meinardi M.T. et al. // Canc. Treat. Rev. 1999. V. 25. P 237.

25. Nasibov O.M. et al. // VII International Conference of Malignant Lymphoma. 2-5 June 1999. Lugano, Switz.

26. Shapiro C.L. et al. // J. Clin. Oncol. 1998. V. 16. P 3493.

27. Пуртова Л.А. Кардиальные осложнения, индуцированные противоопухолевой терапией при лимфогранулематозе: Дис. ... канд. мед. наук. Новосибирск, 2002.

28. Lipshultz S. et al. // Proc. Am. Soc. Clin. Oncol. 2002. V. 21. P 390.

29. Moron B.J. et al. // Circulation. 2006. V. 113. P 1807.

30. Hasinoff B.B. // Curr. Med. Chem. 1998. V. 5. P 1.

31. Ильин Н.В., Виноградова Ю.Н. // Практ. онкол. 2007. № 8(2).

С. 96.

32. Simbre VC. et al. // Paediatr. Drugs. 2005. V. 7. № 3. P 187.

33. Ederhy S. et al. // Crit. Rev. Oncol. Hematol. 2011. V. 80. № 3. P. 369.

34. Escoto H. et al. // Cardiol. Young. 2010. V. 20. № 1. P 105.

35. Calvo-Romero J.M. et al. // Ann. Pharmacother. 2001. V. 35. № 11. P. 1403.

36. Шумаков В.И., Остроумов Е.Н. Радионуклидные методы диагностики в клинике ишемической болезни и трансплантации сердца. М., 2003.

37. Остроумов Е.Н. и др. // Сердце. 2010. № 9(3). С. 190.

38. Curran C.F. et al. // Canc. Treat. Rev. 1991. V. 18. P 241.

39. Doroshow J. // N. Engl. J. Med. 1991. V. 324. P 843.

40. Ganz W.I. et al. // Oncology. 1996. V. 53. P 461.

41. Gongalves E. et al. // Ann. Oncol. 2002. V. 13. P 532.

42. Hellmann K. // J. Clin. Oncol. 1996. V. 14. P 332.

43. Hortobagyi G.N. // J. Am. Coll. Cardiol. 1998. V. 32. P 695.

44. Jakacki R. et al. // Cardiac Toxicity After Treatment for Childhood Cancer / Ed. by J.T Bricker et al. N.Y., 1993. P 87-94.

45. Richardson P et al. // Circulation. 1996. V. 93. P 841.

46. Гершанович М.Л. // Вопр. онкол. 2001. № 47(1). С. 119.

47. Bokkel Huinink W. et al. // Ann. Oncol. 1992. V. 3. № 3. P 221.

48. Sprano J. et al. // Lancet. 2000. V. 365. P 1947.

49. Verhoef V. et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 1990. V. 31. P. 404.

50. Hochster H. et al. // Curr. Opin. Oncol. 1995. V. 7. P 304.

51. Lipshultz S.E. et al. // N. Engl. J. Med. 1991. V. 324. P 808.

52. Mann D., Bozkurt B. // Heart Failure. A Companion to Braunwald’s Heart Disease / Ed. by D.L. Mann. Philadelphia, 2004. P 368-391.

53. Steinherz P et al. // Cancer. 1993. V. 72. P 3120.

54. Suzuki J. et al. // Angiology. 1999. V. 50. № 1. P 37.

55. Переводчикова Н.И., Преображенская М.Н. // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей / Под ред. В.А. Горбуновой. М., 1998. С. 61.

56. Nelson M. et al. // Heart Dis. 2001. V. 3. P 157.

57. Shan K. et al. // Ann. Intern. Med. 1996. V. 125. P 47.

58. Sorensen K. et al. // J. Clin. Oncol. 1997. V. 15. P. 61.

59. Mushlin PS., Olson R.D. // Ration. Drug. Ther. 1988. V. 22. № 12. P. 1.

60. Cardinale D. et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 2000. V. 36. P 517. 4

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.