CC BY
27
Орипнальш дозддження
Original Researches
МЕДИЦИНА
НЕВ1ДКЛАДНИХ СТАН1В
УДК 616-089.5-031.81:618.1-089 DOI: 10.22141/2224-0586.3.98.2019.165493
Халмончик В.В., Клигуненко О.М.
ДУ «Днпропетровська медична академя МОЗ Укра'ни», м. Днпро, Укра'на
Вплив низьких доз кетамшу на маркери запалення при лапароскошчних операщях у пнекологп
Резюме. Метою роботи було вивчення впливу субнаркотичних доз кетамшу на сироваткову концентрацт прозапальних (IL-6, TNF-a) цитокшв тсля планових лапароскошчних операцш у гшекологи. MamepiaAU та методи. 40 пащенток вжом вiд 21 до 60 ротв, яким планувалися ла-пароскотчт гiнекологiчнi втручання, були рандомiзованi на двi групи (по 20 хворих). Пащенткам
1 групи проводилася тотальна внутршньовенна анестезiя (ТВА) з використанням пропофолу та фентаншу, II групи — ТВА з додатковим введенням субнаркотичних доз кетамшу й одноразовим введенням декскетопрофену 50мг за 30хвилин до закЫчення операци. Рiвень IL-6та TNF-a визна-чали до ндукци анестези, через 2 i 24 години тсля операци. Результати. Концентращя IL-6 через
2 та 24 години тсля операци була вiрогiдно нижчою в пащенток II групи порiвняно з контролем (р < 0,05). Динамжа рiвня TNF-a на етапах долдження мiж групами не вiдрiзнялась. Висновки. Ытраоперацшне застосування низьких доз кетамту зменшуе продукцЮ IL-6, але не впливае на концентрацт TNF-a. Необхiднi подальшi долдження для визначення оптимальног дози, ефектив-них комбЫацш i стратеги введення кетамну в перюперацшному перюди
Ключовi слова: тсляоперацшне запалення; цитокши; кетамн
Вступ
Xipypri4Ha травма шдукуе гостру запальну реак-щю, що включае вроджеш й адаптивш iмyннi фак-тори. Тяжисть iмyнних порушень пропорцшна сту-пеню хiрyрriчноI агреси i залежить вщ ряду факторiв, включаючи насамперед основне захворювання, що вимагае х1рурпчного л^вання. Зазвичай вважаеть-ся, що велика хiрyргiчна травма супроводжуеться стшкою шсляоперацшною iмyносyпресiею [1].
Мюцева запальна реакцiя, що спостертаеться в ранньому шсляоперацшному перюд^ пов'язана в основному з активащею вроджених iмyнних меха-нiзмiв. У вщповщь на агресiю пошкодженi тканини вившьняють антигени, якi активують клггини, що входять до складу вроджено! iмyнноI системи (макрофаги, нейтрофши, ендотелiальнi клiтини тощо). Цi активоваш клiтини синтезують рiзнi медiатори, у
тому чи^ цитокiни. Мiсцева продукц1я прозапальних медiаторiв збiльшyеться в перюперацшному перюд^ що може потенщювати системну запальну вiдповiдь [2].
Шсляоперацшш iмyнологiчнi зрушення за сту-пенем вираженосп чiтко корелюють iз тяжистю операцшно! агресй, зберiгаються тривалий час i мо-жуть сприяти виникненню вторинних iмyнодефiци-тiв, якi проявляються розвитком гострих i хронiчних шфекцшно-запальних процесiв [3].
