CC BY
26
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
Влияние полиморфных генов на развитие неблагоприятного течения гриппа
Н.О. Бокова1, Н.Д. Ющук1, К. Р. Дудина1, О.О. Знойко1, Д.Ю. Трофимов2, Д.Д. Абрамов2, И.П. Балмасова1, Е.И. Келли3
Цель. Обоснование возможности прогнозирования исходов гриппа на основе генетического анализа ДНК человека для усовершенствования тактики наблюдения пациентов.
Материал и методы. Для проведения генетического исследования отобрано 300 пациентов, из них 232 больных гриппом, вызванным различными типами/сутипами вируса, и 68 больных ОРЗ другой этиологии. Группа контроля (здоровые лица) состояла из 207 человек, состав которой по полу и возрасту соответствовал группам больных гриппом и ОРЗ.
Результаты. Выявлено 4 полиморфизма генов человека (G-88T и C-123A гена Mxl, rs12252 гена IFITM3, Т-159С гена CD14), оказывающих влияние на развитие гриппа, вызванного разными типами/ субтипами вируса, и других острых респираторных
1 ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
2 ЗАО «Научно-производственная фирма ДНК-Технология»
3 Государственное казенное учреждение здравоохранения города Москвы «Инфекционная клиническая больница № 1 Департамента здравоохранения г. Москвы»
заболеваний, их течение и исходы. Носительство генотипов GT гена Мх1 (в-88Т), СА гена Мх1 (С-123А), СС гена Сй14 (Т-159С) у больных гриппом А (Н^1) р^09 создает высокий риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания, способствует повышению риска тяжелого течения гриппа с высокой вероятностью летального исхода. Носительство генотипа СТ гб12252 гена ШТМ3 повышает риск развития гриппа в целом, а генотипа СА гена Мх1 (С-123А) - риск осложненного течения гриппа А ^N2).
Заключение. Развитие гриппа, вызванного определенным типом/субтипом вируса, а также - тяжесть течения и летальный исход при гриппе и ОРЗ другой этиологии во многом предопределены генетическими особенностями макроорганизма.
Ключевые слова:
грипп А (^N1) pdm09,
грипп A (^N2),
грипп В, ОРЗ,
генетический
полиморфизм,
противовирусный
белок,
интерлейкин,
клеточный
рецептор,
интерферон,
SNP-геноти-
пирование
Influence of polymorphic genes on development of an adverse course of flu
N.O. Bokova1, N.D. Yuschuk1, K.R. Dudina1,
0.0. Znoyko1, D.Yu. Trofimov2, D.D. Abramov2,
1.P. Balmasova1, E.I. Kelly3
1 A.I. Evdokimov Moscow State Medical and Dental University
2 «DNA-Technology» Research and Production Company, Moscow
3 № 1 Hospital for Infectious Diseases, Moscow
The objective. Justification of possibility of forecasting of outcomes of flu on the basis of the genetic analysis of DNA of the person for improvement of tactics of supervision of patients.
Materials and methods. For carrying out genetic research 300 patients, from them 232 patients with the flu caused by various types/subtypes of a virus, and 68 sick acute respiratory disease of other etiology are selected. The group of control (healthy faces) consisted of 207 people which structure on a floor and age corresponded to groups of patients with flu and acute respiratory disease.
Results. 4 polymorphism of genes of the person (G-88T and C-123A of a gene of Mxl, rs12252 of a gene of IFITM3, T-159C of a gene of CD14), having impact on development of the flu caused by different types/ subtypes of a virus, and other sharp respiratory diseases,
their current and outcomes are revealed. The carriage of genotypes of GT of a gene of Mxl (G-88T), CA of a gene of Mxl (C-123A), the CC gene of CD14 (T-159C) at patients with flu A (H1N1) pdm09 creates high risk of development of pneumonia at the medium-weight course of a disease, promotes increase of risk of a heavy course of flu with high probability of a lethal outcome. The carriage of a genotype of CT rs12252 of a gene of IFITM3 increases risk of development of flu, as a whole, and a genotype of CA of a gene of Mxl (C-123A) - risk of the complicated course of flu A (H3N2).
