CC BY
45Фармакогенетика нового орального антикоагулянта дабигатрана - роль полиморфизма rs2244613 CES1 в развитии нежелательных побочных реакций
Мещеряков Ю.В.12, ЧертовскихЯ.В.3, Сычёв Д.А.1
1 - ФГБОУ ДПО Российская Медицинская Академия Непрерывного Профессионального Образования МЗ РФ,
Москва, Россия
2 - ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова МЗ РФ, Москва, Россия 3 - Центр персонализированной медицины ГБУ «Республиканская больница № 3» Республики Саха,
Якутск, Россия
Введение
Дабигатрана этексилат — пролекарство, прямой ингибитор тромбина, был первым среди препаратов группы новых оральных антикоагулянтов, пересекшим финишную черту в глобальной гонке за создание оптимальной альтернативы прежде «золотому стандарту» профилактики тромбоэмболических осложнений неклапанной фибрилляции предсердий варфарину. Кровотечения, в т. ч. скрытые — характерные опасные неблагоприятные побочные реакции при применении любых антикоагулянтов. Было замечено, что экспрессия и активность CES1 заметно различается между носителями различных аллельных вариантов. Так, среди множества мононуклеотидных полиморфизмов CES1 наибольший интерес исследователей обращает на себя rs2244613. По имеющимся данным поперечного исследования Dimatteo et al [1] генотип rs2244613 ассоциирован со снижением концентрации в плазме дабигатрана, что, как предполагается, может снизить количество развивающихся у таких пациентов кровотечений, что не противоречит гипотезе ранее проведённого когортного исследования RE-LY Trial Par, G et al [2], в котором было показано, что GG и GT генотипы SNP rs2244613 связаны со снижением концентрации дабигатрана (p = 1,2*10-8) и количества кровотечений (p = 0,0032).
Цель
Установить наличие или отсутствие значимого соответствия между носительством полиморфного маркера rs2244613 гена CES1, уровнем гемоглобина в качестве лабораторного маркера кровотечений, случаями гематурии и системного тромбоза у пациентов, принимающих дабигатрана этексилат в качестве метода антикоагулянтной терапии.
Материалы и методы
В исследование было включено 72 пациента — 35 мужчин и 37 женщин (сред. Возраст — 64,89, СО — 12,25) с неклапанной фибрилляцией предсердий, принимавших дабигатрана этексилат по 150 мг 2 раза в сутки в течение 1 месяца и более и проходивших лечение на базе Центра персонализированной медицины «Республиканская больница №3» (г. Якутск). Для проведения генотипирования по выбранному полиморфизму CES1 (rs2244613) использовался метод полимеразной цепной реакции в реальном времени на ДНК-амплифика-торе CFX96 Touch Real Time System. Для оценки соответствия случаев гематурии и тромботических событий различным генотипами пациентов были построены таблицы сопряжённости с применением точного критерия Фишера. Для анализа различий уровня гемоглобина между носителями и неносителями «G» аллеля (GG + GT vs TT) был выполнен тест Манна-Уитни (U-критерий). В качестве средства статистической обработки применялся пакет программ IBM SPSS Statistics 23, GraphPad InStat ver 3.10.
Результаты
Распределение по генотипам оказалось следующим — 33 носителя генотипа GG (45,8 %), 26 с генотипом GT (36,1 %) и 13 — TT (18,1 %). Частота минорного аллеля «Т» составила 27,08 % (39/144). Полученное распределение генотипов по CES1 rs2244613 подчиняется закону Харди—Вайнберга, так как реальные частоты генотипов статистически значимо не отличаются от расчётных (%2 = 3,4, p = 0,065092), что свидетельствует о низкой вероятности систематических ошибок как при формировании выборки, так и при выполнении фар-
макогенетического тестирования. В общей сложности за период приёма возникло 5 случаев гематурии — 3 у носителей GG и GT генотипов, 2 в группе TT. Статистически значимых различий между группами обнаружено не было (p = 0,2193, ОР = 0,7179, 95 % ДИ: 0,3481—1,480). Аналогичным образом была проведена оценка в отношении тромботических событий — всего было установлено 14 случаев (GG — 6, GT — 4, TT — 4), при этом взаимоотношения между событиями и носительством аллельного варианта оказались статистически незначимыми (p = 0,2639, ОР = 0,5508, 95 % ДИ: 0,2042 — 1,486). Вероятность того, что носительство различных генотипов по-разному модулирует предрасположенность к кровотечениям, также была проанализирована путём сравнения показателей гемоглобина в разных группах. Среднее значение гемоглобина в группе носителей G-аллеля — 127,2 г/л (СО =16,829), у неносителей — 134 г/л (СО = 16,828). При сравнении данных групп статистически значимых различий выявлено не было (U-критерий = 322, p = 0,3716).
Заключение
В ходе работы ассоциаций между носительством аллельного варианта rs2244613 CES1, уровнем гемоглобина, случаями гематурии и системного тромбоза у пациентов, принимавших дабигатрана этексилат в течение 1 месяца и более в дозе 150 мг 2 раза в сутки, установлено не было. В дальнейшем требует увеличения выборка пациентов и диапазон маркеров кровотечений. Перспективным является расширение линейки тестируемых генов, в частности за счёт анализа полиморфизмов ABCB1, кодирующего р-гликопротеин, субстратом которого выступает дабигатрана этексилат.
Литература
1. Dimatteo C., D'Andrea G., Vecchione G., Paoletti O., Cappucci F., Tiscia G.L. et al. Pharmacogenetics of dabigatran etexilate interindividual variability. Thromb. Res., 2016, 144: 1-5.
2. Par G., Eriksson N., Lehr T., Connolly S., Eikelboom J., Ezekowitz M. et al. Genetic determinants of dabigatran plasma levels and their relation to bleeding. Circulation 2013, 127: 1404-1412.
