CC BY
109
Влияние периндоприла на параметры микроциркуляции и когнитивные функции у пациентов с артериальной гипертонией 1—11 степени
^ Н.В. Орлова1, И.И. Чукаева1, Н.Д. Карселадзе2, И.А. Аляугдинова1
1 Кафедра поликлинической терапии № 2 Лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Научный клинический центр ОАО "Российские железные дороги ", Москва
Одним из органов-мишеней при артериальной гипертонии является головной мозг. Изучали влияние периндоприла на параметры микроциркуляции и когнитивные функции у пациентов с артериальной гипертонией. В исследование было включено 47 больных в возрасте от 38 до 54 лет с артериальной гипертонией I и II степени, не получавших регулярной гипотензивной терапии в последние 3 мес, а также 29 практически здоровых лиц. У больных проводили тесты на когнитивные расстройства, мониторирование артериального давления, оценивали структуру капилляров. Были выявлены изменения структуры сосудистого русла, которые коррелировали с когнитивными нарушениями. Проведена оценка влияния терапии периндоприлом на изучаемые показатели.
Ключевые слова: артериальная гипертония, суточное мониторирование артериального давления, микроциркуляция, когнитивные функции, периндоприл.
Введение
Сосудистые когнитивные нарушения, даже не достигающие степени деменции, возникают в результате длительного течения патологического процесса и должны рассматриваться в качестве индикатора высокого риска развития инсульта и/или сосудистой деменции. Артериальная гипертония (АГ) в среднем возрасте является провоцирующим фактором для развития когнитивных нарушений в пожилом возрасте независимо от образования, курения, употребления алкоголя и наличия сахарного диабета; эта закономерность чаще отмечается у женщин, чем у мужчин.
Основная функция микроциркуляторно-го русла состоит в создании баланса между поступлением питательных веществ и кислорода в ткани и потребностью в них. Ми-
Контактная информация: Карселадзе Наталья
Джимшеровна, [email protected]
кроциркуляторное русло — это место, где наблюдаются ранние проявления сердечно-сосудистых заболеваний. Например, нарушение структуры сосудов мелкого калибра и капиллярное разрежение выявляются у пациентов как с пограничной АГ, так и с семейной предрасположенностью к гипертонической болезни. Сосудистые когнитивные нарушения указывают на существенное неблагополучие в отношении кровоснабжения головного мозга. Эффективность в лечении АГ комбинированной терапии, включающей ингибиторы ангиотензинпре-вращающего фермента (ИАПФ) (периндоприл), изучалась во многих исследованиях. Результаты международного клинического исследования PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) свидетельствуют об уменьшении проявлений деменции и снижении риска повторного острого нарушения мозгового кровообра-
щения (ОНМК) у пациентов, перенесших инсульт, на фоне приема периндоприла. В исследовании HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) при использовании периндоприла было отмечено не только снижение общей смертности у пациентов старше 80 лет на 21%, но и уменьшение риска фатальных инсультов на 30%, нефатальных — на 39%. В отечественном исследовании ДОМИНАНТА (РанДомизированная многОцентровая програМма оценкИ эффективности периндоприлА у больНых с арТериАльной гипертонией) оценивали когнитивные функции у больных в возрасте от 30 до 70 лет с АГ II—III степени, получающих престариум в дозе 8 мг/сут. Было установлено, что престариум положительно влияет на память и внимание у больных АГ всех возрастов уже через 2 нед лечения. Следует заметить, что во всех исследованиях пациенты кроме периндоприла получали гипотензивные препараты других групп (антагонисты кальция, Р-блокаторы, диуретики) и имели ряд сопутствующих заболеваний (ишеми-ческая болезнь сердца, ОНМК, сахарный диабет), способных повлиять на течение заболевания и результаты исследования. Остается открытым вопрос о возможностях периндоприла в монотерапии у пациентов с когнитивными нарушениями.
Цель исследования: оценить влияние пе-риндоприла в монотерапии на когнитивные функции и параметры микроциркуляции у больных АГ.
