CC BY
117
УДК: 616-006.6:615.28:575.113
ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМА ГЕНОВ АПОПТОЗА И РЕПАРАЦИИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ НЕОАДЪЮВАНТНОй ХИМИОТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ
П.А. Гервас1, Н.В. Литвяков1, М.Н. Стахеева1, С.В. Миллер1, А.Ю. Добродеев1, Е.Ю. Гарбуков1, Н.Н. Бабышкина1, Я.В. Кухарев1, М.В. Васильева3,
Е.М. Слонимская13, В.А. Белявская2, С.А. Тузиков1, 3, Н.В. Чердынцева1
нии онкологии Со РАМн, г. Томск1 ФГУнГнЦВБ «Вектор» МЗ СР, п. кольцово, новосибирская обл.2 Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск3 634009, г. Томск, пер. кооперативный, 5, e-mail: [email protected]
Проведено исследование полиморфизма гена TP53 по 4 экзону (rs1042522), 3 интрону (rs17878362),6 интрону (rs1625895) и гена XRCC1 по 10 экзону (rs25487) у больных немелкоклеточным раком легкого и раком молочной железы, получавших неоадъювантную химиотерапию (НАХТ). Изучали ассоциации полиморфных аллелей и генотипов с эффективностью НАХТ. Впервые на популяции Сибири показана взаимосвязь определенных генотипов гена TP53 и гена репарации ДНК XRCC1 с эффективностью неоадъювантной химиотерапии, проводимой по поводу немелкоклеточного рака легкого и рака молочной железы. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности дальнейших исследований по выявлению предсказательных маркеров эффективности НАХТ с учетом комбинации цитостатиков.
Ключевые слова: неоадъювантная химиотерапия, рак легкого, рак молочной железы, полиморфизм генов.
INFLUENCE OF APOPTOSIS AND REPAIR GENE POLYMORPHISM ON NEOADJUVANT CHEMOTHERAPY
RESPONSE OF MALIGNANT TUMORS P.A. Gervas1, N.VLitvyakov1, M.N. Stakheeva1, S.VMiller1, A.Yu. Dobrodeev1, E.Yu. Garbukov1, N.N. Babyshkina, Ya.V Kukharev1, M.V Vasilyeva1, E.M. Slonimskaya13, V.A. Belyavskaya2, S.A. Tuzikov13, N.V. Cherdyntseva1 Cancer Research Institute, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Tomsk1 Scientific Center of Virology and Biotechnology, Koltsovo, Novosibirsk region2 Siberian State Medical University, Tomsk3 5, Kooperativny Street, 634009-Tomsk, e-mail: [email protected]
Polymorphism of TP53 gene at exon 4 (rs1042522), intron3 (rs17878362), intron 6 (rs1625895) and XRCC1gene at exon 10 (rs25487) was studied for patients with non-small cell lung cancer and breast cancer who received neoadjuvant chemotherapy. Association of polymorphic alleles and genotypes with neoadjvant chemotherapy efficacy was investigated. Correlation between TP53 gene genotypes and DNA repair gene XRCC1 and neoadjuvant chemotherapy response of non-small cell lung cancer and breast cancer was shown for the first time on population of Siberia. The data obtained show that further studies are required to detect prognostic markers of neoadjuvant chemotherapy efficacy.
Key words: neoadjuvant chemotherapy, lung cancer, breast cancer, genetic polymorphism.
