CC BY
128
DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12001
Фиксированные комбинации при АГ
Современные представления о выборе фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов: фокус на эффективность и прогноз
^ О.Д. Остроумова1, 2, А.И. Кочетков1, Е.Е. Павлеева1, Т.Ф. Гусева1
1 ФГБОУВО "Московский государственный медико-стоматологический университет
им. А.И. Евдокимова "МЗ РФ 2 ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова" МЗ РФ (Сеченовский университет)
В статье изложен современный взгляд на место комбинированной антигипертензивной терапии в лечении артериальной гипертонии. Приводятся данные об уникальных свойствах периндоприла, амлодипина и индапамида, а также описаны возможности использования в реальной клинической практике фиксированных комбинаций периндоприл/амлодипин, периндоприл/амлодипин/индапамид с точки зрения контроля артериального давления и выраженного благоприятного влияния на прогноз. Представлены результаты исследований, свидетельствующие о повышении эффективности антигипертензивной терапии при присоединении третьего антигипертензивного лекарственного средства.
Ключевые слова: артериальная гипертония, периндоприл, индапамид, амлодипин, фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов.
Артериальная гипертония (АГ) остается одной из наиболее значимых медико-социальных проблем во всем мире, в том числе в России. Это обусловлено как широкой распространенностью этого заболевания (примерно 40% взрослого населения РФ), так и тем, что АГ является важнейшим фактором риска основных сердечнососудистых заболеваний (ССЗ) — инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта, определяющих высокую смертность в нашей стране [1, 2]. Хотя осведомленность больных АГ о наличии у них заболевания составляет 83,9—87,1%, антигипертензивные препараты (АГП) принимают только 69,5% пациентов, а контролируют артериальное давление (АД) с поддержанием целевого уровня всего 23,2% пациентов [3].
Согласно рекомендациям Российского медицинского общества по артериальной
Контактная информация: Остроумова Ольга Дмитриевна, ostroumova.olga@mail.ru
гипертонии и европейским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, пациентам с высоким и очень высоким риском уже на старте лечения показано назначение комбинированной антигипертензивной терапии (АГТ), прежде всего фиксированных комбинаций АГП [1, 2]. Комбинированная терапия обладает рядом преимуществ: это усиление антигипертензивного эффекта за счет разнонаправленного действия препаратов на патогенетические механизмы развития АГ, что увеличивает число пациентов со стабильным снижением АД; уменьшение частоты возникновения побочных эффектов как за счет меньших доз гомбинируемых АГП, так и за счет взаимной нейтрализации этих эффектов; обеспечение наиболее эффективной органопро-текции и уменьшение риска и числа сердечно-сосудистых осложнений (ССО) [1, 2].
На сегодняшний день лидерами среди препаратов для двухкомпонентных схем
Рекомендации по ведению больных
АГТ являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция (АК), в первую очередь периндоприл и амлодипин как эталонные представители каждого из классов, имеющие длительный опыт применения в клинической практике, а также обширную доказательную базу в отношении высокой эффективности и положительного влияния на прогноз. В настоящем обзоре представлены преимущества применения перин-доприла и амлодипина и назначения схем комбинированной АГТ.
Центральной работой последних лет, доказавшей превосходство АГТ с использованием периндоприла и амлодипина, стало исследование ASCOT-BPLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial — Blood Pressure Lowering Arm), в которое было включено 19 257 пациентов с АГ в сочетании как минимум еще с тремя факторами сердечно-сосудистого риска [4]. Больные были рандомизированы в группу терапии амлодипином 5—10 мг (n = 9639), к которому впоследствии для достижения контроля АД добавляли периндоприл 4—8 мг, и в группу лечения атенололом 50—100 мг (n = 9618), к которому при необходимо -сти добавляли тиазидный диуретик бен-дрофлуметиазид. С точки зрения общей характеристики пациентов, включенных в исследование, обращает на себя внимание довольно высокий средний возраст (63,0 ± ±8,5 года), преобладание лиц мужского пола (практически 3/4 всех пациентов), более высокая, чем в целом среди пациентов с АГ, частота встречаемости сахарного диабета (СД) 2-го типа и заболеваний периферических артерий. У большинства больных имелась избыточная масса тела, примерно у каждого 4-го — СД 2-го типа, сохранная функция почек. Такие факторы риска, как курение и употребление алкоголя, обнаруживались с обычной для популяции частотой. До включения в исследование 19,1% больных не получали АГТ, по одному АГП использовали 44,4% пациентов, >2 АГП применяли 36,5% пациентов.