Материал и методы
В исследование было включено 47 больных АГ I и II степени в возрасте от 38 до 54 лет (8 мужчин (17%) и 39 женщин (83%)), не получавших регулярной гипотензивной терапии в последние 3 мес перед включением в исследование, а также 29 практически здоровых лиц (5 мужчин (17%) и 24 женщины (83%)). Критерии включения в исследование: добровольное информированное согласие пациента, возраст от 38 до 54 лет, АГ I—II степени, отсутствие стабильной антигипертензивной терапии
в последние 3 мес перед включением в исследование, наличие когнитивных нарушений (<13 баллов по субтесту 5 Векслера и/или <68 баллов по субтесту 7 Векслера), достаточная сохранность интеллекта для выполнения предписаний врача по режиму лечения. Критерии исключения: возраст моложе 38 лет и старше 54 лет, наличие критериев деменции по данным MMSE (Mini-Mental State Examination — Краткая шкала оценки психического статуса), образование ниже 11 классов, симптоматическая АГ, вторичная АГ и АГ III степени, наличие противопоказаний к приему ИАПФ или отмеченная ранее непереносимость ИАПФ, наличие ОНМК или транзиторной ишемической атаки в анамнезе, ишеми-ческая болезнь сердца, хроническая сердечная недостаточность II—IV функционального класса по NYHA (New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов), сахарный диабет, курение, злоупотребление алкоголем, заболевания с развитием печеночно-почечной недостаточности, коллагеновые заболевания, беременность, период лактации.
Всем пациентам после проведения суточного мониторирования артериального давления (СМАД), тестов на когнитивные нарушения, капилляроскопии назначали периндоприл (престариум А) в дозе 5 мг однократно. В первые 2—4 нед на основании дневника самоконтроля у 45% больных доза была скорректирована до 10 мг/сут. Через 3 мес лечения по результатам СМАД доза периндоприла была увеличена до 10 мг/сут еще у 20% больных. Все больные были разделены на две группы: 1-я группа — пациенты с АГ I степени, 2-я группа — пациенты с АГ II степени. Показатели СМАД, капилляроскопии и субтестов Векслера оценивали до лечения, через 3 и 6 мес лечения.
Суточное мониторирование артериального давления (АД) проводили при помощи прибора МДП-НС-01 ("ДМС Передовые технологии", Россия) с применением осциллометрического метода измерения АД. Мониторирование осуществлялось по общепринятой методике, с интервалом
-Лечебное дело Z.Z015I1
30 мин днем и 30 мин ночью. Общее число измерений за 1 сеанс исследования составляло от 44 до 48. Ночные и дневные измерения маркировались автоматически.
Для оценки капиллярного кровотока в ногтевом ложе использовали компьютерный капилляроскоп, разработанный компанией "Новые энергетические технологии" (Россия). Исследование проводится в положении сидя после 15—20 мин отдыха в условиях постоянной температуры в помещении (22—24°С). Рука пациента находится на уровне сердца. Капиллярный кровоток исследуется в эпонихии IV пальца левой руки, для чего палец помещается в специальное фиксирующее устройство. Запись капиллярного кровотока проводится при увели -чении до 400 раз, плотность сосудистой сети и полиморфизм оцениваются при увеличении до 125 раз. Компьютерное обеспечение капилляроскопа позволяет просматривать записанные изображения капиллярного кровотока, измерять диаметры капилляров в артериальном, переходном и венозном отделах, скорость капиллярного кровотока, величину периваскулярной зоны (перивас-кулярная зона — линейный размер от максимально удаленной точки периваскулярной зоны до наиболее близко расположенной точки переходного отдела капилляра).
Вербальный субтест 5 Векслера состоит из двух частей — запоминания и повторения чисел в прямом и обратном порядке. Цифровой ряд постепенно увеличивается. Первая часть включает ряды, содержащие от 3 до 9 цифр, обследуемый должен прослушать цифры и устно их воспроизвести. Вторая часть включает ряды от 2 до 8 цифр, обследуемый должен воспроизвести ряд в обратном порядке. Оценка за каждый вид счета (прямой или обратный) равна количеству цифр в максимальном ряду, воспроизведенном правильно. В невербальном субтесте 7 Векслера пациент должен написать под каждой цифрой в клеточке соответствующий ей символ (набор символов предлагается). Время выполнения теста лимитировано. Оценка соответствует количеству правильно зашифрованных цифр.
