CC BY
209
Влияние персистенции вируса Эпштейна—Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний
С.А. Якушина1, Л.Б. Кистенева2
1Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова, Москва;
2НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского ФГБУ ФНИЦЭМ им. почетного академика Н.Ф. Гамалеи Минздрава России,
Москва, Россия.
Influence of the Epstein-Barr Virus Persistence upon the Development of the ImmuneMediated Somatic Diseases
S.A.Yakushina1, L.B. Kisteneva2
1Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Moscow, Russia;
2Ivanovsky Research Institute of Virology Gamaleya Centre for Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russia
Вирус Эпштейна—Барр, пожизненно персистирующий в организме после первичного инфицирования, участвует в патогенезе ряда соматических хронических заболеваний. Известно, что вирус успешно ускользает из-под иммунного надзора, а также имеет множество рычагов регуляции звеньев иммунитета. В нашей работе мы суммировали современные научные сведения о влиянии персистирующего вируса Эпштейна—Барр на функцию и количество Т и В-лимфоцитов, NK-клеток, активность толл-подобных рецепторов, секрецию интерлейкинов, интерферонов и других цитокинов. Дисфункция иммунитета с преобладанием иммуноактивации приводит к формированию тяжелых форм хронической активной Эпштейна—Барр вирусной инфекции: хроническому мононуклеозу, гемофагоцитарному лимфогистиоцитозу. Иммуносупрессия характерна для атипичного течения хронической активной Эпштейна—Барр вирусной инфекции. Способность некоторых белков вируса к антигенной мимикрии (т.е. к сходству с белками человека) является определяющей в развитии синдрома хронической усталости, рассеянного склероза и системной красной волчанки. Вирус Эпштейна—Барр способен к иммортализации В-лимфоцитов, в том числе аутоагрессивных, что приводит к формированию хронических аутоиммунных заболеваний. Изучение механизмов развития данных заболеваний дает возможность разработки новых более эффективных персонализированных схем профилактики и лечения, например с использованием таргетирования.
Ключевые слова: дети, вирус Эпштейна—Барр, персистенция, иммунитет, аутоиммунные заболевания.
Для цитирования: Якушина С.А., Кистенева Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна-Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний. Рос вестн перинатол и педиатр 2018; 63:(1): 22-27. DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-22-27
The Epstein—Barr virus, which is persistent in the human organism throughout lifetime after the primary infection, is involved in the pathogenesis of a number of somatic chronic diseases. It is known that the virus successfully escapes the immune control, and has many mechanisms to regulate the components of immune system s as well. In our work, we summarized the current scientific data on the effect of the persistent Epstein-Barr virus on the function and quantity of T- and B-lymphocytes, NK cells, activity of the toll-like receptors, secretion of interleukins, interferons and other cytokines. The immunity dysfunction with the immunoactivation predominance leads to the formation of severe forms of chronic active Epstein—Barr virus infection such as the chronic mononucleosis, hemophagocytic lymphohistiocytosis. The immunosuppression is characteristic for the atypical course of the chronic active Epstein—Barr virus infection. The ability of some viral proteins to antigenic mimicry (that is, the homology of viral and human proteins) is the determining factor in the development of the chronic fatigue syndrome, multiple sclerosis and systemic lupus erythematosus. The Epstein—Barr virus is capable of the immortalization of the B-lymphocytes, including the autoaggressive ones, which leads to the formation of the chronic autoimmune diseases. Study of the development mechanisms of these diseases permits to develop the new, more effective, personalized prevention and treatment schemes, for example, using the targeting therapy.
Key words: children, Epstein—Barr virus, persistence, immunity, autoimmune diseases.
For citation: Yakushina S.A., Kisteneva L.B. Influence of the Epstein-Barr Virus Persistence upon the Development of the Immune-Mediated Somatic Diseases. Ros Vestn Perinatol i Pediatr 2018; 63:(1): 22-27 (in Russ). DOI: 10.21508/1027-4065-2018-63-1-22-27
Вирус Эпштейна—Барр является гамма-герпес-вирусом 4-го типа. К большинству вирусов из группы герпесов длительное время было принято относиться несерьезно, учитывая их широкое рас© С.А. Якушина, Л.Б. Кистенева, 2018
Адрес для корреспонденции: Якушина Софья Александровна — ординатор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии Московского государственного медико-стоматологического университета им. А.И. Евдокимова ORCID: 0000-0003-0507-0174 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20, стр.1.
Кистенева Лидия Борисовна — д.м.н., зав. лабораторией эпидемиологии, профилактики и диагностики вирусных гепатитов Института вирусологии им. Д.И. Ивановского ORCID: 0000-0001-7336-409Х 123098 Москва, ул. Гамалеи, д.18
пространение и редкость летальных исходов, в основном наступающих на фоне выраженного иммунодефицита. Уровень инфицированности вирусом Эпштейна—Барр у взрослого населения старше 35— 40 лет в среднем превышает 90% [1].