Conclusion. Development of the flu caused by a certain type/subtype of a virus, and also - weight of a current and a lethal outcome at flu and acute respiratory disease of other etiology are in many respects predetermined by genetic features of a macroorganism.
Key words:
flu A (H1N1) pdm09,
flu A (H3N2), flu B, acute respiratory disease, genetic polymorphism, antiviral protein, interleukin, cellular receptor, interferon, SNP genotyping
78
В Российской Федерации ежегодно регистрируется около 30 млн случаев заболеваний гриппом и другими острыми респираторными заболеваниями (ОРЗ). Во время эпидемических подъемов гриппа и ОРВИ заболевает каждый 10-й взрослый и каждый 3-й ребенок [1]. Среди ОРЗ грипп является наиболее актуальной проблемой. Из-за своей способности к генетической изменчивости вирус гриппа приводит к периодическому развитию новых эпидемий и пандемий. Так, в 2009 г. мир столкнулся с новым субтипом вируса гриппа А (H1N1) pdm09, обладающим новыми антигенными свойствами [2]. Помимо самого вируса влияние на течение заболевания оказывает функциональная несостоятельность различных звеньев врожденного иммунитета, определяющаяся ге-нотипически обусловленными особенностями человека. На сегодняшний день внимание исследователей сосредоточено на 3 генетически детерминированных звеньях иммунопатогенеза гриппа: взаимодействие клеточных рецепторов с вирусом; механизмы регуляции активации экспрессии генов, кодирующих противовирусные белки; функциональная активность противовирусных белков. По результатам проведенного нами анализа литературы, посвященной исследованию влияния различных генетических полиморфизмов на течение ОРЗ, были выбраны 15 генетических маркеров, которые могли бы повлиять на течение гриппа. В связи с этим целью нашего исследования явилось обоснование возможности прогнозирования исходов гриппа на основе генетического анализа ДНК человека для усовершенствования тактики наблюдения пациентов.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Всем пациентам проводилось стандартное обследование, которое включало в себя сбор анамнеза заболевания, объективный осмотр пациента, а также анализ клинической картины в сопоставлении с данными лабораторно-инструментальных методов исследования (общие анализы крови и мочи, рентгенологическое исследование органов грудной клетки).
В исследование были включены 300 пациентов, из них 232 больных гриппом, вызванным различными типами/ субтипами вируса, и 68 больных ОРЗ другой этиологии. Группа контроля (здоровые лица) была сформирована из 207 человек, ее состав по полу и возрасту соответствовал группам больных гриппом и ОРЗ.
Основные направления генетического исследования:
1) полиморфизмы генов, отвечающих за синтез клеточных рецепторов и их сигнальных молекул для взаимодействия с патогеном - rs3758105 гена ST3GAL1, 908T>C гена TLR3,2107C>A гена NLRP3, His166Arg гена FCGR2A, -159T>C гена CD14, CCR5deLta32, -2554G>T и -2459A>G гена CCR5;
2) полиморфизмы генов, кодирующих синтез противовирусных белков - G-88T и C-123A гена Mxl, rs12252 гена IFITM3; 3) полиморфизмы генов, отвечающих за синтез цитокинов - C-889T гена IL-1a, -174 G>C гена IL-6, -607T>G IL-18, -308G>A гена TNF.
Для выявления указанных генетических полиморфизмов человека проводилось SNP-генотипирование. Определение замен одиночных нуклеотидов в изучаемых генах проводили методом «примыкающих проб» (adjacent probes, kissing probes) с использованием лабораторной тест-системы НПФ «ДНК-Технология» (Россия) [3].