Использование неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) при комбинированном лечении злокачественных новообразований приводит к ряду положительных эффектов. Во-первых, это уменьшение объема первичной опухоли при операбельных формах рака, что дает возможность выполнять органосохранные операции или уменьшать объем выполняемой радикальной операции. Во-вторых, определение чувствительности первичной опухоли к проводимой химиотерапии in vivo, по результатам оценки эффективности НАХТ, позволяет адекватно пла-
нировать адъювантное лекарственное лечение. В-третьих, достигается улучшение отдаленных результатов лечения, особенно при достижении полной, морфологически подтвержденной, регрессии опухоли [3, 6, 12, 14, 16, 17, 19, 20, 26]. Клиническими исследованиями установлены показания для проведения НАХТ при целом ряде злокачественных новообразований, к которым, в первую очередь, относятся рак молочной железы (РМЖ) и местнораспространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). Однако при этих локализациях предоперационная
химиотерапия обеспечивает не более 30-50 % эффективности, в результате чего остальные больные, не имея шансов получить положительные результаты от цитостатической терапии, подвергаются воздействию высокотоксичных препаратов и риску возникновения побочных эффектов [19, 22]. Отсутствие единой точки зрения в отношении показаний к проведению НАХТ и критериев, определяющих выбор схемы, обусловливает высокую актуальность поиска предсказательных маркеров эффективности химиотерапии (ХТ).
В настоящее время в качестве «золотого стандарта» НАХТ при раке молочной железы приняты антрациклин- и таксансодержащие схемы - CAF и FAC, при НМРЛ - комбинация производных платины с таксанами (таксотер, паклитаксел) или антиметаболитами (гемзар, гемцитабин) [2, 6, 8]. Цитотоксическое действие большинства противоопухолевых препаратов, применяемых при РМЖ, независимо от конкретных механизмов действия, в конечном итоге реализуется путем индукции программируемой клеточной гибели (апоптоза) опухолевых клеток [13, 18]. Основным эффектом препаратов группы платины является прямое повреждение ДНК и образование цисплатин-ДНК-аддуктов, что приводит к активации белка р53 и остановке клеточного цикла для репарации ДНК. В том случае, если повреждения ДНК своевременно не подвергаются репарации или элиминации, клетки гибнут путем апоптоза, при этом происходит уменьшение размеров опухоли. Чувствительность клеток опухоли к ХТ, таким образом, может существенно зависеть от активности генов, регулирующих процессы репарации и апоптоза. Известно, что функциональная активность продуктов генов может быть существенно изменена в результате генетического полиморфизма (ГП), который подразумевает наличие в первичной структуре ДНК небольших изменений в нуклеотидных последовательностях, которые совместимы с нормальной функцией генома в онтогенезе, но часто приводят к появлению белковых продуктов с измененными физикохимическими свойствами, в результате которых могут существенно нарушаться их функции [1]. Очевидно, что ответ на химиотерапию может различаться у индивидуумов, несущих раз-
личные по функциональной активности аллели генов, контролирующих процессы репарации и апоптоза. Представленные в мировой литературе сведения по этому вопросу носят противоречивый характер, что может быть связано как с особенностями распределения генотипов изучаемых генов в разных популяциях, так и с недостаточной изученностью функционального проявления исследуемых полиморфизмов, в частности, в условиях использования химиопрепаратов с различными механизмами действия [5, 6, 9, 23]. Это делает актуальными дальнейшие исследования в данном направлении с целью выявления молекулярных факторов, по которым можно было бы судить о чувствительности опухоли к химиотерапии.
Цель исследования - изучить ассоциацию полиморфизма гена онкосупрессора ТР53 и гена репарации XRCC1 с эффективностью НАХТ у больных раком молочной железы и немелкоклеточным раком легкого.
Материал и методы
Исследование проводилось с соблюдением принципов добровольности и конфиденциальности в соответствии с «Основами законодательства РФ об охране здоровья граждан» (Указ Президента РФ от 24.12.93 № 2288). Получено разрешение этического комитета НИИ онкологии СО РАМН (г. Томск). В исследование вошли 84 больных НМРЛ, у большинства из которых - 67 человек - была диагностирована ША-ШВ стадии процесса, в возрасте 58,9 ± 7,4 года, получавших НАХТ по схемам гемцитабин + цисплатин, паклитаксел + карбоплатин, доцетаксел + цисплатин, и 192 больные РМЖ стадии T1-4N02M0 в возрасте 50,0 ± 7,4 года, получавших НАХТ по схемам, содержащим метотрексат (CMF, CMF + кселода) и антраци-клины (CAF, FAC, CAF + кселода).