Первичной конечной точкой считали нефатальный ИМ или фатальный исход ишемической болезни сердца (ИБС). Исследование было остановлено досрочно через 5,5 года, поскольку продолжение лечения атенололом и тиазидным диуретиком очевидно увеличивало вероятность развития неблагоприятных исходов в сравнении с лечением амлодипином и периндоприлом. По данным исследования, разница между группами по уровням систолического АД (САД)/диастолического АД (ДАД) составила в среднем 2,7/1,9 мм рт. ст., т.е. отмечалось более выраженное снижение АД на фоне приема комбинации амлодипин/пе-риндоприл по сравнению с комбинацией в-блокатор/диуретик.
Главным результатом исследования ASCOT следует считать тот факт, что было выявлено большее влияние комбинации амлодипин/периндоприл на снижение смертности от ССЗ (отношение рисков (ОР) 0,76; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,65-0,90; снижение риска на 24% p = 0,001), общей смертности (ОР 0,89 95% ДИ 0,81-0,99; снижение риска на 11% p = 0,0247), а также частоты развития фатальных и нефатальных инсультов (ОР 0,77; 95% ДИ 0,66-0,89; снижение риска на 23%; p = 0,0003), нефатальных ИМ и смерти от ИБС (ОР 0,87; 95% ДИ 0,76-1,00; снижение риска на 13%; р = 0,0458), нефропатии (ОР 0,85; 95% ДИ 0,75-0,97; снижение риска на 15%; р = 0,0187).
Кроме того, чрезвычайно важно то, что безопасность АГТ при использовании комбинации амлодипин/периндоприл оказалась достоверно более высокой: вероятность развития новых случаев СД в этой группе была ниже на 30%. В дополнение к этому на фоне терапии ИАПФ и АК уровень холестерина липопротеидов высокой плотности был достоверно выше, а масса тела, концентрация триглицеридов, глюкозы и креати-нина достоверно ниже, чем при лечении АГ при помощи в-блокатора и диуретика [4].
Все упомянутые различия оказались характерными не только для континген-
Фиксированные комбинации при АГ
тов больных в целом, но и для отдельных групп - больных, страдающих и не страдающих СД, курильщиков и некурящих, больных с избыточной и нормальной массой тела, пациентов старше и моложе 60 лет, мужчин и женщин, лиц, имеющих и не имеющих гипертрофию миокарда левого желудочка, больных с наличием и отсутствием сосудистых осложнений в анамнезе, пациентов с сохраненной и нарушенной функцией почек, лиц с наличием и отсутствием проявлений метаболического синдрома, т.е. установленный в исследовании эффект комбинации амлодипина с пе-риндоприлом в отношении прогноза имеет универсальный характер [4]. С момента публикации этих данных комбинация ИАПФ + АК стала рассматриваться как одна из приоритетных при необходимости назначения комбинированной АГТ [1, 2].
Помимо абсолютных значений АД важную роль в клинической практике играют его отклонения от среднего уровня за определенный промежуток времени, или вариабельность АД (ВАД) [5]. На сегодняшний день повышенная ВАД признана еще одним фактором риска развития ССО [4, 6-18].
В цитируемом выше исследовании ASCOT также анализировалось влияние на риск инсульта и ИМ трех видов ВАД - отмеченной в рамках визита, суточной и имеющей место между визитами [6, 19]. Было установлено, что вариабельность САД между визитами являлась сильным достоверным предиктором развития инсульта и ИМ, который не зависел от изменений уровня САД за весь период наблюдения в исследовании ASCOT (приблизительно 5 лет), возраста и пола пациентов. Долгосрочная вариабельность (между визитами) ДАД также имела прогностическое значение, хотя и меньшее, чем вариабельность САД. Впервые в исследовании ASCOT было выявлено, что вариабельность САД в рамках визита является достоверным предиктором развития инсульта и ИМ, хотя значимость ВАД в рамках одного визита и
уступала прогностической ценности ВАД между визитами (долгосрочная ВАД) [6].
В качестве параметров, характеризую -щих ВАД между визитами, в исследовании ASCOT использовались стандартное отклонение и коэффициент вариации. Значения этих параметров были достоверно меньшими в группе амлодипина/периндоприла, чем в группе атенолола/тиазидного диуретика (p < 0,0001). Это было обусловлено достоверной разницей в пользу комбинации амлодипин/периндоприл по влиянию на максимальное САД (p < 0,0001) при небольшой разнице минимального САД в обеих группах [19]. Количество больных, у которых хотя бы на одном из визитов начиная с 6 мес и до конца периода наблюдения САД достигало >180 мм рт. ст., в группе атенолола/тиазидного диуретика было в 2 раза больше, чем в группе амлодипи-на/периндоприла (19 и 9% соответственно) [19]. Также в группе атенолола/тиазидного диуретика было в 2,5 раза больше больных, у которых на протяжении периода наблюдения (6 мес и далее) САД хотя бы на одном визите было >200 мм рт. ст. [19].