Оценка прогностического значения генетических полиморфизмов проводилась в несколько этапов. На первом этапе выявлялось значение того или иного полиморфизма для развития гриппа в целом путем сопоставления относительных рисков. На втором этапе выявлялось значение генетических полиморфизмов для развития гриппа, вызванного определенным типом/субтипом вируса в 3 группах больных. Третий этап исследования касался определения прогностического значения полиморфизма того или иного гена для тяжести течения гриппа А (H1N1) pdm09 и возможности развития летального исхода. И на заключительном этапе определялись значения изучаемых генетических полиморфизмов для прогнозирования развития осложнений гриппа, вызванного различными типами и субтипами вируса (исследуемые группы: больные гриппом А (H1N1) pdm09, осложненным пневмонией, больные гриппом А (H3N2), В и ОРЗ, осложненными заболеваниями преимущественно со стороны ЛОР-органов или обострением сопутствующей хронической патологией органов дыхания; пневмония в этих 2 группах отмечалась в единичных случаях.
Статистический анализ результатов проводился с помощью пакета статистических программ SPSS, версия 19. В основе анализа лежал расчет относительных рисков (RR) развития ОРЗ у носителей неблагоприятных аллелей исследованных генов [4], при величине RR >1,0 риск развития ОРЗ у носителей данной аллели рекомендуется считать высоким. Поскольку проводимый анализ не носил характера популяционных исследований, а выполнялся на случайных выборках, достоверность полученных данных проверялась статистически с помощью метода «ONE WAY ANOVA» с расчетом критерия Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ
С целью оценки прогностического значения генетических полиморфизмов на развитие гриппа в целом были определены относительные риски и гетерогенность в частоте встречаемости неблагоприятных генотипов у больных гриппом и у здоровых людей. Помимо этого, аналогичное сравнение проведено между больными ОРЗ другой этиологии и здоровыми людьми.
В первую очередь устанавливалось значение полиморфизмов генов, отвечающих за синтез компонентов клеточных рецепторов, необходимых для прикрепления патогена. При изучении G аллели rs3758105 гена ST3GAL1 и А аллели гена NLRP3 2107C>A, их патогенетическое значение при гриппе установлено не было ни по величине коэффициента относительного риска (RR), ни по критерию Фишера. Так как лица, включенные в исследование, являлись носителями только генотипа ТТ гена TLR3, оценить его патогенетическое значение при гриппе не представилось возможным.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
79
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
$
Изучение значения полиморфизмов генов, отвечающих за синтез 4 цитокинов (C-889T гена IL-1a, -174 G>C гена IL-6, -607T>G IL-18, -308G>A гена TNF), а также за синтез клеточных рецепторов (FCGR2A His166Arg, -159T>C гена CD14, CCR5deLta32, -2554G>T и -2459A>G гена CCR5) показало отсутствие их влияния в целом на развитие гриппа.
Совершенно иная ситуация складывалась в случае изучения полиморфизмов генов, отвечающих за синтез противовирусных белков при гриппе. Так, носительство генотипа GT гена Их1 G-88T, считающегося неблагоприятным, предрасполагает к развитию гриппа, но не других ОРЗ, что следует из величин относительного риска, превышающего 1,0 в той мере, в которой это подкрепляется достаточной величиной критерия Фишера и его достоверностью для регистрации гетерогенности с группой контроля. Примерно такой же относительный риск развития гриппа (в отличие от других ОРЗ) наблюдается у носителей генотипа СА гена белка Мх1 (С-123А), а при носительстве генотипа СТ rs12252 гена IFITM3 относительный риск развития гриппа был наиболее высоким в этой серии исследований.
При изучении влияния различных генетических полиморфизмов на развитие гриппа, вызванного определенным типом/субтипом вируса, не удалось установить взаимосвязь между полиморфностью генов, отвечающих за синтез цитокинов и клеточных рецепторов, необходимых для прикрепления патогена к клетке макроорганизма, с частотой их встречаемости у больных гриппом, зараженных разными типами/субтипами вируса.