Непосредственная эффективность НАХТ определялась клиническими, инструментальными и морфологическими методами по критериям ВОЗ и оценивалась как полная регрессия, частичная регрессия, стабилизация или прогрессирование опухолевого роста. Стандартно оценка эффективности НАХТ проводится после 2-го курса химиотерапии, и достижение частичной регрессии опухоли является показанием к ее
Таблица 1
Условия анализа полиморфизма генов
Ген Последовательность праймеров Метод, фермент рестрикции Температура отжига, °С
XRCC1 rs25487 GCCCCGTCCCAGGTAA AGCCCCAAGACCCTTTCACT ПЦР-ПДРФ MspI 55
TP53
Интрон 3 rs17878362 TGGGACTGACTTTCTGCTCTT TCAAATCATCCATTGCTTGG ПЦР 57
Экзон 4 rs1042522 CTGGTAAGGACAAGGGTTGACTGACCGTGCAAGTCACAG ПЦР-ПДРФ BstU1 63
Интрон 6 rs1625895 TGGCCATCTACAAGCAGTCA TTGCACATCTCATGGGGTTA ПЦР-ПДРФ MspI 57
продолжению. При стабилизации процесса или прогрессировании рассматривались варианты хирургического лечения либо смены схемы химиотерапии.
В работе проведено генотипирование гена репарации XRCC1 (G399A полиморфизм в 10 экзоне (rs25487)), кодирующего белок экс-цизионной репарации, и гена ТР53 (G199C полиморфизм в 72 кодоне 4 экзона (rs1042522) и интронах 3 (дупликация 16 пар нуклеотидов (rs17878362)), и 6 (G13494A, (rs1625895)), кодирующего одноименный белок, инициирующий каскад событий в клетке в ответ на повреждение ДНК (табл. 1).
Геномная ДНК была выделена из цельной венозной крови с использованием протеиназы К с последующей фенольно-хлороформной экстракцией [4]. Оценка полиморфизмов генов проводилась с помощью ПЦР-ПДРФ (Полимеразной Цепной Реакции - Полиморфизма Длин Рестрикционных Фрагментов) анализа.
Статистическая обработка данных проводилась с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows 6.0». При сравнении частот генотипов использовался стандартный критерий х2 Пирсона [7, 10]. Для всех изученных полиморфных вариантов генов в выборках пациентов распределение генотипов соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга.
Результаты и обсуждение
Проведено сравнение частот генотипов и аллелей гена TP53 и XRCC1 у больных НМРЛ
и РМЖ с разной эффективностью НАХТ. Поскольку при раке легкого не было отмечено полной регрессии опухоли и прогрессирования ее роста, сравнивали между собой группы больных с частичной регрессией и стабилизацией опухолевого процесса.
Не найдено взаимосвязи между носитель-ством того или иного генотипа или аллеля гена ТР53 (экзон 4, интрон 3 и 6) и эффективностью НАХТ в общей группе больных НМРЛ (данные не представлены). При разделении больных по стадиям выявлены ассоциации у больных НМРЛ IIIA-IIIB стадии (табл. 2). В частности, в группе больных с частичной регрессией опухоли была значимо повышена частота гетерозиготного генотипа Arg/Pro гена TP53 по сравнению с группой со стабилизацией процесса (58 % против 33 %, р=0,044), что свидетельствует о более высокой эффективности НАХТ среди носителей гетерозиготных генотипов, содержащих оба аллеля.
