CC BY
85
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 5
10. Стахина О.В., Туркина А.Г., Гусарова Г.А., Виноградова
О.Ю., Захарова А.С., Захарова Е.С., АбакумовЕ.М. и др. Отдаленные результаты выживаемости больных в поздней хронической фазе Ph+ хронического миелолейкоза при лечении иматиниб мезилатом (Гливек®). Вестник гематологии. 2009; 5(2): 42.
11. Виноградова О.Ю., Лазарева О.В., Куликов С.М., Черников М.В., Туркина А. Г. Протокол ведения Всероссийского регистра больных хроническим миелолейкозом. Гематология и трансфузиология. 2010; 2: 13—29.
12. Поспелова Т.И., Лямкина А.С., Нечунаева И.Н., Маслова Л.М., Березина О. В. Результаты таргетной терапии хронического миелолейкоза и организация лекарственного обеспечения по программе "7 нозологий" в городском гематологическом центре города Новосибирска. Бюллетень СО РАМН. 2011; 31(2): 81—6.
13. Мамаев А. Н., Ефремова О. В., Момот А. П., Костюченко Г.И., Григорьева Е.В., Цывкина Л.П. и др. Синдром Вил-лебранда. Клинический случай без снижения отношения VWF:AG/VWF:RCO у пациентки с хроническим миелолей-козом. Гемостазиология. 2011; 2: 88—92.
14. Rowley J.D. Letter: A new consistent chromosomal abnormality in chronic myelogenous leukaemia identified by quinacrine fluorescence and Giemsa staining. Nature. 1973; 243(5405): 290—3.
15. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Дружкова Г.А., Круглов С.С., Челышева Е.Ю., Домрачева Е.В. и др. Практические реко-
мендации по лечению больных хроническим миелолейко-зом: Пособие для врачей. М.; Тверь: Триада-Х; 2005: 4—5.
16. Туркина А.Г., Хорошко Н.Д., Виноградова О.Ю., Гусарова Г.А., Челышева Е.Ю., Круглов С.С. и др. Практические рекомендации по лечению больных хроническим миелолейко-зом. М.;Тверь: Триада-Х; 2008: 2—6.
17. Момот А.П., Мамаев А.Н., Вавилова Т.В., Гильманов А.Ж. Преаналитический этап исследования системы гемостаза. Клиническая лабораторная диагностика. 2011; 4: 35—8.
18. ClaussA. Rapid physiological coagulation method in determination of fibrinogen. Acta Haematol. 1957; 17(4): 237—46.
19. Price D.T., Ridker P.M. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective. Ann. Intern. Med. 1997; 127(10): 895—903.
20. Christiansen S.C., Cannegieter S.C., Koster T., Vandenbroucke J.P., Rosendaal F.R Thrombophilia, clinical factors, and recurrent venous thrombotic events. J.A.M.A. 2005; 293(19): 2352—61.
21. Wehmeier A., Daum I., Jamin H., Schneider W. Incidence and clinical risk factors for bleeding and thrombotic complications in myeloproliferative disorders. A retrospective analysis of 260 patients. Ann. Hematol. 1991; 63(2): 101—6.
22. Sanna G., D’Cruz D., Cuadrado M.J. Cerebral manifestations in the antiphospholipid (Hughes) syndrome. Rheum. Dis. Clin. North. Am. 2006; 32(3): 465—90.
23. Ruiz-Irastorza G., CrowtherM., Branch W., KhamashtaM.A. Antiphospholipid syndrome. Lancet. 2010; 376(9751): 1498—509.