Детей в возрасте моложе 6 мес от инфицирования защищают материнские антитела, после полугода вероятность встречи с вирусом постепенно растет. Так, по данным Р.Е. Бошьяна (2009), антитела к вирусу Эпштейна—Барр выявляются только у 10% детей в возрасте до 1 года. Далее круг общения ребенка постепенно расширяется, и в возрасте 1—3 года серо-позитивны уже 28,5% детей. В условиях детского кол-
лектива избежать контакта с вирусом затруднительно. К 18—19 годам инфицированными оказываются 65,4% людей [2]. Однако в крупных городах (данные по Москве) уже к 5—9 годам число инфицированных детей приближается к 90%. Средний возраст первичного инфицирования составляет 2—9 лет [3]. Вирус чаще передается со слюной, основными механизмами передачи у детей является контактный (ослю-нение игрушек, книжек, кружек, бутылок воды) и аспирационный. Вакцины для специфической профилактики инфицирования вирусом Эпштейна-Барр активно разрабатываются, однако не получили лицензию [4].
Первичное инфицирование вирусом Эпштей-на-Барр имеет тенденцию к усилению клинических проявлений в зависимости от возраста ребенка. Чем старше ребенок на момент контакта, тем выше вероятность появления типичных симптомов (лихорадка, интоксикация, полиаденопатия, фарингит, тонзиллит, гепатоспленомегалия), вплоть до картины инфекционного мононуклеоза, который развивается примерно в 1/3 случаев. На настоящий момент инфекционный мононуклеоз рассматривается в контексте самоограничивающегося доброкачественного лимфопролиферативного заболевания [5], в большинстве случаев заканчивающегося клиническим выздоровлением без этиотропного лечения.
Все типичные симптомы заболевания вызваны литической репродукцией вируса в различных клетках и иммунной реакцией на нее. Вирус Эпштейна-Барр известен тропностью к В-лимфоцитам и фолликулярным дендритным клеткам за счет связывания собственного гликопротеина наружной оболочки gp350 с рецептором CD21 [6]. Однако вирус способен поражать множество других клеток организма, в числе которых Т-лимфоциты, NK-клетки, моноциты, клетки гладкой мускулатуры [5], а также макрофаги и клетки плоского и железистого эпителия [7]. После клинического выздоровления вирус Эпштейна-Барр остается в организме, реализуя цикл лизогенной репродукции, который подразумевает копирование ДНК вируса одномоментно с генетическим материалом клетки во время ее деления. ДНК вируса Эп-штейна-Барр в латентно инфицированных клетках может быть интегрирована в хромосомы хозяина, что несет риски малигнизации, однако чаще она свободно расположена в виде замкнутой кольцевидной структуры — эписомы [8]. В зависимости от поступающих внутриклеточных сигналов и качества иммунного контроля вирус периодически активируется, вновь реализуя литический цикл репродукции. Чередование латентного состояния вируса с его активацией называется персистенцией.
Для вируса Эпштейна-Барр характерна перси-стенция в В-клетках памяти, где вирус изолирован от контактов с иммунной системой, и плазматических клетках организма-хозяина [9, 10]. Штамм
вируса Эпштейна-Барр 2-го типа способен перси-стировать в Т-лимфоцитах [11]. Факторы, обеспечивающие пребывание вируса в клетке, патологически отражаются и на функциях организма-хозяина, со временем приводя к формированию соматических заболеваний.
Роль вируса Эпштейна-Барр в развитии лим-фопролиферативных заболеваний не подлежит сомнению, поскольку вирус был впервые обнаружен в образцах тканей лимфомы Беркитта. Вирус является этиологическим агентом многих Т-, В- и NK-клеточных лимфом, лимфогранулематоза (болезнь Ходжкина). Помимо этого из инфицированных вирусом эпителиальных клеток развивается назофарин-геальная карцинома, волосатая лейкоплакия языка, некоторая часть желудочных карцином.
Системная дисфункция иммунитета
Прямым следствием нахождения генома вируса Эпштейна-Барр в лимфоцитах является дисфункция иммунитета, которая выражается в одновременном избирательном его подавлении и избыточной стимуляции. Во-первых, вирус во время активации напрямую поражает иммунные клетки. Во-вторых, вирус как в острую, так и латентную фазу успешно уклоняется от иммунного надзора, не только защищая инфицированную клетку от обнаружения, но и влияя на функции иммунокомпетентных клеток.