Полученные результаты не противоречат данным китайских ученых [28] о том, что у больных НМРЛ применение препаратов платины в режиме НАХТ эффективнее среди лиц, несущих Pro аллель ТР53 гена. В то же время корейские исследователи показали, что Pro/ Pro генотип 4 экзона гена ТР53 ассоциирован с резистентностью НМРЛ к НАХТ, содержащей препараты платины [15]. Действительно, форма белка р53pro, менее эффективная в индукции апоптоза, не обеспечивает адекватной гибели опухолевых клеток в отсутствие аргининовой формы р53Д1? В то же время у носителей обоих
Таблица 2
Распределение генотипов генов TP53 и XRCC1 у больных НМРЛ IIIA—IIIB стадии в зависимости от эффективности НАХТ
Генотипы и аллели генов Частичная регрессия опухоли, абс.ч. (%) Стабилизация процесса, абс.ч. (%) р
ТР53 4 экзон
Arg/Arg 9 (38) 23 (57) 0,12
Arg/Pro 14 (58) 13(33) 0,04
Pro/Pro 1 (4) 4 (10) 0,64
Arg 32 (66) 59 (74) 0,39
Pro 16 (34) 21 (26)
XRCC1
Arg/Arg 12 (52) 13 (32,5) 0,12
Arg/Gln 9 (39) 13 (32,5) 0,59
Gln/Gln 2 (9) 14 (35) 0,03
Arg 33(72) 39 (49) 0,02
Gln 13 (28) 41(53)
XRCC1+ ТР53
Arg/Arg+ Arg/Arg 6 (24) 6 (15) 0,36
Arg/Arg + Arg/Pro 7 (28) 5 (12) 0,18
Arg/Arg + Pro/Pro 1 (4) 2 (5) 0,67
Arg/Gln + Arg/Arg 4 (16) 8 (20) 0,75
Arg/Gln +Arg/Pro 5 (20) 3 (8) 0,24
Arg/Gln + Pro/Pro - 2 (5) -
Gln/Gln + Arg/Arg - 9 (23) -
Gln/Gln + Arg/Arg 2 (8) 5 (12) 0,69
Gln/Gln +Pro/Pro - - -
аллелей уровень апоптоза может быть достаточно высок в связи с тем, что р53рго высокоактивен в отношении ареста клеточного цикла при повреждении ДНК, тем самым обеспечивая высокий уровень апоптоза аргининсодержащим р53
[23]. Противоречивость литературных сведений может быть обусловлена и тем, что чувствительность к цитостатическому воздействию может снижаться при наличии соматических мутаций в гене ТР53 в опухолевых клетках, которые препятствуют их апоптотической гибели, что подтверждено при использовании у больных НМРЛ химиотерапии по схеме цисплатин и гемцитабин
[24]. В исследуемых нами группах больных частота мутаций гена ТР53 составляет около 60 % для НМРЛ и РМЖ [5, 11], это указывает на целесообразность учета его соматического статуса при оценке эффективности лечения.
Анализ полиморфизма 10 экзона гена репарации XRCC1 выявил, что носительство минорного Gln аллеля (менее активного по
способности к репарации ДНК) не приводит к повышению эффективности НАХТ. Среди больных НМРЛ с частичной регрессией опухоли носители генотипа Gln/Gln составили 9 %, против 35 % в группе со стабилизацией роста опухоли (р=0,033), при этом шанс не ответить на лечение у таких больных значительно выше, чем у носителей мажорного генотипа А^/Ащ ^=5,65; С195%=1,03-40, р=0,04). Частота Ащ аллеля составила 72 % в группе больных НМРЛ с частичной регрессией опухоли против 49 % при стабилизации процесса, р=0,02 (табл. 2). Исследователями из Китая [25] также показано, что ответ НМРЛ после 2-3 курсов НАХТ по схемам, включавшим цисплатин или карбо-платин, был намного выше среди пациентов, несущих А^/А^ генотип гена XRCC1, нежели А^ЮІп или Gln/Gln. Эти данные противоречат результатам, полученным на базе ГУ НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, свидетельствующим о том, что наличие генотипа