Следовательно, комбинация амлоди-пин/периндоприл обеспечивает более стойкий антигипертензивный эффект, более эффективно снижает среднее и максимальное САД, уменьшает вариабельность САД между визитами. Аналогичные данные были получены и в отношении ДАД [19].
Что касается краткосрочной ВАД, то, согласно результатам ASCOT, стандартное отклонение САД внутри визита (рассчитывали как среднее для всех значений стандартного отклонения САД начиная с 6-го месяца лечения и далее по всем визитам до конца периода наблюдения) составило 5,91 мм рт. ст. (95% ДИ 5,87-5,94) в группе атенолола/тиазидного диуретика, тогда как в группе амлодипина/периндоприла оно было достоверно меньше - 5,42 мм рт. ст. (95% ДИ 5,38-5,45; р < 0,0001). При этом вариабельность САД внутри визита и на каждом визите была меньше в группе ам-лодипина/периндоприла, чем в группе
Рекомендации по ведению больных
атенолола/тиазидного диуретика [19]. Коэффициент вариации снизился в группе амлодипина/периндоприла уже к 6-й неделе и далее продолжал снижаться, достигнув минимального значения к 6 мес, и затем на протяжении всего периода наблюдения (5 лет) оставался на достигнутом уровне [19]. Следовательно, комбинация амло-дипин/периндоприл достоверно снизила вариабельность САД внутри визита, а комбинация атенолол/тиазидный диуретик не влияла на этот показатель [19]. Таким образом, имеющиеся данные свидетельствуют о возможности снижения вариабельности САД внутри визита (краткосрочной вариабельности САД) на фоне антигипертензив-ной комбинированной терапии АК амло-дипином и ИАПФ периндоприлом.
Также в исследовании ASCOT сравнивали влияние двух комбинаций на ВАД в течение суток при помощи суточного мо-ниторирования АД. При анализе данных ABPM-substudy (Ambulatory Blood Pressure Monitoring substudy) было установлено, что вариабельность САД и ДАД в дневные часы была достоверно меньше в группе амлодипина/периндоприла, чем в группе атенолола/тиазидного диуретика [19]. Сходные тенденции выявлены и в отношении вариабельности САД и ДАД в ночные часы [19].
Таким образом, комбинация амлодипи-на и периндоприла уменьшает ВАД (между визитами, суточную и внутри визита) в сравнении с комбинацией атенолола и тиа-зидного диуретика. Поправка на снижение ВАД (особенно между визитами) объясняет выявленные в исследовании ASCOT различия по частоте инсультов и ИМ между группами в пользу схемы лечения амлоди-пином/периндоприлом [19].
Отдельного внимания заслуживают антиатеросклеротические эффекты пе-риндоприла и амлодипина. В этой связи необходимо привести данные субанализов широкомасштабного многоцентрового исследования EUROPA, проведенного в 24 европейских странах (период наблюдения составил в среднем 4,2 года) [20]. В ис-
следование было включено 13 655 больных с подтвержденным диагнозом ИБС, но без клинических признаков сердечной недостаточности, в том числе с ИМ в анамнезе (64%), ангиографическими признаками ИБС (61%), перенесших процедуру реваскуляризации миокарда (55%) или имевших только положительный результат теста с физической нагрузкой (5%). После вводного периода длительностью 4 нед 12 218 больных были рандомизированы в 2 группы: в 1-й группе (n = 6110) назначали периндоприл 8 мг 1 раз в день, во 2-й (n = 6108) — плацебо. Все пациенты в обеих группах также получали стандартную терапию ИБС. Первичной конечной точкой исследования было наступление одного из событий — смерти от ССЗ, ИМ или остановки сердца с успешной реанимацией [20].
Согласно полученным результатам, пе-риндоприл достоверно снижал смертность от ССЗ, частоту развития нефатального ИМ или остановки кровообращения с успешной реанимацией. За период наблюдения в группе периндоприла возникло 488 таких событий (8%), в группе плацебо — 603 (10%) (р = 0,0003). Снижение относительного риска составило 20%. Положительный эффект периндоприла проявлялся уже через 1 год после начала приема препарата, а затем постоянно увеличивался на протяжении периода наблюдения. Кроме того, лечение периндоприлом привело к снижению риска развития фатального и нефатального ИМ на 23,9% (р < 0,001) и хронической сердечной недостаточности (ХСН) на 39,2% (р = 0,002) [20, 21]. При этом риск общей смертности уменьшился на 11%, частота госпитализаций по поводу сердечной недостаточности — на 39% [20, 21].