Более информативным оказалось исследование влияния полиморфизмов генов, отвечающих за синтез противовирусных белков. Так, генотип GT в позиции 88 промоутера гена интерферон-индуцибельного белка Их1 регистрировался на достоверном уровне у больных гриппом A (H1N1) pdm09 и гриппом В, но не гриппом A (H3N2). Генотип СА гена Мх1 С-123А достоверно чаще наблюдался в группе больных только при гриппе A (H1N1) pdm09. Анализ частоты выявления различных генотипов гена IFITM3 у больных гриппом, вызванным разными типами/субтипами вируса, показал отсутствие в нашей когорте носителей неблагоприятного генотипа СС rs12252 гена IFITM3 на фоне довольно высокой частоты выявления гетерозигот (генотипа СТ).
При изучении взаимосвязи полиморфизмов генов, отвечающих за синтез компонентов клеточных рецепторов, необходимых для прикрепления патогена к клеткам макроорганизма, в целом, не было выявлено их ассоциации с тяжестью течения ни при гриппе А (H1N1) pdm09, ни при ОРЗ другой этиологии. В то же время генотип СС гена CD14 (Т-159С) был избирательно ассоциирован с тяжелым течением гриппа А (H1N1) pdm09 и высоким относительным риском его летального исхода.
Полиморфизмы генов, отвечающих за синтез противовирусных белков, имели большое значение в развитии тяжелого течения и летального исхода заболевания у больных гриппом А (H1N1) pdm09 и в меньшей степени - у больных ОРЗ другой этиологии. Так, носительство генотипа GТ гена Мх1 (G-88T) и генотипа СА гена Их1 (C-123A) показало значимость в развитии тяжелого течения и возможности летального исхода при гриппе
А (Н^1) р^09, а неблагоприятный генотип СТ гб12252 гена 3 с высокой частотой встречался у больных с тяжелым течением и летальным исходом как при гриппе, так и при ОРЗ другой этиологии.
Попытка определить подобные предиктивные свойства для полиморфизмов генов, отвечающих за синтез цитокинов, показала, что тяжесть течения гриппа А (Н^1) р^09 не была связана с полиморфизмами генов, отвечающих за синтез таких цитокинов, как ИЛ-1а, ИЛ-6, ИЛ-18, ФНОа. Более того, среднетяжелое течение этого заболевания было ассоциировано почти с трехкратным снижением относительного риска, которое носило достоверный характер. Подобная ситуация резко изменялась при других ОРЗ, когда носительство генотипа ТТ гена ИЛ-1а способствовало росту относительного риска тяжелого течения заболевания с высокой вероятностью летального исхода.
В заключении было изучено влияние полиморфности генов на развитие осложнений (в первую очередь пневмонии) при гриппе среднетяжелого течения.
Анализ взаимосвязи полиморфизмов генов, отвечающих за синтез клеточных рецепторов, с осложненным течением гриппа и других ОРЗ позволил выявить только одну достоверную закономерность, касающуюся неблагоприятного генотипа AG г$3758105 гена ST3GAL1. Относительный риск носительства неблагоприятного генотипа был не повышен, а наоборот, достоверно снижен при ОРЗ не гриппозной этиологии, протекающих с осложнениями.
Развитие осложнений при гриппе и других ОРЗ в значительной мере определялось полиморфизмом генов, отвечающих за синтез противовирусных интерферон-индуцибельных белков группы Мх1 и ассоциированных с ТоН-подобными рецепторами сигнальных NLRPЗ-белков инфламмасомы. Результаты исследования показывают, что у носителей генотипа GT гена Mх1 (G-88T) относительный риск развития гриппа А (Н^1) р^09, осложненного пневмонией, и осложненного течения гриппа В достаточно велик и проявляется на достоверном уровне, в отличие от гриппа А ^N2) и других ОРЗ. Только при среднетяже-лой форме гриппа в целом, независимо от типа/субтипа вируса, у носителей генотипа СА гена Mх1 (C-123A) выявлялся высокий относительный риск развития осложнений данного заболевания. Что касается носителей генотипа ТТ гена ^12252, то у них высокий относительный
риск позволяет прогнозировать осложненное течение заболевания только при ОРЗ другой этиологии.