Поступила 21.05.12
© Д. И. БЕЛЬЧЕНКО, О. В. ВОЛКОВА, 2012 УДК 616.151.11-02:616-005.1]:616.151.294-053.2
ВЛИЯНИЕ ОСТРОЙ КРОВОПОТЕРИ НА КОСТНО-МОЗГОВОЕ КРОВЕТВОРЕНИЕ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ИДИОПАТИЧЕСКОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКОЙ ПУРПУРОЙ
Д. И. Бельченко, О. В. Волкова
ГБОУ ВПО Тверская государственная медицинская академия Минздрава России
Резюме. При острой кровопотере в костном мозге уменьшается абсолютное количество эритрока-риоцитов, абсолютное и процентное содержание созревающих форм гранулоцитарных миелокариоци-тов и снижается величина индекса созревания нейтрофилов. Эти изменения морфологического состава костного мозга свидетельствуют об ускорении созревания гранулоцитов и ускоренной элиминации эри-троидных и гранулоцитарных миелокариоцитов в кровеносное русло. Наиболее вероятной причиной этих изменений морфологического состава костного мозга могут быть вызванные острой кровопотерей изменения микроциркуляции крови в красном костном мозге, приводящие к ускорению элиминации из него миелокариоцитов и мобилизации эритроидного и гранулоцитарного резервов.
Ключевые слова: кровопотеря, красный костный мозг, микроциркуляция крови, хемокины, миело-кариоциты, элиминация в кровеносное русло
EFFECTS OF ACUTE BLOOD LOSS ON THE BONE MARROW HEMOPOIESIS IN CHILDREN WITH CHRONIC
IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC PURPURA
D.I.Belchenko, O.VVolkova
Tver State Medical Academy
Summary. The absolute counts of erythrokaryocytes, absolute counts and percentage of maturing granulocytic myelokaryocytes decrease and the neutrophil maturing index in the bone marrow reduces in acute blood loss. These changes in the morphological composition of the bone marrow indicate more rapid maturing of granulocytes and rapid elimination of erythroid and granulocytic myelokaryocytes into circulating blood. The most probable cause of these changes in the bone marrow morphology are changes in the red bone marrow blood microcirculation, induced by acute hemorrhage and leading to rapid elimination of myelokaryocytes from the bone marrow and mobilization of the erythroid and granulocytic reserves.
Key words: hemorrhage, red bone marrow, blood microcirculation, chemokines, myelokaryocytes, elimination into circulating blood
Костный мозг больных, перенесших острую кро- ятельством объясняется отсутствие сведений о влия-
вопотерю, обычно не исследуют, так как при их лече- нии острой кровопотери на состояние костного мозга
нии в этом нет необходимости. Вероятно, этим обсто- и характере его участия в ее компенсации [ 1—3].
28
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 5
Исследование этой проблемы представляет интерес, так как костный мозг является важнейшим депо крови и ее форменных элементов. В частности, содержание в нем гранулоцитов (костно-мозговой резерв гранулоцитов) в 20—30 раз превышает их количество в кровеносном русле [2, 4]. Поэтому экстренная мобилизация клеточного резерва костного мозга может быть вполне возможной в процессе компенсации острой кровопотери. На этом основании можно предположить, что участие костного мозга в компенсации острой кровопотери может осуществляться не только выбросом депонированной в нем крови, но и мобилизацией костно-мозгового клеточного резерва, в той или иной степени восполняющей клеточный состав циркулирующей крови, разведенной тканевой жидкостью. Исходя из этого предположения и для получения представления о морфологическом составе костного мозга после острой или хронической кровопотери были использованы миелограммы больных хронической идиопатической тромбоцито-пенической пурпурой, которым производили диагностические пункции костного мозга. Этот выбор был обусловлен тем, что течение этого заболевания нередко осложняется возникновением кровотечений разного характера. Кроме того, изменения морфологического состава костного мозга при этом заболевании отсутствуют или ограничиваются увеличением содержания мегакариоцитов, хотя и оно нередко остается в пределах нормы [5, 6].
Для исследования влияния кровопотери на клеточный состав костного мозга были использованы миелограммы больных хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, перенесших кровопотери различного характера.
