CC BY
18Заключение
Полученные данные могут свидетельствовать о том, что генетические полиморфизмы В12-зависимых ферментов фолатного цикла могут иметь роль фактора риска заболевания, его тяжести и неблагоприятного прогноза. Учитывая, что только в России получена достоверная ассоциация носительства генотипа GG по полиморфизму MTRR 66 A>G с шизофренией, проблема нарушений обмена фолатов, в частности дефицита кобаламина, при шизофрении в России требует особого внимания.
Литература
1. Kinoshita M. One-carbon Metabolism and Schizophrenia. Seishin Shinkeigaku Zasshi. 2015;117(5):362—368. Japanese.
2. Kempisty B, Sikora J, Lianeri M, et al. MTHFD 1958G>A and MTR 2756A>G polymorphisms are associated with bipolar disorder and schizophrenia. Psychiatr Genet. 2007 Jun;17(3):177-181.
3. Roffman JL, Brohawn DG, Nitenson AZ, et al. Genetic variation throughout the folate metabolic pathway influences negative symptom severity in schizophrenia. SchizophrBull. 2013 Mar;39(2):330-338. D01:10.1093/schbul/sbr150
4. Lajin B, Alhaj Sakur A, Michati R, Alachkar A. Association between MTHFR C677T and A1298C, and MTRR A66G polymorphisms and susceptibility to schizophrenia in a Syrian study cohort. Asian J Psychiatr. 2012 Jun;5(2):144-149. DOI: 10.1016/j.ajp.2012.03.002
Влияние полиморфизмов CES1 и ABCB1 на уровни остаточной равновесной концентрации и геморрагические осложнения у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек
Скрипка А. И.1, Крупенин П. М.1, Бочков П. О.2, Акмалова К. А.2, Когай В. В.1, Соколова А. А.1, Напалков Д. А.1, Сычёв Д. А.2
1 - ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова (Сеченовский Университет), Москва 2 - ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва Ключевые слова: полиморфизм генов; CES1; ABCB1; дабигатран; фибрилляция предсердий; фармакокинетика; хроническая болезнь почек
Для цитирования:
Скрипка А.И., Крупенин П.М., Бочков П.О., Акмалова К.А., Когай В.В., Соколова А.А., Напалков Д.А., Сычёв Д.А. Влияние полиморфизмов CES1 и ABCB1 на уровни остаточной равновесной концентрации и геморрагические осложнения у пациентов с фибрилляцией предсердий и хронической болезнью почек // Фармакогенетика и фармакогеномика. - 2019. - № 2. - С. 29-30. DOI: 10.24411/2588-0527-2019-10056
Введение
Дабигатран — прямой конкурентный обратимый ингибитор тромбина, широко использующийся для профилактики ишемического инсульта и системной эмболии у пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП) [3]. В настоящее время сохраняется нерешённый вопрос высокой межиндивидуальной вариабельности концентраций дабигатрана, что, возможно, связано с генетическими особенностями пациентов [2, 3]. Наибольший интерес для исследователей представляют генетические полиморфизмы генов CES1 и ABCB1, которые могут оказывать значимое влияние на метаболизм и фармакокинетику дабигатрана, и, таким образом, являться определяющим фактором в развитии геморрагических осложнений [2, 3]. Учитывая преимущественный путь выведения антикоагулянта (до 80 % почками), а также отсутствие исследований среди коморбидных пациентов, была выбрана наиболее "уязвимая" группа больных, имеющих в анамнезе ФП и хроническую болезнь почек (ХБП).
Цель
Установить наличие или отсутствие значимого влияния носительства полиморфизмов генов ABCB1 (то1045642, то4148738) и CES1 (то2244613) на уровни остаточной равновесной концентрации дабигатрана и риски развития геморрагических осложнений.
Материалы и методы
В исследование были включены пациенты с ФП и ХБП стадиями ЗА и 3В, проходившие лечение на базе Университетской клинической больницы Сеченовского Университета (г. Москва) и получавшие дабигатран в дозе 110 или 150 мг 2 р/день в соответствии с клиническими рекомендациями. Генотипирование по полиморфизмам генов ABCB1 (rs1045642 и rs4148738) и CES1 rs2244613 проводилось с использованием полимеразной цепной реакции в режиме реального времени на ДНК-амплификаторе CFX96 Touch Real Time System. Определение остаточной концентрации дабигатрана осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии. Остаточная концентрация дабигатрана нами была скорректирована относительно суточной дозы ЛС (C/D). Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с помощью программ MS Excel и в программе R 3.4.3 с использованием стандартных методов вариационной статистики, с уровнем достоверности 0,05.