При сопоставлении полиморфизмов генов, кодирующих цитокины, с осложненным течением гриппа и других ОРЗ, только в 2 случаях удалось отметить достоверность, но только в пользу снижения риска, что не имело существенного прогностического значения.
Анализ значения полиморфизмов генов, отвечающих за синтез клеточных рецепторов, продемонстрировал, что у больных неосложненным гриппом А ^N2) отмечено снижение частоты встречаемости неблагоприятных генотипов гена CCR5de^ta32. Этот факт является весьма благоприятным для данной категории людей, но не входит в искомые критерии риска осложненного течения заболевания. Иная ситуация складывается при гриппе
80
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2013
Сводные сведения о предиктивном значении полиморфизмов генов человека при гриппе и других ОРЗ
Вариант полиморфизма Неблагоприятный генотип Ассоциация с этиологическими и клиническими признаками при гриппе RR
Mxl G-88T GT При гриппе А (Н1\11) рСт09, ассоциирован с: • высоким риском развития пневмонии при среднетяжелом течении гриппа; • тяжелым течением гриппа; • высокой вероятностью летального исхода при тяжелом течении гриппа 2,65 2,52 2,52
Mxl C-123A CA При гриппе А(Н3И2), ассоциирован с: • высоким риском развития осложнений. 2,40
При гриппе А (Н1\11) рСт09, ассоциирован с: • высоким риском развития пневмонии при среднетяжелом течении гриппа; • тяжелым течением гриппа; • высокой вероятностью летального исхода при тяжелом течении гриппа 3,19 2,79 2,79
При гриппе В, ассоциирован с: • высоким риском развития осложнений. 3,35
IFITM3 rs12252 CT Ассоциирован с высоким риском развития: • гриппа А(Н3И2); • гриппа А (Н1\11) рСт09; • гриппа В 3,37 3,17 3,09
С014 С-159 СС При гриппе А (Н11\11) рс1т09, ассоциирован с: • высоким риском развития пневмонии при среднетяжелом течении гриппа; 2,14 • тяжелым течением гриппа; 2,51 • высокой вероятностью летального исхода при тяжелом течении гриппа 2,82
А (И1Ы1) р^09: у носителей неблагоприятного генотипа СС гена СБ14 (Т-159С) достоверно возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении гриппа.
Полученные результаты о наличии тех или иных ал-лельных вариантов полиморфизмов изученных генов у больных гриппом обобщены в таблице.
Таким образом, есть все основания считать, что развитие гриппа, вызванного определенным типом/субтипом вируса, а также тяжесть течения и летальный исход при гриппе и ОРЗ другой этиологии, во многом предопределены генетическими особенностями макроорганизма.
ОБСУЖДЕНИЕ
Как известно, полиморфизмы генов человека определяют предрасположенность к развитию различных заболеваний, могут влиять на тяжесть течения, исходы болезни, чувствительность пациентов к различным методам лечения.
Хорошо известно, что вирус гриппа высокочувствителен к действию интерферонов, опосредованному ИФН-индуцированными белками, к числу которых принадлежит белок Мх1, способный ингибировать размножение вируса гриппа посредством ингибирования процесса транскрипции геномной РНК с образованием мРНК [5]. Гены, кодирующие Мх1, располагаются в дистальной части 21-й хромосомы, а их экспрессия сочетается с ростом чувствительности клеток к интерферонам I типа [6]. Од-нонуклеотидные полиморфизмы этих генов локализуются в промоуторе в области элементов, отвечающих на стимуляцию ИФН [7]. Было показано также, что полиморфизмы генов Мх-белков могут влиять при гриппе на вирусную
нагрузку, развитие отека легких, способствовать нейтро-фильной инфильтрации воздухоносных путей [8].