Материалы и методы
Были использованы миелограммы детей (21 мальчик и 10 девочек) в возрасте 4—16 лет, больных хронической идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, находящихся на лечении в Тверской детской областной клинической больнице. У больных наблюдались однократные обильные или повторные носовые кровотечения различной интенсивности, у 1 ребенка — многократные кишечные кровотечения и у 1 — почечные. Кровоточивость у больных была вызвана тромбоцитопенией, повлекшей за собой недостаточность тромбоцитарного звена гемостаза. Количество тромбоцитов в крови больных варьировало от 3 до 24 • 109/л. Исследования костного мозга проводили с диагностической целью. За острую кровопотерю принимали состояние, возникавшее после однократного массивного кровотечения, приводившего к уменьшению содержания гемоглобина в крови больных до 104,6 ± 4,9 г/л [4]. Состояние хронической кровопотери было результатом небольших повторных кровотечений, возникавших на протяжении от 2 нед до 4 мес.
Для корреспонденции:
Бельченко Дмитрий Иванович, доктор медицинских наук, проф. кафедры патологической физиологии Тверской государственной медицинской академии Минздрава России.
Адрес: 170011, Тверь, ул. Советская, д. 4.
Телефон: +7 (4822) 35-96-63.
E-mail: [email protected]
Морфологический состав костного мозга детей, больных идиопатической тромбоцитопенической пурпурой, после острой и хронической кровопотери
Вид кровопотери
Показатель острая (п = 17) хроническая (п = 14) Р
Клеточность, • 103/мкл 89,4 ± 13,3 150,1 ± 19,2 0,014
Количество гранулоцитов:
абс., • 103/мкл 38,6 ± 5,9 59,6 ± 8,4 0,048
% 47,8 ± 4,3 46,4 ± 3,95 0,8
Количество миелобластов:
абс., • 103/мкл 0,6 ± 0,13 1,6 ± 0,35 0,017
% 0,91 ± 0,12 1,64 ± 0,28 0,016
Количество промиелоцитов:
абс., • 103/мкл 0,93 ± 0,39 0,91 ± 0,16 0,87
% 1,19 ± 0,07 1,2 ± 0,02 0,8
Количество миелоцитов:
абс., • 103/мкл 6,45 ± 1,4 18,8 ± 3,29 0,001
% 9 ± 0,7 14,2 ± 1,3 0,001
Количество метамиелоцитов:
абс., • 103/мкл 3,6 ± 0,61 7,3 ± 0,93 0,002
% 4,1 ± 0,4 6,2 ± 0,7 0,012
Все созревающие гранулоциты:
абс., • 103/мкл 11,1 ± 1,84 27,03 ± 4,17 0,001
% 15,2 ± 1,1 21,8 ± 1,35 0
Зрелые формы гранулоцитов:
абс., • 103/мкл 28,9 ± 4,19 32,37 ± 4,95 0,59
% 34,6 ± 3,2 28.6 ± 2,4 0,16
Разность количеств зрелых и созре- 17,8 ± 2,8 5,34 ± 2,8 0,011
вающих гранулоцитов, • 103/мкл
Индекс созревания нейтрофилов 0,38 ± 0,04 0,84 ± 0,13 0
Количество эритрокариоцитов:
абс., • 103/мкл 21,1 ± 3,5 38,8 ± 7,1 0,017
% 30,9 ± 4 31,3 ± 2,6 0,44
Количество эритробластов:
абс., • 103/мкл 0,44 ± 0,1 0,95 ± 0,18 0,022
% 0,67 ± 0,18 0,63 ± 0,11 0,87
Количество базофильных нормо-бластов:
абс., • 103/мкл 2,38 ± 0,47 2,44 ± 0,48 0,93
% 2,4 ± 0,5 2,1 ± 0,6 0,66
Количество полихроматофиль-ных нормобластов:
абс., • 103/мкл 17,2 ± 3,2 34,2 ± 4,5 0,038
% 26,4 ± 3,8 26,7 ± 2,6 0,95
Количество оксифильных нормо-бластов:
абс., • 103/мкл 1,1 ± 0,34 1,27 ± 0,24 0,68
% 1,1 ± 0,2 1,9 ± 0,8 0,29
Индекс созревания нормобластов 0,895 0,89 0,85
Содержание гемоглобина в крови при этом снижалось до 99,1 ± 6 г/л. Аспирацию проб костного мозга производили на следующий день, реже — на 2-й день после острой кровопотери и констатации развития у больных хронической кровопотери. При оценке результатов исследований их сопоставляли с данными, характеризующими миело-граммы костного мозга здоровых детей соответствующих возрастных групп [4].