Антиатеросклеротические эффекты пе-риндоприла изучались в двух субанализах исследования EUROPA. Так, в субанализе PERTINENT было установлено, что периндоприл в максимальной дозировке достоверно увеличивает уровень брадики-нина, повышает активность эндотелиаль-ной NO-синтазы, способствует снижению
Фиксированные комбинации при АГ
апоптоза эндотелиоцитов (p < 0,05) [22]. Это, в свою очередь, ведет к сохранению барьерной функции эндотелия, стимулирует вазодилатацию, предупреждает атеросклероз и тромбообразование. Также продемонстрирована возможность периндоприла уменьшать размер некальцинированных атеросклеротических бляшек. В субисследовании PERFECT через 6 мес терапии в группе периндоприла в сравнении с плацебо был отмечен достоверный прирост эндо-телийзависимой вазодилатации плечевой артерии по данным ультразвука высокого разрешения [23].
Доказательная база амлодипина в отношении снижения сердечно-сосудистого риска и замедления темпов про-грессирования атеросклероза не менее внушительна. Так, в двойном слепом рандомизированном многоцентровом исследовании CAMELOT (The Comparison of Amlodipine vs Enalapril to Limit Occurrence of Thrombosis) сравнивали эффекты ИАПФ (эналаприла) и амлодипина под контролем плацебо у пациентов с ИБС и нормальным уровнем АД [24]. В исследование было включено почти 2000 пациентов с ангио-графически верифицированной ИБС (по меньшей мере с одним визуально определяемым стенозом >20%), длительность наблюдения составила 24 мес. Сердечно-сосудистые события развились у 23,1% пациентов в группе плацебо, у 16,6% больных, получавших амлодипин (ОР 0,69; 95% ДИ 0,54-0,88; р = 0,003), и у 20,2% пациентов, получавших эналаприл (ОР 0,85; 95% ДИ 0,67-1,07; р = 0,16). При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании была выявлена тенденция к снижению прогрессиро-вания атеросклероза в группе амлодипина по сравнению с группой плацебо (р = 0,12). При приеме амлодипина необходимость в реваскуляризации уменьшилась на 27,4%, частота госпитализации по поводу стенокардии снизилась на 42,2%, частота нефатального ИМ — на 26%, частота инсульта или транзиторной недостаточности мозгового кровообращения — на 50,4%. Был
сделан вывод, что назначение амлодипина пациентам с ИБС и нормальным АД приводило к снижению частоты ССО. При приеме эналаприла наблюдался менее выраженный и статистически не столь значимый эффект. При внутрисосудистом ультразвуковом исследовании было отмечено замедление прогрессирования атероскле-ротического поражения сосудов при приеме амлодипина.
В исследовании NORMALISE (Norvasc for Regression of Manifest Atherosclerotic Lesions by Intravascular Sonographie Evaluation), являвшемся продолжением исследования CAMELOT, у пациентов с исходно более высоким АД наблюдалось достоверное замедление прогрессирования атеросклероза в группе амлодипина в сравнении с группой плацебо (0,2 против 2,3%; p = 0,02), а также тенденция к регрессу атеросклеротического поражения в группе амлодипина в сравнении с группой эналаприла (0,2 против 0,8%). В то же время в группе плацебо отмечалось достоверное прогредиентное течение атеросклеротиче-ского процесса (p = 0,001) [25].
В многоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PREVENT (Prospective Randomized Evaluation of the Vascular Effects of Norvasc Trial), в котором приняли участие 825 пациентов с подтвержденной ИБС, было отмечено выраженное положительное влияние амлодипина в дозе 5—10 мг на прогрессирование атеросклероза в сонных артериях [26]. В группе амлодипина наблюдался регресс толщины комплекса интима—медиа на 0,046 мм, а в группе контроля — ее увеличение на 0,011 мм. Также выявлено уменьшение числа госпитализаций, обусловленных нестабильной стенокардией и ХСН, числа реваскуляризаций миокарда вне зависимости от применения липидснижающей терапии.
В настоящее время предпочтение отдается фиксированным комбинациям АГП, поскольку такая схема лечения имеет ряд преимуществ: она всегда рациональна, яв-
Рекомендации по ведению больных
ляется самой эффективной стратегией достижения и поддержания целевого уровня АД, обеспечивает лучшее органопротек-тивное действие и снижение риска ССО, позволяет сократить количество принимаемых таблеток, что существенно повышает приверженность пациентов к лечению [1].