По мнению М.Р. Чен, одним из защитных механизмов вируса является регулирование развития клеток NK — натуральных киллеров с маркером CD8+ [12]. При этом возрастают риски инфекционных, онкологических, аутоиммунных и аллергических заболеваний, так как различные подмножества этих клеток участвуют в регуляции соответствующих иммунных ответов.
По данным Т.Х. Могенсена и С.Р. Полудана, как острая, так и латентная Эпштейна-Барр вирусная инфекция в клетке in vitro влияет на секрецию фактора некроза опухоли-а (ФНО-а), интерлейкинов (ИЛ)-1р, -6 и -10, модулируя иммунный ответ [13]. Помимо этого вирусом при персистенции в В-лим-фоцитах вырабатывается гомолог ИЛ-10, ингибирую-щий Т-клеточный иммунитет и продукцию интерфе-рона-у [14], а также продукт гена EBI3, угнетающий Т-хелперный ответ [15].
На микроокружение инфицированных вирусом Эпштейна-Барр лимфоцитов, в которое входит множество иммунокомпетентных клеток, значительное влияние оказывают экзосомы - микроскопические внеклеточные пузырьки, содержащие ДНК, РНК, цитокины и белки вируса [16]. Экзосомы обеспечивают прямую сигнальную связь типа клетка-клетка, в том числе иммунорегуляцию, и в окружении инфицированной вирусом Эпштейна-Барр клетки усиливают производство провоспалительных цитокинов дендритными клетками и мононуклеарами перифе-
рической крови [17, 18]. Экзосомальная микроРНК также модулирует врожденные и адаптивные иммунные реакции [19, 20], воздействуя на компоненты сигнального пути интерферонов 1-го типа (а, ß), снижая распознающую функцию NK-клеток, отрицательно регулируя толл-сигнальные пути врожденного иммунитета и уменьшая провоспалительную активность микроокружения [21].
Во время латентного пребывания в клетке вырабатываются микроРНК EBER 1-го и 2-го типов (EBV-encoded RNA, нетранслируемые РНК вируса Эпштейна-Барр). EBER1 индуцирует секрецию из инфицированных вирусом Эпштейна-Барр клеток интерферонов-а, ß, а также других провоспали-тельных цитокинов [22]. В результате EBER1 играют определенную роль в формировании иммунопатологических заболеваний, связанных с аутоагресси-ей и острой Эпштейна-Барр вирусной инфекцией, в частности инфекционным мононуклеозом, хронической активной инфекцией, Эпштейна-Барр вирусассоциированным гемофагоцитарным лимфо-гистиоцитозом [23]. Еще одним механизмом имму-ноактивации является секреция интерферона-а инфицированными вирусом дендритными клетками, что приводит к активации не только NK-клеток, но и секретирующих интерферон-у Т-клеток [24].
Механизмы формирования иммуноопосредованных заболеваний
Таким образом, дисфункция иммунитета, вызванная вирусом Эпштейна-Барр, имеет множество последствий. Помимо учащения острых респираторных заболеваний [25], персистенция вируса чревата возникновением хронической активной вирусной инфекции, Эпштейна-Барр ви-русассоциированного гемофагоцитарного синдрома, синдрома хронической усталости. Возможно отсроченное формирование аутоиммунных и лим-фопролиферативных заболеваний. Вирус Эпштейна-Барр может играть этиологическую роль в формирования тромботической тромбоцитопе-нической пурпуры [26], Кавасаки-подобного синдрома с коронарным артериитом у детей [27].
Хроническая активная Эпштейна-Барр вирусная инфекция характеризуется лимфаденопатией, гепато-спленомегалией, лихорадкой, анемией и тромбоци-топенией длительностью более 6 мес, лабораторным обнаружением ДНК вируса либо высоких титров антител к вирусу Эпштейна-Барр.
Легкие формы хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции проявляются в виде ее атипичного течения, а также синдрома хронической усталости. Для атипичной хронической Эпштейна-Барр вирусной инфекции характерно преобладание имму-нодепрессивных влияний вируса с клиническими проявлениями в виде часто рецидивирующих заболеваний респираторного, мочеполового, желудоч-
но-кишечного тракта, герпетической инфекции, фурункулезов, грибковых заболеваний на протяжении не менее 6 мес.
