CC BY
90
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
УДК 618.1+616.94:615.382+615.844.6
ВЛИЯНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОГО ПРОВЕДЕНИЯ ПЛАЗМАФЕРЕЗА И ПРОДЛЕННОЙ ВЕНО-ВЕНОЗНОЙ ГЕМОФИЛЬТРАЦИИ НА ДИНАМИКУ МАРКЕРОВ СЕПСИСА У АКУШЕРСКИХ БОЛЬНЫХ
АЮ. Яковлев1, Л.В. Боровкова2, СЮ. Власкин1, А.В. Абрамов1, К.В. Мокров3, Ю.В. Ильин1, АЮ. Сморкалов1,
1ГБУЗ НО «Нижегородская областная клиническая больница им. Н.А. Семашко», 2ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия», 3ГБУЗ НО «Городская больница № 33», г. Н. Новгород
Яковлев Алексей Юрьевич - e-mail: aritnnru@list.ru
У больных с акушерским сепсисом исследовалось влияние плазмафереза и продленной вено-венозной гемофильтрации на динамику липополисахарида грамотрицательных бактерий, пресепсина, С-реактивного белка и прокальцитонина в раннем послеоперационном периоде. Раннее последовательное проведение ПФ и ПВВГФ у больных с акушерским сепсисом позволяет достоверно снизить содержание липополисахарида, пресепсина, С-реактивного белка и прокальцитонина в первые сутки после операции. Удаление маркеров сепсиса во время ПВВГФ пропорционально их молекулярной массе.
Ключевые слова: акушерский сепсис, плазмаферез, гемофильтрация, липополисахарид,
пресепсин, С-реактивный белок, прокальцитонин.
In patients with obstetric sepsis studied the effect of plasmapheresis and prolonged veno-venous hemo-filtration on the dynamics of the lipopolysaccharide of gram-negative bacteria, presepsina, C-reactive protein and procalcitonin in the early postoperative period. Early and consistent implementation of the PA PVVHF in patients with obstetric sepsis significantly lowers the content of lipopolysaccharide presepsina, C-reactive protein and procalcitonin in the first day after surgery. Deletion Markers sepsis during PVVHF proportional to their molecular weight.
Key words: obstetric sepsis, plasmapheresis, hemofiltration, lipopolysaccharide,
presepsin, C-reactive protein, procalcitonin.
Введение
В настоящее время методы экстракорпоральной коррекции гомеостаза широко используются у акушерских больных при развитии сепсиса. Это обусловлено не только развитием почечной дисфункции, но и известным предупреждающим действием на динамику полиорганной недостаточности [1]. Показания к применению плазмафереза (ПФ) и продленной вено-венозной гемофильтрации (ПВВГФ) и оценка эффективности их применения базируются на постоянно расширяющемся комплексе клинических и лабораторных показателей [2, 3, 4]. При этом некоторые низко- и среднемолекулярные маркеры сепсиса активно удаляются через полупроницаемую мембрану гемофильтра при проведении изолированной ПВВГФ [5].
В связи с этим расширение объемов детоксицирующих мероприятий может дополнительно изменять лабораторную картину инфекционного процесса.
Цель исследования: изучить влияние элиминации эндотоксина, пресепсина, С-реактивного белка и прокальцитонина при проведении плазмафереза и продленной вено-венозной гемофильтрации на их содержание в крови при акушерском сепсисе.
Материал и методы
Проспективное рандомизированное исследование проведено у 19 пациенток с акушерским сепсисом, в возрасте от 19 до 38 лет. Противопоказаниями для включения в исследование были факторы, оказывающие влияние на продукцию и элиминацию исследуемых маркеров сепсиса:
■
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
1) техническая невозможность выполнения полноценной хирургической санации очага инфекции; 2) септический шок; 3) наличие экстраабдоминальных очагов инфекции (пневмония, уросепсис, менингоэнцефалит); 4) острая почечная недостаточность. Всем пациенткам проводилась деэскалационная антибактериальная химиотерапия с применением карбапенемов в максимально разрешенной суточной дозировке. В зависимости от детоксицирующей тактики были выделены 2 группы пациенток. В 1-й группе 10 родильницам в течение первых 6 часов после перевода больного из операционной начиналась ПВВГФ со скоростью замещения 30-35 мл/кг/час (Multifiltrate (Fresenius, Германия), гемофильтр - Ultraflux AV 600S). Во 2-ю группу вошли 9 пациенток, которым дополнительно перед началом ПВВГФ проводили плазмаферез в объеме 30% от объема циркулирующей плазмы с замещением свежезамороженной плазмой 1:1. Исследование маркеров сепсиса проводилось в венозной крови, удаляемой плазме и фильтрате. Для количественной оценки маркеров сепсиса использовались следующие реактивы: липополисахарид (эндотоксин, ЛПС) - МАЧ-endotox spp. тест (ГУ «НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, ООО НПФ РОХАТ, Россия), пресеп-син - PATHFAST Presepsin (Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Япония), прокальцитонин - Elecsys BRAHMS PCT (Франция), С-реактивный белок (СРБ) - Thermo
scientific (Финляндия). Результаты обрабатывали с помощью программы Statistica 6.0 по критериям непараметрической статистики с использованием критерия сравнения Краскела-Уоллиса ANOVA.