Очевидный доказанный успех комбинации амлодипина с периндоприлом обусловил создание их фиксированных комбинаций, к числу которых относится препарат Дальнева. Дальнева имеет два показания — АГ и ИБС. Препарат выпускается в 4 вариантах соотношения доз амлодипина/перин-доприла — 5/4, 5/8, 10/4 и 10/8 мг, что очень удобно в реальной клинической практике.
Согласно российским рекомендациям по диагностике и лечению АГ, комбинация АК и ИАПФ предпочтительна в следующих клинических ситуациях: ИБС, диабетическая и недиабетическая нефропатия, микроальбуминурия, гипертрофия миокарда левого желудочка, СД, метаболический синдром, пожилой возраст, изолированная систолическая АГ, дислипидемия, атеросклероз сонных и коронарных артерий [1].
Совместное применение этих препаратов позволяет также значительно уменьшить частоту развития побочных эффектов терапии [1, 2]. Такой побочный эффект дигидро-пиридиновых АК, как периферические отеки, при присоединении к лечению ИАПФ возникает в единичных случаях и бывает менее выраженным. Применение АК позволяет уменьшить частоту возникновения сухого кашля, который относится к наиболее частым побочным эффектам лечения ИАПФ.
Препарат Дальнева доказал свою эффективность и безопасность в крупных исследованиях и в реальной клинической практике. Так, целью 4-месячного неинтервенционного клинического словенского исследования являлась оценка эффективности и безопасности этого препарата в реальной клинической практике [21, 27]. В общей сложности в исследование было включено 2880 пациентов (средний возраст 63,9 ± 11,8 года). Из них 12% пациен-
тов ранее не получали АГТ, 88% пациентов на данный момент уже принимали те или иные АГП. Наиболее часто назначаемой комбинацией в начале исследования была периндоприл 4 мг/амлодипин 5 мг. Почти у половины пациентов целевой уровень АД был достигнут через 1 мес от начала лечения. Через 4 мес целевой уровень АД был достигнут у 70% пациентов, не был достигнут у 21% пациентов, у 9% пациентов данные об АД отсутствовали. В конце исследования наиболее часто назначаемой комбинацией по-прежнему была перин-доприл 4 мг/амлодипин 5 мг. Эти данные свидетельствуют о надлежащем соблюдении режима лечения в ходе исследования, а также об отсутствии необходимости в корректировке дозы для достижения целевого уровня АД. Показатели САД и ДАД статистически значимо снизились: в среднем на 27,9 мм рт. ст. (со 163,9 до 136 мм рт. ст.; относительное изменение на 17%) и на 12,2 мм рт. ст. (с 93,4 до 81,2 мм рт. ст.; относительное изменение на 13,1%) соответственно. На фоне приема препарата Дальнева за 4 мес у большинства пациентов было достигнуто снижение АД до целевых уровней. Профиль безопасности лечения в течение 4 мес также был очень хорошим: у 91% пациентов не отмечено нежелательных реакций [21, 27].
Статистически значимое снижение АД наблюдалось и в группе пациентов (п = 1154), ранее принимавших периндо-прил или амлодипин. Более чем у половины этих пациентов целевой уровень АД был достигнут уже через 1 мес после начала лечения Дальневой. Через 4 мес показатели САД и ДАД существенно снизились: в среднем на 25,9 мм рт. ст. (со 161,7 до 135,8 мм рт. ст.; относительное изменение на 16%) и на 11,3 мм рт. ст. (с 92,1 до 80,8 мм рт. ст.; относительное изменение на 12,3%) соответственно [27]. У 80% пациентов общая клиническая эффективность Дальневы была оценена как отличная, очень хорошая или хорошая. Эти результаты подтверждают основное преимущество
Фиксированные комбинации при АГ
указанной комбинации, а именно превосходный антигипертензивный эффект и хороший профиль переносимости у пациентов, у которых не был достигнут целевой уровень АД при помощи монотерапии.
Таким образом, учитывая результаты проведенных клинических исследований, можно констатировать, что применение фиксированной комбинации Дальнева будет обеспечивать не только надежный контроль уровня АД, но и снижение его вариабельности, торможение прогресси-рования атеросклеротического процесса, что в конечном счете будет снижать риск развития сердечно-сосудистых и церебро-васкулярных осложнений. Дальнева может рассматриваться как препарат выбора уже в качестве стартовой терапии АГ (для пациентов высокого и очень высокого риска), при неэффективности предшествующей монотерапии, а также в случае, если пациент принимает свободную комбинацию ИАПФ и АК раздельно в двух таблетках.