Синдром хронической усталости — мультиси-стемное расстройство, главными признаками которого являются сильная физическая усталость и когнитивная дисфункция в течение 6 мес, при доказанном отсутствии объективных причин. В работах, посвященных синдрому хронической усталости, этиологическая роль, помимо вируса Эпштейна— Барр, отводится герпесвирусам 6-го и 7-го типов. Ранее у пациентов с синдромом хронической усталости был описан повышенный уровень ^М к кап-сидному антигену вируса Эпштейна—Барр, ряду ранних антигенов вируса, в то время как уровень IgG обычно был сопоставим с таковым у латентно инфицированных Эпштейна—Барр вирусом людей без этого синдрома. При недавнем тщательном изучении иммунного ответа на белки вируса обнаружено повышение уровеня IgG к латентному антигену EBNA-6 (альтернативное название EBNA-3С), характерное для группы людей с синдромом хронической усталости [28]. Имеет значение, что эта группа людей инфицирована именно 1-м типом вируса Эпштейна—Барр, который отличается от 2-го типа как раз структурой гена, кодирующего EBNA-3 (А, В, С). Высказывается предположение о вероятной антигенной мимикрии (т.е. сходстве с каким-то белком человеческого организма) продуктов гена EBNA-3С, что может приводить к аутоагрессии.
Тяжелая форма хронической активной инфекции впервые была зарегистрирована в 1984 г. как «синдром хронического мононуклеоза» [29]. Тяжелые формы хронической активной инфекции чаще встречаются у детей и подростков, сопровождаются значительной лимфопролиферацией и генерализацией в виде поражения многих органов и систем, в том числе печени, легких, нервной системы, коронарных артерий и миокарда. Летальность при данной патологии у детей достигает 50—60% [30].
Большинство случаев хронической активной Эп-штейна—Барр вирусной инфекции описаны исследователями в Японии и США. Японскими авторами выявлена характерная активация и клональная пролиферация Т- и NК-клеток, инфицированных вирусом [31]. У пациентов с клиническими симптомами число вирусспецифичных цитотоксических Т-лим-фоцитов выше, чем у пациентов с латентной Эпштей-на—Барр вирусной инфекцией. Отмечено, что на фоне лечения этих пациентов уменьшение числа Т-клеток сопровождается ростом В-клеточных лимфатических новообразований. Для хронической активной Эпштейна—Барр вирусной инфекции в США определяющей признана роль инфицированных В-лимфоцитов, зачастую с маркером CD20+ [32], что сопровождается уменьшением их количества, ги-погаммаглобулинемией и снижением численности
NK-клеток. Причина таких географических различий остается неясной, однако общим является увеличение уровня цитокинов ИЛ-6, ИЛ-10, ФНО-а и ин-терферона-у.
В качестве угрожающих осложнений активной персистенции вируса Эпштейна—Барр часто встречаются В- и Т-лимфопролиферативные расстройства разных локализаций [33,34], которые являются следствием клональной пролиферации [35], и гемофаго-цитарный лимфогистиоцитоз.
Гемафагоцитарный лимфогистиоцитоз представляет собой полиэтиологичный гипервоспалительный синдром, который развивается на фоне тяжелых инфекционных, аутоиммуных, онкологических (особенно лимфопролиферативных) заболеваний [36]. Известно, что 29% случаев лимфогистиоцитоза обусловлено вирусными инфекциями, в том числе вирусом Эпштейна—Барр, активная персистенция которого приводит к лихорадке, гепатоспленомегалии, печеночной недостаточности и выраженной панци-топении [36]. Отмечено, что большинство случаев Эпштейна—Барр вирусиндуцированного лимфоги-стиоцитоза выявляется у иммунокомпетентных лиц, реже — на фоне иммунодефицита [37].
Стойкая стимуляция инфицированных вирусом Эпштейна—Барр лимфоцитов приводит к гипер-цитокинемии, которая играет ключевую роль в патогенезе гемафагоцитарного лимфогистиоцитоза. Ситуация усугубляется генетическими дефектами индивида, касающимися транспорта и функций цитоток-сических гранул NK-клеток и Т-лимфоцитов [38, 39]. Гиперцитокинемия влияет на активность лимфоцитов, моноцитов и тканевых макрофагов, которые пролиферируют в костном мозге, селезенке, лимфоузлах, печени, периферической крови. После чего эти клетки по невыясненным причинам начинают поглощать свое микроокружение — клетки крови, осуществляя гемофагоцитоз. Летальность при данной патологии, даже при своевременном лечении, может составлять 40—50% [39].
Существует связь между персистенцией вируса Эпштейна—Барр и повышенным риском развития аутоиммунных заболеваний. Наиболее изучены случаи Эпштейна—Барр вирусассоциированной аутоагрес-сии при рассеянном склерозе и системной красной волчанке. Так, по данным мета-анализа публикаций, проведенного сотрудниками Университета Оксфорда в Великобритании, риск развития рассеянного склероза связан с перенесенным инфекционным моно-нуклеозом в 95% случаев [40]. Научные данные показывают высокую нагрузку вирусом Эпштейна—Барр у пациентов с красной волчанкой, коррелирующую с активностью заболевания и не зависящую от приема иммунодепрессантов [41].