Результаты исследования обрабатывали с использованием комплексной системы анализа данных (пакет прикладных программ для научно-технических расчетов) 81а11511са 8.0. Данные представлены в виде М (медиана), 25—75% процентиль. Для оценки достоверности различий между двумя группами использовали критерии Манна—Уит-ни. Различия считались достоверными при р < 0,05. Зависимость между различными показателями определяли путем регрессионного и корреляционного анализа. Силу связей оценивали по критерию ранговой корреляции Спирмена: сильная — при г > 0,7; средняя — при г = 0,3—0,7; слабая — при г < 0,3. Направленность связей оценивали по знаку коэффициентов корреляций.
Результаты и обсуждение
Прогноз АГ зависит не только от ее степени, но и от вариабельности АД. В качестве предикторов сердечно-сосудистых осложнений рассматривают ночное повышение АД, пульсовое АД (ПАД). Выявлена взаимосвязь колебаний АД с поражением органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, нефропатия, ретинопатия). Увеличение вариабельности АД сопряжено с риском ОНМК.
В проведенном исследовании показатели дневного систолического АД (САД) до лечения в обеих группах достоверно различались между собой (р < 0,05). На фоне лечения периндоприлом через 3 и 6 мес показатели достоверно улучшились в обеих группах (р < 0,05). В 1-й группе САД было в пределах нормы, во 2-й группе превышало норму и составило 136 (134—137) мм рт. ст. Достоверное различие между группами отмечалось на протяжении всего периода наблюдения (р < 0,05) (рис. 1а).
Показатели дневного диастолического АД (ДАД) до лечения были повышены и достоверно различались между группами (р < 0,05). На фоне проводимого лечения через 3 и 6 мес ДАД достоверно снизилось в обеих группах (р < 0,05). Однако в 1-й группе через 6 мес ДАД достигло нормы, а во
(а)
160 140 120
и 100 л
80 60 40 20 0
До лечения
Через 3 мес
Через 6 мес
(б)
95 90
ё
а 85
5!
г
^ 80
75 70
До лечения
Через 3 мес
Через 6 мес
—♦— 1-я группа —и— 2-я группа
Рис. 1. Динамика дневного САД (а) и ДАД (б) на фоне лечения периндоприлом. Здесь и на рис. 2-6: * - р < 0,05.
2-й группе по-прежнему превышало норму и составило 86,6 (84-88) мм рт. ст. Достоверное различие между группами отмечалось на протяжении всего периода наблюдения (р < 0,05) (рис. 1б).
Показатели ПАД до лечения достоверно различались в обеих группах (р < 0,05). В 1-й группе ПАД было в пределах допустимых значений, во 2-й группе незначительно превышало норму. Через 3 мес лечения периндоприлом ПАД достоверно снизилось в обеих группах, достигнув нормы во 2-й группе (р < 0,05). Между группами сохранялось достоверное различие показателей ПАД (р < 0,05). К концу наблюдения в обеих группах ПАД достоверно снизилось по сравнению с исходными данными (р < 0,05) (рис. 2).
Таким образом, результаты проведенного нами исследования свидетельствуют о том, что монотерапия периндоприлом эффективна у пациентов с АГ I степени: на фоне терапии наблюдалось улучшение важных параметров суточной вариабельности АД. У пациентов с АГ II степени целевые уровни АД достигнуты не были, что подтверждает необходимость применения в этой группе комбинированной гипотензивной терапии.
Результаты субтеста 5 Векслера до лечения достоверно не различались между группами: 11 (9-11) баллов в 1-й группе и 10 (10-11) баллов во 2-й группе (р > 0,05). При сравнении с контрольной группой (14 (13-14) баллов) разница была достоверной (р < 0,05), что свидетельствовало об уменьшении объема оперативной памяти и снижении уровня активного внимания у пациентов с АГ.
На фоне лечения периндоприлом показатели достоверно улучшились в обеих группах и составили через 3 мес в 1-й группе 12 (11-12) баллов и во 2-й - 11 (10-12) баллов, а к концу наблюдения - 13 (13-14) и 12 (11-12) баллов соответственно. Несмотря на улучшения, по сравнению с контрольной группой и между группами отмечалась достоверная разница (р < 0,05).