Еще одним важным вопросом является то, что примерно 25% больных АГ нуждаются в трехкомпонентной АГТ [28, 29]. Пациенты, принимающие двойную комбинацию (ИАПФ, АК, диуретики), у которых АД остается неконтролируемым (>140/90 мм рт. ст.), могут быть переведены на тройную комбинацию [1, 2]. Согласно европейским рекомендациям по АГ, наиболее предпочтительной можно считать тройную комбинацию АГП, которая включает в себя блокатор ренин-ангиотензин-аль-достероновой системы (РААС) (например, ИАПФ), АК и диуретик [2]. В этой связи особый интерес представляет препарат Ко-Дальнева, который стал первой фиксированной комбинацией амлодипина, ин-дапамида и периндоприла на территории России и Европы. Периндоприл — выдающийся представитель своей группы, один из самых хорошо изученных ИАПФ, инда-памид — лидер в классе диуретиков, препарат сверхдлительного действия, метаболически нейтральный, имеющий доказанные органопротективные свойства, и амлоди-
пин — многолетний безоговорочный лидер в классе АК, наиболее хорошо изученный препарат в своей группе, имеющий широкий спектр показаний.
С практической точки зрения очень важен вопрос о необходимости приоритета именно фиксированной комбинации трех АГП. Эта необходимость во многом вытекает из низкой приверженности больных к АГТ. В узком смысле при лечении АГ под приверженностью подразумевают корректный прием назначенных АГП (не менее 80% от должного) [30]. Прием некорректной дозы АГП или их прием в некорректное время, пропуски в приеме и/или отказ от лечения представляют собой различные формы нарушения приверженности [30]. Как правило, наиболее частым вариантом плохой приверженности является прием недостаточных доз лекарств и пропуски приема в течение 1—3 дней [30].
Связь между успехом в лечении АГ и приверженностью больного к терапии абсолютно очевидна и не вызывает сомнений [30]. Вероятность успешной нормализации АД напрямую зависит от регулярности приема АГП. Однако, несмотря на осознание важности соблюдения режима лечения и врачами, и пациентами, проблема приверженности к терапии остается нерешенной. В настоящее время приходится констатировать, что примерно половина назначенных лекарственных препаратов при хронических заболеваниях, в том числе при АГ, в реальной практике не принимаются пациентами. Так, для пациентов с АГ приверженность к терапии составляет не более 50—60% [31]. Отсутствие приверженности к терапии, естественно, ассоциируется с повышением риска потери контроля АД (на 41%), развития ИМ (на 15%) и инсульта (на 22%) [31]. За счет этих осложнений стоимость ведения пациента увеличивается на 43,7% [31]. Кроме того, в случае приверженности к АГТ менее 50% по сравнению с приверженностью более 80% в 1,4 раза увеличиваются смертность и частота госпитализаций [31].
Рекомендации по ведению больных
Существует обратная зависимость между количеством принимаемых препаратов и приверженностью к терапии. Это связано с тремя основными причинами: 1) большей стоимостью многокомпонентной терапии; 2) сложностью режима приема и большей вероятностью отклонений от него; 3) субъективным неприятием больного, включая страх большого количества препаратов [30, 32].
Имеется достаточно доказательств того, что прием препаратов однократно в сутки сопровождается лучшей приверженностью, чем двукратный прием и тем более чем многократный. Так, доля больных, которые реально принимают препараты, назначенные дважды в сутки, в течение 4 нед, составляет 45%, в то время как при однократном приеме — 70% [30].
Поэтому применение трехкомпонентной фиксированной комбинации Ко-Дальнева помогает преодолеть целый ряд факторов риска низкой приверженности, связанных с лечением, таких как сложный режим дозирования, некорригируемые побочные эффекты, а также стоимость лечения. Преимущества фиксированных комбинаций АГП перед произвольными продемонстрированы в метаанализах [33, 34]. Так, в одном из них, который охватил 15 исследований (31 331 пациент), было установлено, что использование комбинированных препаратов с фиксированной дозой вместо назначения препаратов по отдельности приводит к заметному улучшению приверженности к лечению (на 21%) и влияет на снижение АД без увеличения частоты побочных эффектов [33]. В метаанализе S. Bangalore et al. было выявлено, что применение фиксированной комбинации для лечения пациентов с АГ повышает приверженность к терапии на 24% [34]. Особенно важным представляется использование фиксированной комбинации в случае необходимости назначения трех АГП. Поэтому очевидна необходимость наличия такой фиксированной комбинации в распоряжении врача.