В патогенезе развития Эпштейна—Барр вирус ассоциированных аутоиммунных заболеваний велика роль антигенной мимикрии. В случае рассеянно-
го склероза антитела к вирусному белку LMP-1 [42], а также Т-лимфоциты, распознающие ряд белков вируса Эпштейна—Барр и вируса герпеса человека 6-го типа [43], реагируют и с основным белком миелина. При этом наиболее часто выявляемыми антителами к вирусу Эпштейна—Барр у пациентов с рассеянным склерозом являются анти-EBNA-l [44]. Пептидная последовательность PPPGRRP того же EBNA-1 гомологична Sm B, волчаночно-ассоциированному аутоантигену человека [45].
В 2003 г. М.П. Пендером в дополнение к кросс-реактивности была предложена В-клеточная гипотеза формирования аутоагрессии при вирусе Эпштей-на-Барр [46]. Известно, что, латентно инфицируя В-клетку, вирус способен ее «иммортализировать», блокируя поступающие сигналы апоптоза. Ауто-реактивные В-клетки, которые должны были быть уничтожены, при инфицировании вирусом Эпштей-на-Барр выживают. Далее они попадают в органы-мишени с целевым антигеном, где продуцируют антитела и выступают в том числе как антигенпрезен-тирующие клетки. Т-клетки, перекрестно реагируя на вирусные протеины, также становятся аутореак-тивными. Однако даже не будучи инфицированными вирусом Эпштейна-Барр, они тоже не подвергаются апоптозу, поскольку получают антиапоптотические сигналы из инфицированных В-клеток. Одновременно Т-лимфоциты получают сигналы об активной пролиферации и активации, сопровождающейся секрецией цитокинов и вовлечением других иммуно-компетентных клеток. Все это приводит к формированию хронического аутоиммунного заболевания.
В результате дальнейшего рассмотрения указанной теории М.П. Пендером выяснено, что риск ауто-агрессии возрастает в случае дефицита цитотоксиче-ских Т-лимфоцитов с маркером CD8+ [47], который в свою очередь усугубляется дефицитом витамина D. Главным звеном противовирусной защиты является клеточный иммунитет, а именно NK- и Т-цитоток-сические клетки. При его недостаточности вирусная нагрузка выше, чем обычно, а значит, большее количество вирионов имеет возможность инфицировать аутореактивные В-лимфоциты.
Имеются сообщения о роли толл-подобных рецепторов в развитии аутоиммунных заболеваний, особенно системной красной волчанки [48]. Известно, что вирус Эпштейна-Барр способен регулировать экспрессию клеткой данных рецепторов. В связи с чем звучат предположения, что это может являться одним из механизмов аутоагрессии [23].
Кроме того, активно изучаются связи персистен-ции вируса Эпштейна-Барр с дерматомиозитом, агранулоцитозом, аутоиммунным нефритом и гепатитом, антифосфолипидным синдромом и синдромом Шагрена. Совместная работа R. Ball и соавт. по анализу 23 исследований из разных стран не подтверждает распространенную ранее точку зрения
на связь между развитием ревматоидного артрита и инфицированием вирусом Эпштейна-Барр [49].
Понимание этиологии и патогенеза Эпштейна-Барр вирусной инфекции и сопутствующих иммунологических нарушений позволит разработать систему персонализированных методов терапии с использованием таргетирования. Перспективны результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с учетом их этиологической природы. Например, аутологичные Эпштейна-Барр вирусспецифичные CD8+ лимфоциты, специфичные к латентным белкам вируса in vitro, показали хорошие результаты в лечении вторичного прогрессирующего рассеянного склероза [50].
Заключение
Таким образом, можно с уверенностью сказать, что персистенция вируса Эпштейна-Барр в различных
клетках не безобидна для организма человека в любом возрасте. Возрастная незрелость многих звеньев иммунной защиты приводит к активации вируса в детском возрасте чаще, чем у взрослых, и сопровождается большей вероятностью развития осложнений. Научный поиск ведется в области возможностей снижения частоты активаций и осложнений. Актуальной целью также является разработка эффективной вакцины, способной предупредить первичное инфицирование у детей.