Таким образом, на фоне монотерапии периндоприлом показатели активного внимания у пациентов с АГ улучшаются, но по сравнению с показателями контрольной группы даже у пациентов с АГ I степени они оказываются ниже. Основной структурой головного мозга, которая отвечает за активное внимание, является гиппокамп. Особенности энергетических изменений в ткани мозга зависят от локализации ишеми-ческого процесса. В большинстве областей
70
. 60 \ 50
^ 40 1 30 , 20 ' 10 о
До лечения Через 3 мес Через 6 мес
■ 1-я группа 2-я группа
Рис. 2. Динамика ПАД на фоне лечения пе-риндоприлом.
До лечения Через 3 мес Через 6 мес
■ 1-я группа
■ 2-я группа Контрольная группа
Рис. 3. Динамика показателей периваскуляр-ной зоны на фоне лечения периндоприлом.
мозга реперфузия сопровождается полным или частичным возвращением показателей энергетического метаболизма к норме: увеличивается концентрация аденозин-трифосфата и креатинфосфата, снижается уровень лактата. В то же время в селективно чувствительных к ишемии нейронах (зона СА1 гиппокампа, дорсолатеральный отдел стриатума) изменения энергетического метаболизма носят двухфазный характер: вслед за кратковременной нормализацией отмечается вторичное торможение. Развитие постишемической гипоксии приводит к значительному нарушению функций митохондрий, уменьшению производства NADP
в синаптосомах, что оказывает дополнительное воздействие на процессы необратимого повреждения ткани мозга.
Результаты субтеста 7 Векслера составили в 1-й группе 42 (36-56) балла, во 2-й группе - 41 (38-44) балл (различия недостоверны). По сравнению с контрольной группой (75 (73-76) баллов) различия были достоверными (р < 0,05). Для выполнения этого субтеста требуется сохранность визуальной перцепции и праксиса, зрительно-моторной координации, скорости образования навыка. Субтест 7 Векслера чувствителен к психомоторной недостаточности, характеризует зрительную память и двигательную активность, следовательно, АГ приводит к нарушению этих навыков. Через 3 мес лечения периндоприлом результаты достоверно улучшились в обеих группах и составили 62 (56-68) балла в 1-й группе и 52,5 (50-55) балла во 2-й группе; различия между группами достоверны (р < 0,05). К концу наблюдения результаты были следующими: в 1-й группе - 73 (69-76) балла, во 2-й группе - 64,5 (61-68) балла. По сравнению с контрольной группой у пациентов с АГ I степени достоверных различий не отмечено, а у пациентов с АГ II степени наблюдались достоверные различия (р < 0,05). Таким образом, на фоне лечения периндоприлом у пациентов с АГ I степени улучшались показатели зрительной памяти и двигательной активности, а у пациентов с АГ II степени результаты тестов не достигали показателей контрольной группы, что, возможно, связано с отсутствием достижения целевого уровня АД в этой группе на фоне монотерапии периндоприлом.
При оценке периваскулярной зоны отмечалось недостоверное различие показателей между группами до лечения и через 3 мес лечения. При сравнении с исходными данными и конечным результатом в обеих группах наблюдалась достоверная положительная динамика (р < 0,05). При анализе показателей пациентов с АГ и лиц контрольной группы были выявлены достоверные различия контрольной группы с обеими группами до лечения (р < 0,05). Через
Таблица 1. Параметры периваскулярной зоны капилляров (в мкм) до лечения и на фоне лечения периндоприлом
Срок наблюдения 1-я группа 2-я группа Контрольная группа
До лечения 128,5 (113,0-140,5) 136,5 (117,5-145,5) 98,8 (82,7-112,6)*
Через 3 мес 106,0 (100,5-122,5) 112,5 (104,5-127,5) 98,8 (82,7-112,6)**
Через 6 мес 89,5 (83,0-99,0) 105,0 (98,0-109,0) 98,8 (82,7-112,6)**
Р <0,05 <0,05 -
Примечание. Здесь и в табл. 2-4: * - р < 0,05; ** - р > 0,05.