При исследовании полиморфизма Mxl G-88T было установлено, что генотипы GG и GT в позиции 88 промо-утера гена белка Mxl встречались чаще у больных SARS с наличием гипоксемии [9]. Результаты нашего исследования показали, что у носителей генотипа GT в позиции 88 гена Mxl при гриппе, вызванном вирусом A (H1N1) pdm09, резко возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,65), увеличивается риск тяжелого течения гриппа и его летального исхода (RR=2,52).
Кроме описанного полиморфизма, существует полиморфизм Mxl C-123A, описанный J.C. Ching и соавт. в 2010 г. [10]. Исследователями было выявлено, что у носителей минорной А аллели гена белка Мх1 в 123-й позиции достоверно ниже риск развития SARS по сравнению с носителями С аллели 123, что обусловлено достаточной экспрессией гена белка Мх1 для предотвращения его развития, хотя выработка ИФНа и ИФЬф снижена.
Полученные нами данные свидетельствуют о высоком предиктивном значении этого полиморфизма при гриппе, которое реализуется неоднозначно при данном заболевании, вызванном разными типами/субтипами вируса. В случаях гриппа A (H3N2) и гриппа В носительство генотипа СА ассоциировано с высоким риском развития осложнений, но степень относительного риска зависит от типа/субтипа вируса. Так для развития осложнений при гриппе A (H3N2) RR=2,40, а при гриппе В относительный риск примерно в 1,5 раза выше (RR=3,35). При гриппе A (H1N1) pdm09 для развития пневмонии на фоне среднетяжелого течения за-
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
81
#
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
болевания RR=3,19, а для тяжелого течения заболевания с высокой вероятностью летального исхода RR=2,79.
К числу интерферон-индуцибельных белков относится и IFITM3, который обладает способностью ингибировать эндоцитоз различных вирусов и действует на самых ранних стадиях проникновения вируса в клетку [11]. В связи с относительно низкой встречаемостью генотипа СС патогенетическое значение этого полиморфизма в наших исследованиях подтвердить не удалось. Тем не менее, нами было показано, что носительство генотипа СТ этого гена увеличивает риск развития гриппа в целом (RR от 3,09 до 3,37) и в значительной мере определяет неблагоприятное течение других ОРЗ: возрастает риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания (RR=2,77), увеличивается относительный риск тяжелого течения (RR=8,17), в том числе с летальным исходом (RR=7,14).
Как известно, СD14 является рецептором для липопо-лисахаридов грамотрицательных бактерий у фагоцитирующих клеток. Значение полиморфизма С-159Т гена CD14 при тяжелом течении и осложнениях ряда бактериальных инфекций широко обсуждается в литературе последнего десятилетия [12, 13]. Вместе с тем появились единичные сведения о том, что гаплотип CD14 (159CC) / Fa^RUA (166 Arg/Arg) выявляется у больных с молниеносным течением гриппа [14]. В связи с этим указанные полиморфизмы исследовались и у наших больных. Было установлено, что носительство генотипа СС гена CD14 (C-159Т:) в значительной мере сказывается на течении гриппа A (H1N1) pdm09, спо-
СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ
собствуя росту относительного риска развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания ^=2,14), его тяжелых форм ^=2,51) и летальных исходов ^=2,82).
ВЫВОДЫ
1. Выявлено 4 полиморфизма генов человека ^-88Т и С-12ЗА гена Mх1, гэ12252 гена Т-159С гена CD14), оказывающих влияние на развитие гриппа, вызванного разными типами/субтипами вируса, и других острых респираторных заболеваний, их течение и исходы.
2. Носительство генотипов GT гена Mх1 (G-88T), СА гена Mх1 (C-123A), СС гена CD14 (Т-159С) у больных гриппом А (Н^1) р^09 создает высокий риск развития пневмонии при среднетяжелом течении заболевания, способствует повышению риска тяжелого течения гриппа с высокой вероятностью летального исхода.