Существует необходимость в широком освещении последствий персистенции вируса Эпштейна-Барр. Должный уровень информированности и настороженности врачей-педиатров позволит на ранней стадии диагностировать ряд ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр патологий и применить необходимое лечение, что существенно улучшит прогноз для пациента.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Cohen J.I. Epstein-Barr virus infection. N Engl J Med 2000; 343: 481-492. DOI: 10.1056/NEJM200008173430707
2. Рыбалкина Т.Н., Каражас Н.В., Калугина М.Ю., Корниенко М.Н., Бошьян Р.Е., Мамедова Е.А., Половцева Т.В. и др. Роль оппортунистических инфекций в возникновении осложнений у детей. Детские инфекции 2013; 12(2): 43-46. [Rybalkina T.N., Karazhas N.V., Kalugina M.Yu., Kornienko M.N., Bosh'yan R.E., Mamedova E.A., Polov-tseva T.V. et al. The role of opportunistic infections in the occurrence of complications in children. Detskie infektsii 2013; 12(2): 43-46. (in Russ)]
3. Гончарова Е.В., Сенюта Н.Б., Смирнова К.В., Щербак Л.Н., Гурцевич В.Э. Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) в России: инфицированность населения и анализ вариантов гена LMP1 у больных ВЭБ-ассоциированными патологиями и здоровых лиц. Вопр вирусол 2015; 60(2): 11-17. [Goncharova E.V., Senyuta N.B., Smirnova K.V., Shcherbak L.N., Gurtsevich V.E. Epstain-Barr virus (EBV) in Russia: infection of the population and analysis of the LMP1 gene variants in patients with EBV-associated pathologies and healthy individuals. Vopr virusol 2015; 60(2): 11-17. (in Russ)]
4. Cohen J.I. Epstein-barr virus vaccines. Clin Transl Immunol 2015; 4(4): e36. D0I:10.1038/cti.2014.27
5. Barozzi P., Potenza L., Riva G., Vallerini D, Quadrelli C, Bosco R. et al. B cells and herpesviruses: a model of lympho-proliferation. Autoimmun Rev 2007; 7(2): 132-136. DOI: 10.1016/j.autrev.2007.02.018
6. Hutt-Fletcher L.M. Epstein-Barr Virus Entry. J Virol 2007; 81(15): 7825-7832. DOI: 10.1128/JVI.00445-07
7. Maruo S., Yang L., Takada K. Roles of Epstein-Barr virus glycoproteins gp350 and gp25 in the infection of human epithelial cells. J Gen Virol 2001; 82(Pt 10): 2373-2383. DOI: 10.1099/0022-1317-82-10-2373
8. Reisinger J., Rumpler S., Lion T., Ambros P.F. Visualization of episomal and integrated Epstein-Barr virus DNA by fiber fluorescence in situ hybridization. Int J Cancer 2006; 118(7): 1603-1608. DOI: 10.1002/ijc.21498
9. Babcock G.J., Decker L.L., Volk M., Thorley-Lawson D.A. EBV persistence in memory B cells in vivo. Immunity 1998; 9(3): 395-404.
10. Thorley-Lawson D.A. EBV Persistence-Introducing the Virus. Curr Top Microbiol Immunol 2015; 390(Pt 1): 151-209. DOI: 10.1007/978-3-319-22822-8_8
11. Coleman C.B., WohlfordE.M., Smith N.A., King C.A., Ritchie J.A., Baresel P.C. et al. Epstein—Barr virus type 2 latently infects T cells, inducing an atypical activation characterized by expression of lymphocytic cytokines. J Virol 2015; 89(4): 2301-2312. DOI: 10.1128/JVI.03001-14
12. Chen M.R. Epstein-Barr Virus, the Immune System, and Associated Diseases. Front Microbiol 2011; 2: 5. DOI: 10.3389/ fmicb.2011.00005
13. Mogensen T.H., Paludan S.R. Molecular pathways in virus-induced cytokine production. Microbiol Mol Biol Rev 2001; 65: 131-150. DOI: 10.1128/MMBR.65.1.131-150.2001
14. Kanegane H., Wakiguchi H., Kanegane C., Kurashige T, Tosato G. Viral interleukin-10 in chronic active Epstein-Barr virus infection. J Infect Dis 1997; 176(1): 254-257.
15. Dokmeci E, Xu L, Robinson E, Golubets K, Bottomly K, Herrick C.A. EBI3 deficiency leads to diminished T helper type 1 and increased T helper type 2 mediated airway inflammation. Immunology 2011; 132(4): 559-566. DOI: 10.1111/j.1365-2567.2010.03401
16. Sadeghipour S, Mathias R.A. Herpesviruses hijack host exosomes for viral pathogenesis. Semin Cell Dev Biol 2017; 67: 91-100. DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.03.005
17. Raposo G, Nijman H.W., Stoorvogel W, Leijendekker R., Harding C. V., Melief C.J.M. et al. B Lymphocytes Secrete Antigen-presenting Vesicles. J Exp Med 1996; 183(3): 1161-1172.