Таблица 2. Параметры артериального отдела капилляров (в мкм) до лечения и на фоне лечения периндоприлом
Таблица 3. Параметры венозного отдела капилляров (в мкм) до лечения и на фоне лечения периндоприлом
Срок наблюдения 1-я 2-я группа группа Контрольная группа
До лечения 12,0 12,5 (11,0-14,0) (9,0-14,0) 8,2 (7,3-9,0)*
Через 3 мес 9,0 10,5 (8,5-11,0) (8,5-11,5) 8,2 (7,3-9,0)*
Через 6 мес 8,0 9,0 (8,0-8,5) (8,0-10,0) 8,2 (7,3-9,0)**
Р <0,05 <0,05 -
Срок наблюдения 1-я группа 2-я группа Контрольная группа
До лечения 14,0 13,0 10,3
(10,5-15,0) (11,0-14,5) (9,1-12,2)*
Через 3 мес 11,0 12,5 10,3
(10,3-13,0) (9,5-13,5) (9,1-12,2)**
Через 6 мес 10,5 11,0 10,3
(9,0-11,0) (9,0-12,5) (9,1-12,2)**
Р <0,05 <0,05 -
3 и 6 мес лечения периндоприлом различия между контрольной группой и пациентами с АГ были недостоверными. Результаты представлены на рис. 3 и в табл. 1.
Необходимо отметить, что размер пери-васкулярной зоны в контрольной группе был у верхней границы нормы в отличие от других параметров капилляров. Возможно, это обусловлено тем, что лица из контрольной группы имели отягощенную наследственность по сердечно-сосудистым заболеваниям (один или оба родителя страдали АГ). При оценке периваскулярной зоны была выявлена еще одна особенность: это единственный показатель, который достоверно различался между группами больных к концу наблюдения и не нормализовался у пациентов с АГ II степени.
Некоторые авторы отмечают, что в условиях искусственной гипоксии повышаются уровни молочной и пировиноградной кислот, происходит активация симпато-адреналовой системы, нарушается калиевый обмен — в крови и тканях снижается его уровень. Давление крови в артериях
повышается, а в венозной системе не изменяется. В капиллярах давление крови не изменяется, но в результате их расширения движение крови замедляется. Замедление кровотока в капиллярах, снижение общего объема плазмы и концентрации калия в крови создают определенные условия для изменения способности проникновения жидкой части плазмы через стенку кровеносного капилляра. Часть жидкости остается в цитоплазме и ядре эндотелиальных клеток, которые набухают, а часть жидкости устремляется в окружающую перика-пиллярную соединительную ткань с помощью микропиноцитозных везикул, вызывая отек не только окружающей капилляры соединительной ткани, но и самих клеток. По данным субмикроскопических исследований, изменяется и субэндотелиальная зона — суживается вдвое. Обнаруживаемый при гипоксической гипоксии отек эндоте-лиальных клеток в определенной степени свидетельствует о потери калия. Сужение субэндотелиальной зоны служит одним из проявлений изменения давления в крове-Лечебное дело 2.2015
14
12
1 10
¡*г
о 8
<с
& и 6
1
я 4
«
2
0
16 14
I 12
а Ю
О
Я 8
&
я
До лечения Через 3 мес Через 6 мес
■ 1-я группа
■ 2-я группа Контрольная группа
Рис. 4. Динамика диаметра артериального отдела капилляров (АОК) на фоне лечения пе-риндоприлом. Здесь и на рис. 5, 6: ** - р > 0,05.
носных капиллярах на начальной стадии гипоксической гипоксии. После прекращения воздействия, через 7 сут, происходит восстановление нормальной структуры всех компонентов стенки кровеносных капилляров, что несколько опережает восстановление ультраструктуры клеток.
При оценке артериального отдела капилляров до лечения достоверного различия между группами больных не было, а по сравнению с контрольной группой различия были достоверными (р < 0,05). Через 3 мес лечения показатели достоверно улучшились в обеих группах (р < 0,05); различия между группами были недостоверными. Через 6 мес лечения периндоприлом в обеих группах результат был достоверно лучше по сравнению с исходными данными (р < 0,05), но без достоверных различий между группами и по сравнению с контрольной группой (рис. 4, табл. 2).
Показатели венозного отдела капилляров до лечения в обеих группах достоверно не различались. Достоверные различия были выявлены по сравнению с контрольной группой (р < 0,05). Через 3 мес лечения периндоприлом показатели достоверно улучшились в обеих группах (р < 0,05). Че-
До лечения Через 3 мес Через 6 мес
■ 1-я группа
■ 2-я группа Контрольная группа
Рис. 5. Динамика диаметра венозного отдела капилляров (ВОК) на фоне лечения периндоприлом.