Следует еще раз подчеркнуть уникальность составных компонентов фиксированной комбинации Ко-Дальнева. Как было указано выше, амлодипин обладает свойствами снижать сердечно-сосудистый риск и тормозить прогрессирование атеросклероза (исследования NORMALISE, CAMELOT, PREVENT). В дополнение к этому существует еще ряд исследований, результаты которых доказывают высокую эффективность амлодипина и его благоприятное влияние на прогноз.
Особый интерес представляют результаты исследования ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension), в котором приняло участие более 11 000 больных [35]. В этом исследовании сравнивали эффективность и безопасность лечения двумя фиксированными комбинациями: блокатором РААС в сочетании с диуретиком гидрохлоротиа-зидом и блокатором РААС в сочетании с АК амлодипином. Популяция исследования включала пациентов с АГ высокого сердечно-сосудистого риска >60 лет с САД >160 мм рт. ст. либо получающих АГТ, с признаками поражения сердечно-сосудистой системы, почек или других органов-мишеней, а также пациентов в возрасте 55—59 лет с САД >160 мм рт. ст. и наличием >2 признаков поражения сердечно-сосудистой системы, почек или других органов-мишеней. Исходное АД составляло 145/80 мм рт. ст., и большинство пациентов (97%) уже получали АГТ; 75% пациентов получали терапию свободными комбинациями >2 АГП. Следовательно, состав участников исследования ACCOMPLISH соответствовал реальной клинической практике, в том числе российской. Пациенты находились под наблюдением в течение 6 мес от начала исследования и далее с промежутками в полгода в течение 3—5 лет.
После завершения исследования ACCOMPLISH был отмечен отличный контроль АД при применении обеих комбинаций препаратов с численным преимуще-
Фиксированные комбинации при АГ
ством в группе блокатора РААС/амлодипи-на: у 75% пациентов был достигнут целевой уровень АД <140/90 мм рт. ст. по сравнению с 72% в группе блокатора РААС/гидро-хлоротиазида. Среднее АД после завершения титрования доз препаратов составило 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе блокатора РААС/амлодипина и 132,5/74,4 мм рт. ст. в группе блокатора РААС/гидрохлоротиазида. Удовлетворительный контроль офисного АД (<140/90 мм рт. ст. на визите) имел место через 30 мес наблюдения у 81,7 и 78,5% пациентов (через 3 мес — у 75,4 и 72,4%) в группах блокатора РААС/амлодипина и блокатора РААС/гидрохлоротиазида соответственно.
Исследование было остановлено досрочно в связи с достоверными различиями по первичной конечной точке в пользу комбинации с амлодипином. Снижение абсолютного риска развития осложнений у больных, получавших комбинацию с амлодипином, составило 2,2%, а относительного риска — 19,6% в сравнении со вторым вариантом лечения (ОР 0,80; р < 0,001). Что касается вторичной сердечно-сосудистой твердой конечной точки, то в группе блокатора РААС/амлодипина было отмечено 288 случаев (5%) сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта, в то время как в группе блока-тора РААС/гидрохлоротиазида — 364 случая (6,3%), что соответствует снижению абсолютного риска на 1,3%, а относительного — на 21,2% (ОР 0,79; р = 0,002). В группе бло-катора РААС/амлодипина также отмечено достоверно меньшее количество всех ИМ и процедур по реваскуляризации миокарда; достоверных различий в частоте проявлений застойной сердечной недостаточности не было [35]. Более выраженное влияние комбинации блокатор РААС/амлодипин на клинически значимые конечные результаты лечения отмечалось вне зависимости от наличия у пациентов СД, без существенных особенностей у больных разного возраста и с разной массой тела.
Что касается периндоприла, то его уникальные свойства в отношении как эффективного контроля АД, так и благопри-
ятного влияния на прогноз были рассмотрены выше при описании исследований ASCOT и EUROPA [4, 20]. Преимущества применения периндоприла в сочетании с индапамидом продемонстрированы в исследованиях ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation), PROGRESS (The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) и HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) [36—38]. Следует отметить, что сам по себе индапамид является уникальным диуретиком сверхдлительного действия, обладает полной метаболической нейтральностью, уменьшает выраженность гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурию [39, 40]. Кроме того, помимо собственно увеличения диуреза этот препарат обладает также эффектом, подобным АК [41, 42].
В международном многоцентровом исследовании ADVANCE в ветви по изучению влияния снижения АД анализировалось влияние фиксированной комбинации периндоприл/индапамид по сравнению с плацебо на риск возникновения микро- и макрососудистых осложнений у 11 140 пациентов с СД и АГ [36]. Лечение фиксированной комбинацией периндоприл/амло-дипин привело к достоверному снижению обшей смертности на 14% (ОР 0,86; 95% ДИ 0,75-0,98; р = 0,03), сердечно-сосудистой смертности на 18% (ОР 0,82; 95% ДИ 0,68-0,98; р = 0,03), частоты коронарных осложнений на 14% (95% ДИ 2-24; р = 0,02) и почечных осложнений на 21% (95% ДИ 15-27; р < 0,01).