18. Ariza M.E., Rivailler P., Glaser R., Chen M., Williams M.V. Epstein-Barr Virus Encoded dUTPase Containing Exosomes Modulate Innate and Adaptive Immune Responses in Human Dendritic Cells and Peripheral Blood Mononuclear Cells. PLoS One 2013; 8(7): e69827. DOI: 10.1371/journal.pone.0069827
19. Lodish H.F., Zhou B, Liu G, Chen C.Z. Micromanagement of the immune system by microRNAs. Nat Rev Immunol 2008; 8(2): 120-130. DOI: 10.1038/nri2252
20. Pegtel D.M., Cosmopoulos K, Thorley-Lawson D.A., van Eijnd-hoven M.A.J., Hopmans E.S., Lindenberg J.L. et al. Functional delivery of viral miRNAs via exosomes. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107(14): 6328-6333. DOI: 10.1073/pnas.0914843107
21. Albanese M., Tagawa T, Buschle A., Hammerschmidt W. MicroRNAs of Epstein-Barr virus control innate and adaptive anti-viral immunity. J Virol 2017; pii: JVI.01667-16. DOI: 10.1128/ JVI.01667-16
22. Iwakiri D., Zhou L, Samanta M., Matsumoto M., Ebihara T., Seya T. et al. Epstein-Barr virus (EBV)-encoded small RNA is released from EBV-infected cells and activates signaling
from Toll-like receptor 3. J Exp Med 2009; 206(10): 20912099. DOI: 10.1084/jem.20081761
23. Ning S. Innate immune modulation in EBV infection. Her-pesviridae 2011; 2: 1. DOI: 10.1186/2042-4280-2-1
24. Lim W.H., Kireta S., Russ G.R., Coates P.T. Human plasma-cytoid dendritic cells regulate immune responses to Epstein-Barr virus (EBV) infection and delay EBV-related mortality in humanized NOD-SCID mice. Blood 2007; 109(3): 10431050. DOI: 10.1182/blood-2005-12-024802
25. Климова Р.Р., Околышева Н.В., Чичев Е.В., Тюленев Ю.А., Кистенева Л.Б., Малиновская В.В. и др. Частота обнаружения герпесвирусных инфекций у часто болеющих детей с острой респираторной инфекцией и их влияние на тяжесть заболевания. Педиатрия 2014; 93(1): 44-49. [Klimova R.R., Okolisheva N.V., Chochev E.V., Tulenev Yu.A., Kisteneva L.B., Malinovskaya V.V. et al. The frequency of detection of herpesvirus infections in frequently ill children with acute respiratory infections and their influence on disease severity. Pediatriya 2014; 93(1): 44-49 (in Russ)]
26. Oka S., Nohgawa M. EB virus reactivation triggers thrombotic thrombocytopenic purpura in a healthy adult. Leuk Res Rep 2017; 8: 1-3. DOI: 10.1016/j.lrr.2017.06.001
27. Kikuta H., Taguchi Y., Tomizawa K., Kojima K., Kawamu-ra N., Ishizaka A. et al. Epstein-Barr virus genome-positive T lymphocytes in a boy with chronic active EBV infection associated with Kawasaki-like disease. Nature 1988; 333(6172): 455-457. DOI: 10.1038/333455a0
28. Loebel M., Eckey M., Sotzny F., Hahn E.,Bauer S., Grabowski P. et al. Serological profiling of the EBV immune response in Chronic Fatigue Syndrome using a peptide microarray. PLoS One 2017; 12(6): e0179124. DOI: 10.1371/journal.pone.0179124
29. DuBois R.E., Seeley J.K., Brus I., Sakamoto K., Ballow M., Harada S. et al. Chronic mononucleosis syndrome. South Med J 1984; 77(11): 1376-1382.
30. Okano M., Matsumoto S., Osato T., Sakiyama Y., Thiele G.M., Purtilo D. T. Severe chronic active Epstein-Barr virus infection syndrome. Clin Microbiol Rev 1991; 4(1): 129-135.
31. Shibayama H., Imadome K.I., Onozawa E., Tsuzura A., Miura O., Koyama T. et al. Virus-specific cytotoxic T cells in chronic active Epstein-Barr virus infection. Rinsho Ket-sueki 2017; 58(6): 583-588. DOI: 10.11406/rinketsu.58.583
32. Cohen J.I., Jaffe E.S., Dale J.K., Pittaluga S.P., Heslop H.E., Straus S.E et al. Characterization and treatment of chronic active Epstein-Barr virus disease: a 28-year experience in the United States. Blood 2011; 117(22): 5835-5849. DOI: 10.1182/blood-2010-11-316745
33. Ohga S., Takada H., Honda K., Inamura T., Gondo K., Ohshi-ma K. et al. Central nervous system T-cell lymphoproliferative disorder in a patient with chronic active Epstein-Barr virus infection. J Pediatr Hematol Oncol 1999; 21(1): 42-46.