Статистическую обработку результатов исследований проводили с помощью программы Биостатистика.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования аспиратов костного мозга больных представлены в таблице. Общая
29
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 5
клеточность костного мозга больных, перенесших многократные небольшие кровопотери, находилась в пределах нормы. Но после однократных острых кровопотерь величина общей клеточности костного мозга, хотя и находилась в пределах нижней границы нормы, была почти в 2 раза меньше величины клеточности костного мозга больных, перенесших хронические кровопотери (р = 0,014). При этом количество миелокариоцитов в аспиратах костного мозга больных, перенесших острую кровопотерю, было существенно меньше общей средней величины числа миелокариоцитов в аспиратах костного мозга больных этой группы, составлявшей 89,4 ± 13,3 • 103/мкл. Уменьшение количества миелокари-оцитов, вызванное острой кровопотерей, наблюдали и в экспериментальных исследованиях на животных [7].
Абсолютное содержание эритрокариоцитов после острой кровопотери, так же как и общая клеточ-ность костного мозга, уменьшалось почти в 2 раза (р = 0,017), тогда как после хронической кровопотери количество эритрокариоцитов находилось в пределах возрастной нормы. Уменьшение количества эритрокариоцитов после острой кровопотери происходило за счет уменьшения числа эритробластов (р = 0,022) и полихроматофильных нормобластов (р = 0,038). Но процентное содержание этих видов миелокариоцитов при этом не изменялось, что объясняется уменьшением после острой кровопотери общего количества миелокариоцитов. Абсолютные количества и процентное содержание базофильных и оксифильных нормобластов после острой кровопотери не изменялись. Не изменялась при обоих видах кровопотерь и величина индекса созревания нормобластов.
Процентное содержание гранулоцитарных мие-локариоцитов было одинаковым после кровопотерь обоих видов. Но их абсолютное количество после острой кровопотери было существенно меньше, чем после хронической (р = 0,048), и соответствовало значениям нормальной миелограммы детей [4]. Уменьшение абсолютного содержания грануло-цитарных миелокариоцитов обусловливает уменьшение общей клеточности костного мозга больных детей после острой кровопотери. При этом следует отметить, что уменьшение общего содержания гранулоцитов в аспиратах костного мозга после острой кровопотери происходило за счет уменьшения абсолютного количества их молодых форм — миелобластов (р < 0,017), миелоцитов (р = 0,001) и метамиелоцитов (р = 0,002). Соответственно этому уменьшалось и их процентное содержание (р = 0,016; р = 0 и р = 0,013 соответственно). При этом установлена тесная корреляционная связь (г = 0,73; р = 0) между вызванным острой кровопотерей уменьшением общего количества гранулоцитарных миелокариоцитов и уменьшением количества их созревающих форм.
Абсолютные количества и процентное содержание зрелых форм гранулоцитов (палочкоядерных и сегментоядерных) после кровопотерь обо-
их видов не обнаружили статистически значимого различия и находились в пределах нормальных возрастных величин. Но поскольку после острой кровопотери наблюдалось уменьшение содержания молодых форм гранулоцитов, соотношения количеств созревающих и зрелых гранулоцитов при разных видах кровопотери были различными. Так, после хронической кровопотери содержание созревающих гранулоцитов составляло 45%, а зрелых форм — 55% от их общего количества, тогда как после острой кровопотери содержание созревающих форм составляло 27%, а зрелых — 73%. Соответственно этому после острой кровопотери разность между количествами зрелых и созревающих форм гранулоцитов была значительно большей (р = 0,011), а индекс созревания нейтрофилов был меньше (р = 0), что также подтверждает убыль созревающих гранулоцитов при острой кровопотере. Таким образом, острая кровопотеря сопровождается уменьшением и абсолютного ко -личества, и процентного содержания созревающих форм гранулоцитов.