Результаты и их обсуждение
Молекулярная масса ЛПС грамотрицательных бактерий колеблется от 2 до 2000 кДа, зависит от вида микроорганизма и механизмов бактерицидного действия антибактериальных препаратов. Низкомолекулярные фракции эндотоксина (до 70 кДа) имеют теоретическую возможность фильтрации через мембрану гемофильтра, в то время как ПФ обеспечивает удаление ЛПС любой молекулярной массы, а также живых грамотрицательных бактерий. Исходная гиперлипополисахаридемия (от 64 до 1024 пг/мл) была хотя и косвенным, но весьма ранним подтверждением того, что именно грамотрицательные бактерии являются основными возбудителями сепсиса у акушерских больных (рис. 1).
У больных 2-й группы в удаляемой плазме уровень липополисахарида был недостоверно ниже его содержания в крови, что связано с обязательным введением раствора антикоагулянта и неизбежным разведением крови перед плазмофильтром. Однако несмотря на быстрое удаление из крови эндотоксина, его ожидаемого снижения по окончании ПФ в крови не отмечено. Напротив, в
группа
150 - ■ 1 1 0 ш2я группа
к 1 2-я
группа плазма
исходно после ПФ начало ПВВГФ 12ч ПВВГФ 24ч ПВВГФ
РИС. 1.
Динамика ЛПС у больных исследуемых групп. Примечание: 0 - достоверность относительно исходных значений 1 - достоверность относительно значений 1-й группы на одинаковых этапах исследования.
РИС. 3.
Динамика СРБ у больных исследуемых групп.
Примечание: 0 - достоверность относительно исходных значений
1 - достоверность относительно значений 1-й группы
на одинаковых этапах исследования.
И
исходно после ПФ начало 12 ч 24ч ПВВГФ ПВВГФ ПВВГФ
1-я
группа
фильтрат
2-я
группа
фильтрат
РИС. 2.
Динамика пресепсина у больных исследуемых групп. Примечание: 0 - достоверность относительно исходных значений 1 - достоверность относительно значений 1-й группы на одинаковых этапах исследования.
РИС. 4.
Динамика прокальцитонина у больных исследуемых групп. Примечание: 0 - достоверность относительно исходных значений
1 - достоверность относительно значений 1-й группы на одинаковых этапах исследования.
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
первые часы после ПФ уровень эндотоксемии достоверно вырос относительно исходных значений и цифр больных 1-й группы. Причиной временного нарастания эндотоксе-мии мы считаем неизбежное повышение роли транслокационных механизмов после санации брюшной полости в условиях воспаления и кишечной недостаточности, а также за счет быстрого улучшения гемореологии и микроциркуляции, обычно отмечаемого по окончании ПФ [6]. В процессе проведения ПВВГФ у больных 2-й группы отмечались повышенные темпы снижения липополисахариде-мии за счет роста фильтрации этого ключевого агента развития системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. На наш взгляд, улучшение микроциркуляции после ПФ привело к росту в крови именно низкомолекулярных фракций эндотоксина, которые более эффективно элиминировались из циркуляции через мембрану гемофильтра [7]. Через 24 часа интенсивность удаления эндотоксина в фильтрат достоверно снизилась в обеих группах больных, пропорционально снижению уровня ЛПС в крови. Достоверно более низкие значения ЛПС у больных 2-й группы мы связываем не только с оптимизацией процессов удаления эндотоксина в экстракорпоральном контуре, но и со снижением его транслокации из желудочно-кишечного тракта с восстановлением антиэн-дотоксиновой системы печеночных макрофагов [6, 8].