Таблица 3
Распределение генотипов генов ТР53 и ХР001 у больных РМЖ с различной эффективностью НАХТ
Генотипы и аллели генов Ответ опухоли на НАХТ, абс.ч. (%) р
Есть Нет
ТР53
Arg/Arg 41(52) 52 (48) 0,61
Arg/Pro 33 (42) 46 (43) 0,91
Pro/Pro 5 (6) 10 (9) 0,46
Arg 115(73) 150 (69) 0,48
Pro 43 (27) 66 (31)
XRCC1
Arg/Arg 39 (55) 39 (41) 0,07
Arg/Gln 27 (38) 49 (51) 0,08
Gln/Gln 5 (7) 7 (7) 0,82
Arg 105 (74) 127 (67) 0,16
Gln 37 (26) 63 (33)
ТР53+ XRCC1
Arg/Arg+ Arg/Arg 20 (28) 22 (23) 0,46
Arg/Arg+ Arg/Gln 17 (24) 20 (21) 0,65
Arg/Arg+ Gln/Gln 1 (1) 2 (2) 0,95
Arg/Pro+ Arg/Arg 16 (23) 15 (16) 0,26
Arg/Pro+ Arg/Gln 9 (13) 23 (24) 0,09
Arg/Pro+ Gln/Gln 3 (4) 3 (3) 1,00
Pro/Pro+ Arg/Arg 3 (4) 2 (2) 0,65
Pro/Pro+ Arg/Gln 1 (1) 6 (6) 0,24
Pro/Pro+ Gln/Gln 1 (1) 2 (2) 1,00
Arg/Arg гена XRCC1 может являться причиной неэффективности химиотерапии, в частности, риск невосприимчивости к комбинированной терапии оксалиплатином и 5-фторурацилом у больных, несущих, по крайней мере, один аллель Arg, в 5,2 раза выше, чем у пациентов с генотипом Gln/Gln (www.pynny.ru). В целом, представленные в мировой литературе сведения по этому вопросу противоречивы, что свидетельствует о недостаточном знании всех механизмов функционирования гена XRCC1, с одной стороны, и может быть обусловлено также использованием различных сочетаний цитостатиков, с другой [21].
Поскольку гены ТР53 и XRCC1 функционально взаимодействуют, мы сочли целесообразным оценить взаимосвязь сочетаний генотипов с эффективностью НАХТ у больных НМРЛ. В частности, сочетанное носительство генотипов Arg/Trp 194 кодона и Arg/Arg 399 кодона гена
XRCCl значительно увеличивает чувствительность НМРЛ к НАХТ по схемам, включающим цисплатин или карбоплатин [25]. Установлено, что сочетанное носительство генотипов, содержащих один и более вариантный аллель генов ТР53 4 экзона и ТР73 2 экзона, ассоциировано с повышенной чувствительностью НМРЛ к НАХТ препаратами платины [28]. Однако нами не получено данных, свидетельствующих о влиянии сочетаний полиморфных генотипов изучаемых генов на эффективность НАХТ у больных НМРЛ.
Данные по изучению влияния полиморфизма генов апоптоза и репарации на эффективность проводимой НАХТ у больных РМЖ представлены в табл. 3. В связи с небольшим числом пациентов, имевших полную регрессию и прогрессирование, мы сформировали 2 группы больных: с наличием и отсутствием ответа опухоли на проведение НАХТ, объединив в
первую группу пациентов с полной и частичной регрессией, во вторую - со стабилизацией и прогрессированием процесса.