Кроме уменьшения количества гранулоцитар-ных миелокариоцитов после острой кровопотери наблюдались и изменения процесса созревания их молодых форм. Об этом свидетельствует уменьшение индекса созревания нейтрофилов, наблюдавшееся в миелограммах большинства больных после острой кровопотери. Его средняя величина (0,38) была в 2 раза меньше нормальной и соответственно в 2 раза меньше не изменявшейся после хронической кровопотери величины этого индекса, составлявшей 0,84 (р = 0). Уменьшение индекса созревания нейтрофилов после острой кровопотери свидетельствует об ускорении элиминации из костного мозга молодых форм гранулоцитов и истощении его гранулоцитарного резерва [4]. Ускорением элиминации молодых форм гранулоцитов в циркулирующую кровь можно объяснить и уменьшение содержания в костном мозге зрелых гранулоцитов после острой кровопотери. Таким образом, участие костного мозга в компенсации острой кровопотери осуществляется не только выбросом в кровеносное русло депонированных в нем эритроцитов [1, 2], но и ускорением элиминации гранулоцитарных мие-локариоцитов. Можно предположить, что уменьшение содержания в костном мозге эритробластов и полихроматофильных нормобластов, наблюдавшееся при острой кровопотере, также обусловлено ускорением их элиминации в циркулирующую кровь.
Ускоренная элиминация миелокариоцитов из костного мозга может быть обусловлена возникновением реакций срочной адаптации организма к острой кровопотере. Уменьшение объема циркулирующей крови, снижение артериального и венозного давления [1—3] и развитие циркуляторно-гемической гипоксии вызывают характерную для стрессорной ситуации гиперактивацию адренергических и стресс-реализующих систем. Возникающее при этом избыточное возрастание содержания
30
Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, № 5
в крови катехоламинов, глюкокортикоидов, серотонина, простагландинов и других вазоактивных веществ [3] обусловливает генерализованную ва-зоконстрикцию и централизацию кровообращения. Эти изменения гемодинамики, вызванные острой кровопотерей, и особенно снижение венозного давления способны изменить состояние микроциркуляции в "красном костном мозге" и этим повлиять на скорость элиминации из него миелокариоцитов. Это предположение представляется реальным, если учесть особенности микроциркуляторного русла "красного костного мозга". Известно [8], что кроме капиллярной сети обычного строения в губчатом веществе костей, содержащем красный костный мозг, имеются капилляры синусоидного типа с диаметром около 500 мкм, окруженные паренхимой "красного костного мозга". Большая площадь поверхности этих капилляров делает их чувствительными к возникающим в паренхиме "красного костного мозга" внешним гидродинамическим напряжениям. В нормальных условиях величина гидродинамического давления крови на поверхность синусоидальных капилляров превышает давление крови в венозной системе микроциркуляции "красного костного мозга". Эта разница гидродинамического давления является основным фактором, способствующим продвижению форменных элементов крови из паренхимы костного мозга через стенки капилляров в их просвет и крови из капилляров в вены губчатого вещества [8], что подтверждается клиническими наблюдениями, свидетельствующими о том, что увеличение давления в нижней полой вене приводит к затруднению оттока крови из тел позвонков [9]. Приведенные сведения могут быть использованы для объяснения причин ускорения элиминации миелокариоцитов из костного мозга в кровеносное русло. В результате вызванного острой кровопотерей резкого снижения венозного давления [1—3] возрастает разность между давлением паренхимы "красного костного мозга", действующим на