34. Cho H.S., Kim I.S., Park H.C., Ahn M.J, Lee Y.Y., Park C.K. A Case of Severe Chronic Active Epstein-Barr Virus Infection with T-cell lymphoproliferative Disorder. Korean J Intern Med 2004; 19(2): 124-127. DOI: 10.3904/ kjim.2004.19.2.124
35. Jones J.F., Shurin S., Abramowsky C., Tubbs R.R., Sciotto C.G., Wahl R. et al. T-cell lymphomas containing Epstein-Barr viral DNA in patients with chronic Epstein-Barr virus infections. N Engl J Med 1988; 318(12): 733-741.
36. Henter J.I., Horne A., Arico M., Egeler R.M., Filipovich A.H., Imashuku S. et al. HLH-2004: diagnostic and therapeutic
Поступила 05.10.17
Конфликт интересов:
Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, финансовой или какой-либо иной
поддержки, о которых необходимо сообщить.
guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: 124-131. DOI: 10.1002/pbc.21039
37. Goudarzipour K., Kajiyazdi M., Mahdaviyani A. Epstein-Barr Virus-Induced Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Int J Hematol Oncol Stem Cell Res 2013; 7(1): 42-45.
38. Katano H., Ali M.A., Patera A.C., Catalfamo M., Straus S.E., Cohen J.I. et al. Chronic active Epstein-Barr virus infection associated with mutations in perforin that impair its maturation. Blood 2004; 103(4): 1244-1252. DOI: 10.1182/ blood-2003-06-2171
39. Janka G.E., Lehmberg K. Hemophagocytic lymphohistiocytosis: pathogenesis and treatment. Hematology Am Soc He-matol Educ Program 2013; 2013: 605-611. DOI: 10.1182/ asheducation-2013.1.605
40. Handel A.E., Williamson A.J., Disanto G, Handunnetthi L, Giovannoni G., Ramagopalan S.V. An Updated Meta-Analysis of Risk of Multiple Sclerosis following Infectious Mononucleosis. PLoS One 2010; 5(9): e12496. DOI: 10.1371/journal. pone.0012496
41. Draborg A.H., Duus K, Houen G. Epstein-Barr Virus in Systemic Autoimmune Diseases. Clin Dev Immunol 2013; 2013: 535738. DOI: 10.1155/2013/535738
42. GabibovA.G., BelogurovA.A., Lomakin Y.A., ZakharovaM.Yu., Avakyan M.E., Dubrovskaya V.V. et al. Combinatorial antibody library from multiple sclerosis patients reveals antibodies that cross-react with myelin basic protein and EBV antigen. FASEB J 2011; 25(12): 4211-4221. DOI: 10.1096/fj.11-190769
43. Cheng W., Ma Y., Gong F., Hu C., Qian L., Huang Q. et al. Cross-reactivity of autoreactive T cells with MBP and viral antigens in patients with MS. Front Biosci (Landmark Ed) 2012; 17: 1648-1658.
44. Ruprecht K., Wunderlich B., Gieß R., Meyer P., Loebel M., Lenz, K. et al. Multiple sclerosis: the elevated antibody response to Epstein-Barr virus primarily targets, but is not confined to, the glycine-alanine repeat of Epstein-Barr nuclear antigen-1. J Neuroimmunol 2014; 272(1-2): 56-61. DOI: 10.1016/j.jneuroim.2014.04.005
45. Poole B.D., Gross T., Maier S., Harley J.B., James J.A. Lupuslike autoantibody development in rabbits and mice after immunization with EBNA-1 fragments. J Autoimmun 2008; 31(4): 362-371. DOI: 10.1016/j.jaut.2008.08.007
46. Pender M.P. Infection of autoreactive B lymphocytes with EBV, causing chronic autoimmune diseases. Trends Immunol 2003; 24(11): 584-588.
47. Pender M.P. CD8+ T-Cell Deficiency, Epstein-Barr Virus Infection, Vitamin D Deficiency, and Steps to Autoimmu-nity: A Unifying Hypothesis. Autoimmune Dis 2012; 2012: 189096. DOI: 10.1155/2012/189096
48. Baccala R., Hoebe K., Kono D.H., Beutler B., Theofilopou-los A.ATLR-dependent and TLR-independent pathways of type I interferon induction in systemic autoimmunity. Nat Med 2007; 13(5): 543-551. DOI:10.1038/nm1590
49. Ball R.J., Avenell A., Aucott L., Hanlon P., Vickers M.A. Systematic review and meta-analysis of the sero-epidemiological association between Epstein-Barr virus and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2015; 17: 274. DOI: 10.1186/s13075-015-0755-6
50. PenderM. P., Csurhes P.A., Smith C., Beagley L., HooperK.D., Raj M. et al. Epstein-Barr virus-specific adoptive immuno-therapy for progressive multiple sclerosis. Mult Scler 2014; 20(11): 1541-1544. DOI: 10.1177/1352458514521888
Received on 2017.10.05
Conflict of interest: The authors of this article confirmed the absence conflict of interests, financial or any other support which should be reported.