3. Носительство генотипа СТ гэ12252 гена IFITM3 повышает риск развития гриппа в целом, а генотипа СА гена Mх1 (C-123A) - риск осложненного течения гриппа А ^N2).
Работа выполнена в рамках соглашения № 14.1З2.21.1ЗЗ2 от 21.09.2012 по теме: «Взаимосвязь иммуно-генетического профиля больных гриппом с особенностями клинико-лабораторной картиной заболевания» в ходе реализации федеральной целевой программы «Научные и научно-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 гг.
Бокова Наталья Олеговна - аспирант кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России E-mail: pavo@mail.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Покровский В.И., Пак С.Г., Брико Н.И., Данилкин Б.К. Инфекционные болезни и эпидемиология: Учебник. 2-е изд. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 816 с.
2. Childs R.A., Palma A.S., Wharton S. et al. Receptor-binding specificity of pandemic influenza A (H1N1) 2009 virus determined by carbohydrate microarray // Nat. Biotechnol. -2009. - Vol. 27. - P. 797-799.
3. Трофимов Д.Ю., Ребриков Д.В., Саматов Г.А. и др. Метод повышения точности ПЦР«в реальном времени»// Докл. АН. -2008. - Т. 419. - С. 421-424.
4. Spitalnic S. Risk Assessment II: Odds Ratio. Hospital Physician. - 2006. - P. 23-26.
5. Nagata K., Mibayashi M. The Mx protein that confers the resistance to influenza virus // Nihon Rinsho. - 1997. -Vol. 55, N 10. - P. 2654-2659.
6. Horisberger M.A. Interferons, Mx genes, and resistance to influenza virus // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1995. -Vol. 152, N 4. - Pt 2. - P. 67-71.
7. Noguchi S., Hijikata M., Hamanoet E. et al. MxA transcripts with distinct first exons and modulation of gene expression levels by single-nucleotide polymorphisms in human bronchial epithelial cells // Immunogenetics. - 2013. - Vol. 65, N 2. -P. 107-114.
8. Ferris M.T., Aylor D.L., Bottomly D. et al. Modeling host genetic regulation of influenza pathogenesis in the collaborative cross // PLoS Pathog. - 2013. - Vol. 9, N 2. - P. e1003196.
82
9. Hamano E., Hijikata M., Itoyama S. et al. Polymorphisms of interferon-inducible genes OAS-1 and MxA associated with SARS in the Vietnamese population // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 329, N 4. - P. 1234-1239.
10. Ching J.C., Chan K.Y., Lee E.H. et al. Significance of the Myxovirus Resistance A (MxA) Gene - 123C>A Single Nucleotide Polymorphism in Suppressed Interferon b Induction of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus Infection // J. Infect. Dis. - 2010. - Vol. 201, N 12. - P. 1899-908.
11. Feeley E.M., Sims J.S., John S.P. et al. IFITM3 inhibits influenza A virus infection by preventing cytosolic entry // PLoS Pathog. -2011. - Vol. 7, N 10. - P. e1002337.
12. Biebl A., Muendlein A., Kazakbaeva Z. et al. CD14 C-159T and Toll-Like receptor 4 Asp299Gly polymorphisms in surviving meningococcal disease patients // PLoS One. - 2009. -Vol. 4, N 10. - P. e7374.
13. Rosas-Taraco A.G., RevolA., Salinas-Carmona M.C. CD14 C(-159) T Polymorphism Is a Risk Factor for Development of Pulmonary Tuberculosis // J. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 196, N 11. -P. 1698-1706.
14. Петров А.А., Страмбовская Н.Н., Говорин А.В., Витковский Ю.А. Генетический полиморфизм CD14, TNF-a и FCGR2A у больных гриппом А H1N1 в Забайкальском крае // Мед. иммунол. - 2011. - Т. 1, № 13. - С. 84-86.
ИНФЕКЦИОННЫЕ БОЛЕЗНИ: новости, мнения, обучение №2 2013