В настоящем исследовании не выявлено ассоциации полиморфизма гена TP53 с эффективностью НАХТ при анализе общей выборки больных РМЖ. При стратификации групп по клинико-морфологическим особенностям установлено, что при РМЖ с размером опухоли, соответствующей Т частичная регрессия опухоли ассоциирована с Arg/Arg генотипом, который несут 58 % пациентов, тогда как в группе со стабилизацией процесса было 20 % носителей этого генотипа, при этом у носителей хотя бы одного аллеля Pro в 80 % случаев наблюдалась стабилизация либо прогрессирование (OR=5,60; CI95%= 1 ,G4-33,84, р=0,043). Полученные нами результаты согласуются с данными Xu et al. [27], которыми установлено, что Pro/Pro генотип гена TP53 ассоциирован с невосприимчивостью РМЖ к НАХТ по схемам, содержащим антрациклины. Мы не выявили взаимосвязи сочетаний генотипов генов ТР53 (экзон 4) и XRCC1 с эффективностью НАХТ среди больных РМЖ (табл. 3).
Представленные в статье данные являются оригинальными для популяции Западной Сибири. Недавно было проведено исследование взаимосвязи полиморфизма генов цитохромов суперсемейства P4502Q которые участвуют в биотрансформации химиопрепаратов, с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных РМЖ из этого региона [9]. При этом было выявлено, что ни один из мутантных аллелей CYP2C8*2, CYP2C8*3, CYP2C9*2, CYP2C9*3, CYP2C19*2 не является фактором, определяющим эффективность проводимой неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о наличии ассоциаций отдельных генотипов гена TP53 и гена репарации ДНК XRCCl с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных НМРЛ и РМЖ. Наряду с литературными данными это указывает на целесообразность дальнейших исследований по выявлению дополнительных маркеров, позволяющих предсказывать эффективность НАХТ. При этом обязательно следует учитывать схему
химиотерапии (комбинации химиопрепаратов). Возможным резервом для повышения информативности анализа является использование сочетаний полиморфизмов генов, для которых в литературе представлены данные о предсказательной значимости на реплицирующих выборках, а также учет соматического статуса гена TP53, который может влиять на способность клеток опухоли к апоптозу.
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов В.С., Баранова Е.В. Геном человека и гены предрасположенности: Введение в предиктивную медицину. СПб.: Интермедика, 2000. 272 с.
2. Божок А.А., СемиглазовВ.Ф., Клетсель А.Е. и др. Значение таксанов в неоадъювантной терапии рака молочной железы // www.consilium-medicum.com
3. Гарбуков Е.Ю., Слонимская ЕМ., Красулина НА. и др. Неоадъювантная химиотерапия при раке молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2005. № 2. C. 63.
4. Дейвис К. Анализ генома. Методы. М.: Мир, 1990. 247 с.
5. ДенисовЕ.В., Литвяков Н.В., СтахееваМ.Н. и др. Мутации в гене-супрессоре TP53 и их связь с особенностями клинического течения рака молочной железы // Сибирский онкологический журнал. 2008. № 2 (26). С. 32-36.
6. Имянитов Е.Н. Молекулярная патология рака лёгкого: клинические аспекты // Практическая онкология. 2006. Т. 7, № 3. С. 131-137.
7. Лакин Г.Ф. Биометрия: Учебное пособие для биологических вузов. М.: Высшая школа, 1980. 293 с.
8. СемиглазовВ.Ф., Арзуманов А.С., БожокА.А. и др. Новый взгляд на неоадъювантную химиотерапию рака молочной железы (роль навельбина) // Современная онкология. 2003. Т. 5, № 3. www. consilium-medicum.com.
9. Середина Т.А., Горева О.Б., Талабан В.О. и др. Исследование взаимосвязи полиморфизма генов цитохромов P4502C с эффективностью неоадъювантной химиотерапии у больных раком молочной железы // Вестник НГУ. Серия: Биология, клиническая медицина. 2008. Т. 6, вып. 3, ч. 1. С. 19-24.
10. Флейс Дж. Статистические методы для изучения таблиц долей и пропорций. М.: Финансы и статистика, 1989. 319 с.
11. ЧердынцеваН.В., СевостьяноваН.В., ФлемингМ.В. и др. Полиморфизм генов глутатион-8-трансфераз у больных раком легкого: связь с опухолевой прогрессией // Молекулярная медицина. 2006. № 4. С. 46-52.