Результаты
Всего в исследование было включено 96 пациентов, возраст — 51—89 лет (средний возраст 75 лет). Пациенты, получающие сниженную дозу дабигатрана (110 мг 2 р/день), были старше тех, кто получал 150 мг 2 р/ день (79,8 против 67,9 лет;p < 0,0001) и имели более низкий уровень клиренса креатинина (КК) (49,7 против 62,3 мл/мин/1,73 м2, p = 0,015). Была получена высокая вариабельность значений остаточной равновесной концентрации дабигатрана: 118,4±100,3 нг/мл (0—484,4 нг/мл) у пациентов, находящихся на терапии сниженной дозы и 134,9+131,8 нг/мл (23—771,7 нг/мл). В ходе исследования полиморфизма rs1045642 гена ABCB1 было выявлено: 14 (19,8 %) пациентов — гомозигот «дикого типа» (генотип СС), 58 (60,4 %) — гетерозигот и 19 (19,8 %) пациентов — носителей генотипа ТТ. По полиморфизму rs4148738: 14 (14,6 %) пациентов — носители генотипа СС, 48 (50 %) — пациенты с генотипом СТ, а 34 (35,4 %) — с генотипом ТТ. Распределение генотипов по CES1 rs2244613 оказалось следующим: 62 носителя генотипа AA (64,7 %), 29 — с генотипом AC (30,2 %) и 5 — CC (5,2 %). Полученное распределение генотипов по CES1 и ABCB1 подчиняется закону Харди—Вайнберга, что говорит о репрезентативности выборки. Не было отмечено достоверно значимого влияния полиморфизмов гена ABCB1 на C/D (тест Краскела—Уоллиса, p > 0,05). Следует отметить, что носительство генотипа CC rs2244613 было сопряжено с более низкими значениями C/D в сравнении с носительством генотипа AC (150,1 + 137,8 против 525,13+524,6;p = 0,034) и генотипаAA (150,1 + 137,8 против 501,2+416,3;p = 0,001). В течение 15 мес. наблюдения были зафиксированы геморрагические осложнения у 13 пациентов, большинство из которых находились на сниженной дозе дабигатрана. Наиболее часто встречающимся типом кровотечения оказались кожные петехии. Также в группе пациентов наблюдалась смерть в результате желудочно-кишечного кровотечения. Поскольку в генотипе у каждого пациента может быть своя комбинация "диких" и полиморфных аллелей, мы оценили комбинированное действие этих аллелей с предполагаемым влиянием на фармакокинетику дабигатрана. Каждый пациент получил балл за носительство ТТ или СТ в rs1045642, CC или СТ в rs4148738 и AA в rs2244613 с максимальным баллом 3 за все перечисленные варианты аллеля и минимальным баллом 0 за их отсутствие. Существенного влияния носительства полиморфных аллелей по отдельности и в комбинации на риски развития геморрагических осложнений получено не было. Пациенты с кровотечениями и без них дополнительно сравнивались по C/D (540+334,7 против 482+463,2 нг/мл:мг/сутки; р = 0,6) и носительству полиморфизмов — существенных различий в этом отношении обнаружено не было.
Заключение
В ходе работы было выявлено, что генотип CC CES1 rs2244613 оказывает значимое влияние на уровни остаточной равновесной концентрации дабигатрана у пациентов. Нами не было обнаружено существенного влияния полиморфизмов гена ABCB1 на остаточную концентрацию и риски развития геморрагических осложнений. Мы считаем, что будущие крупномасштабные исследования с длительным периодом наблюдения и расширенной линейкой тестируемых генов при выборе режима и дозирования антикоагулянтной терапии позволят учитывать не только массу тела, возраст и функциональное состояния почек, но и генетические особенности пациента.
Финансирование
Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект 16—15—00227 «Проведение фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований по приоритетным тематическим направлениям исследований».
Литература
1. Pare G, Eriksson N, Lehr T, et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation. 2013;127:1404-1412.
2. Dimatteo C, D'Andrea G, Vecchione G, et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb. Res. 2016;144:1-5.
3. Ezekowitz MD, Connolly S, Parekh A, et al. Rationale and design of RE-LY: randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy, warfarin, compared with dabigatran. Am Heart J. 2009;157:805-810.