синусоидальные капилляры, и уменьшенным венозным давлением. Увеличение этой разности приводит к нарастанию скорости продвижения миелокариоци-тов через стенки синусоидальных капилляров в их просвет и соответственно к ускорению их элиминации из паренхимы "красного костного мозга" в кровеносное русло. Возможны и другие причины ускорения элиминации миелокариоцитов. В частности, его способны вызвать хемокины. Так, интерлейкины (ИЛ) 1 и ИЛ-6 ускоряют выход из костного мозга зрелых и созревающих лейкоцитов [10]. Поэтому мобилизация костно-мозговых кроветворных клеток-предшественников в периферическую кровь может быть результатом действия "периферических" хемокинов, близких по действию ИЛ-8. Их появление в циркуляции является для костного мозга сигналом к высвобождению нейтрофилов и кроветворных клеток-предшественников. При этом выброс нейтрофилами активных протеаз уменьшает фиксацию кроветворных клеток к элементам стромы, что также способствует их элиминации из
костного мозга [11]. При объяснении причин ускорения элиминации миелокариоцитов из костного мозга в кровеносное русло при острой кровопотере следует отдать предпочтение изменениям характера микроциркуляции крови в "красном костном мозге".
Ускорение элиминации миелокариоцитов в циркулирующую кровь можно рассматривать как один из механизмов мобилизации эритроидного и грану-лоцитарного резервов костного мозга при экстренной адаптации организма к острой кровопотере. После хронических кровопотерь, не создающих стрессорной ситуации и не вызывающих реакций экстренной адаптации и выраженных изменений гемоциркуляции в паренхиме "красного костного мозга", ускорения элиминации миелокариоцитов из костного мозга не происходит. Возможно, этим можно объяснить отсутствие существенных изменений содержания различных видов миелокарио-цитов в костном мозге больных после хронических кровопотерь.
ЛИТЕРАТУРА
1. Воробьев А.И., Городецкий В. М., Васильев С.А., Панченко Н.Р., Фомин М.Д. Острая массивная кровопотеря и диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. Терапевтический архив. 1999; 7: 5—12.
2. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Шулутко Е.М., Васильев С.А. Острая массивная кровопотеря. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2001.
3. Кожура В.Л., Новодержкина И.С., Кирсанов А.К. и др. Острая массивная кровопотеря: механизмы компенсации и повреждения. Анестезиология и реаниматология. 2002; 6: 9—13.
4. Соболева Т.Н., Владимирская Е.Б. Морфологический состав крови и костного мозга у детей. Вопросы гематологии/онко-логии и иммунологии в педиатрии. 2004; 4: 65—73.
5. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина; 1988.
6. Идельсон Л.И. Тромбоцитопении. В кн.: Воробьев А.И., ред. Руководство по гематологии. М.: Медицина; 1985. т. 2.
7. Журавкин И.Н., Козлов В.А. Стимулирующее влияние кровопотери и гипертрансфузии сингенных эритроцитов на антителообразующую способность клеток костного мозга молодых мышей линии СВА и иммунный ответ у старых животных. Иммунология. 1983; 5: 48—52.
8. Нечаев В.И.Механический фактор и функциональная анатомия комплекса губчатое вещество—красный костный мозг— периферическая кровь. Математическая морфология. 1997; 1: 151—4.
9. Олигова М.К., ред. Снижение кровопотери в хирургии позвоночника. Методические рекомендации. Новосибирск: НИИТО; 1976.
10. Алмазов В.А, Петрищев Н.Н., Шляхто Е.В., Леонтьева Н.В. Клиническая патофизиология. М.: ВУНМЦ; 1999.
11. Покровская О.С. Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор: механизмы мобилизации гемопоэтических стволовых клеток периферической крови и системные эффекты применения. Терапевтический архив. 2007; 7: 83—7.
Поступила 18.04.12
31