В исследовании HYVET у пациентов в возрасте >80 лет (n = 3845) с САД >160 мм рт. ст. изучалось влияние терапии индапамидом замедленного высвобождения в дозе 1,5 мг, к которому при недостижении целевого АД 150/80 мм рт. ст. добавляли периндоприл (2 или 4 мг), на риск инсульта в сравнении с плацебо; при этом 73,4% из 1933 пациентов в группе активной терапии получали комбинированное лечение [38]. Через 2 года наблюдения сред-Лечебное дело 2.2018
Рекомендации по ведению больных
ние значения САД/ДАД в положении сидя были на 15,0/6,1 мм рт. ст. ниже в основной группе в сравнении с группой плацебо. При анализе результатов исследования было выявлено, что получаемая больными АГТ способствовала снижению общей смертности на 21% (95% ДИ 4-35; р = 0,02), сердечно-сосудистой смертности на 23% (95% ДИ 1-40; р = 0,06), частоты развития инсульта на 30% (95% ДИ 1-51; p = 0,06), смертности от инсульта на 39% (95% ДИ 1-62; р = 0,05) и на 64% уменьшала вероятность развития ХСН (95% ДИ 42-78; р < 0,001).
В многоцентровом исследовании PROGRESS оценивалось влияние терапии периндоприлом 4 мг, к которому при необходимости добавляли индапамид, на риск развития инсульта в сравнении с плацебо у 6105 пациентов с инсультом или транзитор-ной ишемической атакой в анамнезе [37]. Активная терапия, в основе которой лежал прием периндоприла, сопровождалась достоверным снижением риска повторного инсульта на 28% (95% ДИ 17-38; р < 0,0001) и неблагоприятных сосудистых событий на 26% (95% ДИ 16-34; р < 0,01).
Следует отметить, что эффективность и безопасность комбинации амлодипина, индапамида и периндоприла были подтверждены в клинических исследованиях. В исследовании PIANIST в течение 4 мес 4731 пациент с неконтролируемой, несмотря на предшествующую АГТ, АГ высокого и очень высокого риска получал фиксированную комбинацию периндоприл/инда-памид/амлодипин, что позволило допол-
нительно снизить АД на 28,3/13,8 мм рт. ст. и достигнуть целевого АД в 72% случаев [43]. В исследовании PAINT также в течение 4 мес 6088 пациентов с АГ, неконтролируемой на фоне предыдущей АГТ, получали указанную тройную фиксированную комбинацию [44]. В результате дополнительное снижение САД/ДАД составило от 10,2/6,0 до 19,6/7,2 мм рт. ст.
Ко-Дальнева имеет 4 варианта сочетания доз (aмлодипин/индапамид/перин-доприл) - 5/0,625/2, 5/1,25/4, 5/2,5/8 и 10/2,5/8 мг, что позволяет индивидуализировать терапию для широкого круга пациентов с АГ и повысить их приверженность к лечению.
Таким образом, на основании изложенного препарат Ко-Дальнева можно охарактеризовать как "силу трех" для спасения широкого круга пациентов с АГ, поскольку она объединяет в себе три лидирующие антигипертензивные молекулы, которые воздействуют на различные звенья патофизиологии АГ и обеспечивают трехстороннюю защиту органов-мишеней. Это, несомненно, позволит повысить эффективность лечения указанного заболевания и снизить риск развития ИМ и инсульта у пациентов, у которых не достигались целевые значения АД на фоне предшествующей комбинированной терапии, а также у тех, кто получает ИАПФ, АК и тиазидный диуретик в трех таблетках.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Fixed-Dose Combinations of Antihypertensive Agents: Focus on Efficacy and Prognosis O.D. Ostroumova, A.I. Kochetkov, E.E. Pavleeva, and T.F. Guseva
The article deals with the role of fixed-dose combination therapy in the treatment of arterial hypertension. The authors discuss the unique properties of perindopril, amlodipine and indapamide and the use of fixed-dose combinations of perindopril/amlodipine, perindopril/amlodipine/indapamide in real clinical practice for blood pressure control and pronounced favorable effect on prognosis. The studies showed increase in efficacy of antihypertensive therapy with addition of the third antihypertensive drug.
Key words: arterial hypertension, perindopril, indapamide, amlodipine, fixed-dose combinations of antihyperten-sive agents.