Пресепсин, являясь взаимосвязанным с ЛПС маркером сепсиса, имеет молекулярную массу в 13 кДа, что позволяет ему покидать сосудистое русло через мембрану плазмо- и гемофильтра [9, 10]. Исходно у всех исследуемых больных в крови определялась гиперпресепсинемия, свидетельствующая о высокой активности фагоцитоза грамотрица-тельных бактерий и липополисахарида в крови. Проведение ПФ у больных 2-й группы позволило достоверно снизить содержание пресепсина к началу проведения ПВВГФ, несмотря на параллельный рост липополиса-харидемии на этом этапе исследования. ПФ позволяет удалить не только крупномолекулярные фракции ЛПС, но и живые бактерии, что вероятно повлияло на снижение активности фагоцитоза и выделение в сосудистое русло пресепсина [11]. Через 12 и 24 часа ПВВГФ содержание пре-сепсина было достоверно ниже у пациенток 2-й группы, что отразилось и на достоверном снижении пресепсина в удаляемом фильтрате (рис. 2).
Помимо прямого влияния ПФ и ПВВГФ на уровень пре-сепсинемии снижение степени транслокации живых бактерий в кровь также могло положительно сказаться на его динамике.
Исходно перед началом детоксицирующих процедур определялись высокие значения СРБ, имеющего молекулярную массу 115 кДа, что исключает его фильтрацию во время ПВВГФ [12]. Удаление СРБ в процессе ПФ не отразилось на его содержании в крови перед началом ПВВГФ у больных 2-й группы, что, вероятно, связано с сохраняющейся стимуляцией его синтеза. Но при этом у больных обеих групп отмечено его постепенное снижение, более выраженное у пациенток 2-й группы, что определило появление достоверных межгрупповых отличий. В литературе описано положительное опосредованное влияние диализных методов лечения на продукцию СРБ у больных сепсисом, но при этом нет данных о стимулиро-
вании этих процессов при включении в программу деток-сикации ПФ [13, 14].
Современный подход к оценке прокальцитонина, имеющего молекулярную массу 12,5 кДа, становится всё более взвешенным, но хорошо известна его связь с уровнем ЛПС в крови [15-18]. Удаление прокальцитонина с эксфузируе-мой плазмой не отразилось на его снижении по окончании ПФ (рис. 4).
Содержание прокальцитонина в фильтрате составляло от 10 до 15% его значений в крови. Но несмотря на активное постоянное удаление прокальцитонина из крови в фильтрат достоверные межгрупповые отличия получены только через 24 часа после начала ПВВГФ. Полученные нами результаты созвучны с литературными данными, свидетельствующими о слабом самостоятельном влиянии изолированной ПВВГФ на уровень прокальцитонина в крови [19, 20, 21, 22]. Mbi считаем, что основной вклад в развитии межгрупповых отличий на последнем этапе исследования связан именно с удалением крупномолекулярных фракций ЛПС и живых грамотрицательных бактерий при ПФ.
Выводы
1. Раннее последовательное проведение ПФ и ПВВГФ у больных с акушерским сепсисом более эффективно по сравнению с изолированной ПВВГФ в отношении снижения основных лабораторных маркеров сепсиса: липополисахарида, пресепсина, С-реактивного белка и прокальцитонина.
2. Удаление маркеров сепсиса во время ПВВГФ зависит от их молекулярной массы.
ЛИТЕРАТУРА
1. Сепсис: классификация, клинико-диагностическая концепция и лечение: Практическое руководство/ Под ред. В.С. Савельева, Б.Р. Гельфанда. 2-е изд., доп. и перер. M.: ООО «^ИА». 2010.
Sepsis: klassifikacija, kliniko-diagnosticheskaja koncepcija i lechenie: Prakticheskoe rukovodstvo/ Pod red. V.S. Savel'eva, B.R. Gel'fanda. 2-e izd., dop. iperer. M.: OOO «MIA». 2010.
2. Самсонова Н.Н.,Ярустовский M^., АбрамянM.В. и соавт. Прогностическая значимость показателя активности эндотоксина у больных сепсисом после операций на сердце и сосудах. Инфекции в хирургии. 2011. 2. С.27-31.
Samsonova N.N., JarustovskijM.B., Abramjan M.V. i soavt. Prognosticheskaja znachimost' pokazatelja aktivnosti jendotoksina u bol'nyh sepsisom posle operacij na serdce isosudah. Infekcii v hirurgii. 2011. 2. S.27-31.
3. Hotchkiss R.S., Monneret G., Payen D. Immunnosupression in sepsis: a novel understanding of the disorder and a new therapeutic approach. Lancet Infect. Dis. 2013. 13. р.260-268.
4. Vincent J.-L., Opal S.M., Marschall J., Trasey K.J.. Sepsis definitions: time for change. Lancet. 2013. 381. 3. р.774-775.