12. Bertheau P., Lerebours F., Mourner N. et al. Prognostic significance of a combined clinicopathologic score for response to primary systemic therapy in locally advanced breast cancer // Oncol. Rep. 2005. Vol. 14. P. 513-520.
13. Ellis P.A., Smith I.E., McCarthy K. et al. Preoperative chemotherapy induces apoptosis in early breast cancer // Lancet. 1997. Vol. 349. P. 849.
14. Fisher B., Bryant J., WolmarkN. et al. Effect of preoperative chemotherapy on the outcome of women with operable breast cancer // J. Clin. Oncol. 1998. Vol.16. P. 2672-2685.
15. Han J.Y., Lee G.K., Jang D.H. Association of p53 codon 72 polymorphism and MDM2 SNP309 with clinical outcome of advanced non-small cell lung cancer // Cancer. 2008. Vol. 113, Suppl. 4. P. 799-807.
16. Kaufmann M., Hortobagyi G.N., Goldhirsch A. et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant (primary) systemic treatment of operable breast cancer: An update // J. Clin. Oncol. 2006. Vol. 24. P. 1940-1949.
17. Kaufmann M., von Minckwitz G., Smith R. et al. International expert panel on the use of primary (preoperative) systemic treatment of operable breast cancer: Review and recommendations // J. Clin. Oncol. 2003. Vol. 21. P. 2600-2608.
18. Kerr J.F., Winterford CM., Harmon B.V Apoptosis. Its significance in cancer and cancer therapy // Cancer. 1994. Vol. 73. P. 201-226.
19. Kuerer H.M., Newman L.A., Buzdar A.U. et al. Residual metastatic axillary lymph nodes following neoadjuvant chemotherapy predict disease free survival in patients with locally advanced breast cancer // Am. J. Surg. 1998. Vol. 176. P. 502-508.
20. Kuerer H.M., Newman L.A., Smith T.L. et al. Clinical course of breast cancer patients with complete pathologic primary tumor and axillary lymph node response to doxorubicin-based neoadjuvant chemotherapy // J. Clin. Oncol. 1999. Vol. 17. P. 460^69.
21. Marintchev A., Gryk M., Mullen G. et al. Site-directed mutagenesis analysis of the structural interaction of the single-strand-break repair protein, X-ray cross-complementing group 1, with DNA polymerase {beta} // Nucleic Acids Res. 2003. Vol. 31, № 6. P. 580-588.
22. Rossel R., Taron M., Alberola V et al. Genetic testing for chemotherapy in non-small cell lung cancer // Lung Cancer. 2003. Suppl. 1. P. 97-102.
23. Sullivan A., SyedN., Gasco M. et al. Polymorphism in wild-type p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo // Oncogene. 2004. Vol. 23 (19). P. 3328-3337.
24. Vikhanskaya F., Siddique MM., Lee M.K. Evaluation of the combined effect of p53 codon 72 polymorphism and hotspot mutations in response to anticancer drugs // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11, № 12. P. 4348-4356.
25. Wang Z.H., Miao X.P., Tan W. et al. Single nucleotide polymorphisms in XRCC1 and clinical response to platin-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer // Ai Zheng. 2004. Vol. 23, № 8. P. 865-868.
26. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: Nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18 // J. Natl. Cancer Inst. Monogr. 2001. Vol. 30. P. 96-102.
27. Xu Y., Yao L., Ouyang T. et al. p53 Codon 72 Polymorphism Predicts the Pathologic Response to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients with Breast Cancer // Clin. Cancer Res. 2005. Vol. 11. № 20. P. 7328-7333.
28. Yuan P., Miao X.P., Zhang XM. et al. Association of the responsiveness of advanced non-small cell lung cancer to platinum-based chemotherapy with p53 and p73 polymorphisms // Zhonghua Zhong Liu Za Zhi. 2006. Vol. 28, № 2. P. 107-110.
Поступила 21.05.09