рез 6 мес результат был достоверно лучше в обеих группах (р < 0,05); достоверных различий с контрольной группой и между группами не выявлено (рис. 5, табл. 3).
При оценке диаметра переходного отдела капилляров было выявлено значительное различие с контрольной группой в обоих случаях (р < 0,05). Между группами
20 18 16 14 12 10
О
С
&
и
к ч:
До лечения Через 3 мес Через 6 мес
■ 1-я группа
■ 2-я группа Контрольная группа
Рис. 6. Динамика диаметра переходного отдела капилляров (ПОК) на фоне лечения пе-риндоприлом.
Таблица 4. Параметры переходного отдела капилляров (в мкм) до лечения и на фоне лечения периндоприлом
Срок наблюдения 1-я 2-я группа группа Контрольная группа
До лечения 18,0 17,5 (15,0-19,5) (14,0-18,0) 11,5 (10,0-13,5)*
Через 3 мес 16,0 15,0 (12,5-17,0) (12,5-16,0) 11,5 (10,0-13,5)*
Через 6 мес 12,0 13,5 (11,0-13,0) (11,5-14,5) 11,5 (10,0-13,5)**
Р <0,05 <0,05 -
в начале лечения и на протяжении всего периода наблюдения достоверных различий не было. Через 3 мес результат достоверно улучшился и в 1-й, и во 2-й группе (р < 0,05). Через 6 мес лечения периндопри-лом в обеих группах показатели достоверно улучшились по сравнению с исходными данными (р < 0,05). По сравнению с контрольной группой различия недостоверны (рис. 6, табл. 4).
Следовательно, периндоприл в виде монотерапии способен положительно влиять не только на показатели вариабельности АД, но и на параметры микроциркуляции. Более значимые изменения наблюдались у пациентов с АГ I степени, что может быть обусловлено нормализацией у них показателей СМАД, а также влиянием периндо-прила на системную и тканевую ренин-ан-гиотензин-альдостероновую систему.
Заключение
Согласно полученным результатам, у всех пациентов с АГ вне зависимости от
ее степени имели место когнитивные нарушения. На фоне лечения периндопри-лом показатели достоверно улучшались по сравнению с исходными данными. Более выраженное улучшение показателей наблюдалось в группе с АГ I степени, что, возможно, обусловлено улучшением показателей вариабельности АД и нормализацией параметров микроциркуляции.
Была выявлена слабая отрицательная корреляционная связь между показателями вариабельности АД и когнитивными нарушениями. Возможно, основной причиной когнитивных нарушений является не степень повышения АД, а длительность патологического процесса. Между параметрами периваскулярной зоны и когнитивными нарушениями обнаружена средней силы отрицательная корреляционная связь. Между переходным и артериальным отделами капилляров и когнитивными нарушениями отмечена сильная отрицательная корреляционная связь, т.е. причиной когнитивных нарушений являются длительные метаболические и структурные изменения микроциркуляции, приводящие к нарушению функции головного мозга. Для достижения желаемого эффекта необходимо начинать лечение на ранних стадиях заболевания, т.е. при АГ I степени. Данные проведенных нами исследований подтверждают целесообразность комбинированной гипотензивной терапии пациентов с АГ II степени.
С рекомендуемой литературой вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Effect of Perindopril on Microcirculation and Cognitive Function
in Patients with I—II Degree Arterial Hypertension
N.V. Orlova, I.I. Chukaeva, N.D. Karseladze, and I.A. Alyautdinova
The brain is one of target organs in patients with arterial hypertension. The study was aimed to investigate the effect of perindopril on microcirculation and cognitive function in patients with arterial hypertension. The study included 47 patients aged 38—54 years with I—II degree arterial hypertension and 29 healthy volunteers. The subjects underwent cognitive tests, 24-hour blood pressure monitoring, and capillary structure assessment. The study showed changes in capillary structure that correlated with cognitive dysfunction. Perindopril improved capillary structure and cognitive function.
Key words: arterial hypertension, 24-hour blood pressure monitoring, microcirculation, cognitive function, perin-dopril.