5. Зайцев РМ, Яковлев А.Ю., Абрамов А.В. и соавт. Роль продленной вено-венозной гемофильтрации в коррекции липополисахаридемии и ассоциированных маркеров грамотрицательного сепсиса. Mедицинский альманах. 3(27). 2013. С. 148-150.
Zajcev R.M., Jakovlev A.Ju., Abramov A.V. i soavt. Rol' prodlennoj veno-venoznoj gemofil'tracii v korrekcii lipopolisaharidemii i associirovannyh markerov gramotricatel'nogo sepsisa. Medicinskij al'manah. 3(27). 2013. S. 148-150.
6. Ермолов А.С., Попова Т.С., Пахомова Г.В., Утешев Н.С. Синдром кишечной недостаточности в неотложной абдоминальной хирургии (от теории к практике). M. 2005.
Ermolov A.S., Popova T.S., Pahomova G.V., Uteshev N.S. Sindrom kishechnoj nedostatochnosti v neotlozhnoj abdominal'noj hirurgii (ot teorii k praktike). M. 2005.
7. Lentini P., Massimo de C., Anna Clementi et al. Sepsis and AKI in ICU Patients: The Role of Plasma Biomarkers. Critical Care Research and Practice. Volume 2012, Article ID 856401: 5 pages
■
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
8. Панченко Л.Ф., Пирожков С.В., Теребилина Н.Н. и соавт. Механизмы антиэндотоксиновой защиты печени. Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2012. 3. С.62-69.
Panchenko L.F., Pirozhkov S.V., Terebilina N.N. i soavt. Mehanizmy antijendotoksinovoj zashhity pecheni. Patologicheskaja fiziologija i jekspenmental'naja terapija. 2012. № 3. S.62-69.
9. Okamura Y, Yokoi H. Development of a point-of-care assay system for measurement of presepsin (sCD14-ST). Clin Chim Acta. 2011.412(23-24). Р. 2157-2161.
10.Shozushima T, Takahashi G, Matsumoto N et al. Usefulness of presepsin (sCD14-ST) measurements as a marker for the diagnosis and severity of sepsis that satisfied diagnostic criteria of systemic inflammatory response syndrome. J Infect Chemother. 2011.17(6). р.764-769.
11. Shirakawa K, K Naitou K , J Hirose J et al. The new sepsis marker, sCD14-ST, Induction mechanism in the rabbit sepsis models. Critical Care 2010. 14 (Suppl 2). P.19.
12.Luzzani A., Polati E., Dorizzi R. et al. Comparison of procalcitonin and C-reactive protein as marker of sepsis. Crit. Care Med. 2003. 31(6). Р.1737-1741.
13.Chu L.P., Zhou J.J., Yu Y.F., Dong W.X. Clinical effects of pulse high-volume hemofiltration on severe acute pancreatitis complicated with multiple organ dysfunction syndrome. Ther. Apher. Dial. 2013 Feb. 17(1). Р.78-83.
14.Kluczewski G., Gierek D., Kaczmarska A. et al. Continuos veno-venous haemofiltration in adult intensive therapy. Anesteziol Intens. Ter. 2011. Apr.-Jun, 43(2). Р.80-84.
15.Jensen J.U., et al. Procalcitonin-guided interventions against infections to increase early appropriate antibiotics and improve survival in the intensive care unit. Crit Care Med. 2011.39. P.2048-2058.
16.Kibe S, et al. Diagnostic and prognostic biomarkers of sepsis in critical care. J Antimicrob Chemother. 2011.66(S2). P.33- 40.
17.Li H. et al. Meta-analysis and systematic review of procalcitonini-guided therapy in respiratory tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 2011.55. P.5900-5906.
18.Schuetz P, et al. Procalcitonin for diagnosis of infection and guide to antibiotic decisions: past, present and future. BMC Medicine. 2011. 9. P.107.
19.Nishikura T. The clearance of procalcitonin during continuous veno-venous hemodiafiltration Intensive Care Med. 1999 0ct.25(10). P.1198- 1199.
20.Steinbach G., Bolke E., Grunert A., Storck M., Orth K. Procalcitonin in patients with acute and chronic renal insufficiency. Wien Klin Wochenschr. 2004 Dec 30. 116 (24). P. 849-853.
21.Conti G, Amore A, Chiesa M. et al. Procalcitonin as a marker of microinflammation in hemodialysis. J Nephrol. 2005 May-Jun.18(3). P.282-288.
22.Dahaba A.A., Elawady G.A., Rehak P.H., List W.F. Procalcitonin and proinflammatory cytokine clearance during continuous venovenous haemofiltration in septic patients. Anaesth Intensive Care. 2002 Jun. 30 (3). P. 269-274. [jg