Цитокiни е рiзноманiтним сiмейством мiжклi-тинних сигнальних молекул, яю регулюють запалення та iмyннy вiдповiдь [4, 5]. Цитокши продуку-ються рiзними клiтинами i зазвичай реалiзyють свiй вплив за автокринним або паракринним мехашзмом при дуже низьких концентрацiях у тканинах. Мгс-цеве запалення зазвичай е фiзiологiчною захисною
© «Медицина невщкладних сташв» / «Медицина неотложных состояний» / «Emergency Medicine» («Medicina neotloznyh sostoänij»), 2019 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2019
Для кореспонденцп: Халiмончик Вiкторiя Володимирiвна, асистент кафедри анестезiологíí, iнтенсивноí терапи та медицини невiдкладних станiв ФПО, ДЗ «Днтропетровська медична академiя МОЗ УкраТни», вул. Вернадського, 9, м. Днтро, 49044, УкраТна; e-mail: victoria_kh@ukr.net; контактний тел.: +38 (050) 900 27 12 For correspondence: Victoriia Khalimonchyk, Assistant at the Department of anesthesiology, intensive care and emergency medicine of faculty of postgraduate education, State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: victoria_kh@ukr.net; phone +38 (050) 900 27 12
реакцieю на початкову травму тканини [5]. Проте пГдвищена запальна вщповщь може призвести до вивiльнення цитокшв у кровотiк та стати патогенною, самодеструктивною, а iнодi фатальною для органГзма [4, 5]. Надмiрна продукцiя прозапальних цитокiнiв може викликати розвиток полюрганно! недостатностi [5, 6].
Шсляоперацшна запальна реакцiя характеризу-еться пГдвищенням рiвня прозапальних цитокiнiв — штерлейюшв (IL) 1ß, 6 i фактора некрозу пухлини (TNF-a). Вважають, що 1х рiвень в плазмi вщобра-жае ступiнь травми, тобто чим бГльше травма, тим вищий рiвень цих цитокiнiв [7].
Цитокгнова вiдповiдь починаеться з вивГльнен-ня IL-1 i TNF-a внаслiдок активацп макрофагiв i моноцитiв iз пошкоджено! тканини. Це стимулюе продукцiю та вивГльнення iнших цитокiнiв, зокрема IL-6, оскГльки це головний цитокiн, вщповщальний за системнi змiни, вiдомi як реакцiя гостро! фази. Пiсля зв'язування зi специфiчними рецепторами цитокiни впливають на диференцiацiю, пролГфера-цiю й актившсть iмунних клiтин.
TNF-a — один з основних медiаторiв, що вико-нуе регуляторну й ефекторну роль в iмуннiй вщповь дi й запаленнi [8]. Клiтинами-продуцентами TNF-a е моноцити i тканиннi макрофаги, а також нейтро-фiли, лiмфоцити, тучнi й ендотелiальнi клiтини, ке-ратиноцити [9]. TNF-a е шдуктором цитокiнiв i молекул клггинно! адгезГ!, регулятором пролГферацп та диференщацп в лiмфоцитах [10]. Вiдомо також, що TNF-a викликае резистентнiсть до шсулшу [11].
IL-6 розглядаеться як один iз головних медГато-рiв Гмунно! вiдповiдi на вiрусну i бактерiальну шфек-цiю, запалення та шок [12]. Вш швидко i тимчасово продукуеться у вiдповiдь на шфекщю i пошкоджен-ня тканин. IL-6 е розчинним медiатором iз плейо-тропною дiею на запалення, iмунну вiдповiдь i ге-мопоез [13]. IL-6 контролюе клiтинну метаболiчну активнiсть i стимулюе утворення С-реактивного бiлка (СРБ). Концентрацiя циркулюючого IL-6 зростае тсля операцп до ступеня, що вГдображуе обсяг, тривалiсть i тип хiрургiчного втручання, на-приклад, вiдкрите проти лапароскопiчного [14—17]. Високий рiвень IL-6 пов'язаний iз тдвищеною за-хворюванiстю i смертнiстю [7].
Загальна анестезiя може пригнiчувати iмунну компетентнiсть клiтин i впливати на запальну вГд-повГдь, в тому числГ на концентрацiю про- i проти-запальних iнтерлейкiнiв [14, 18—20].
Кетамш мае здатнiсть модулювати (модифГкува-ти) запалення внаслiдок зменшення секрецГ! прозапальних медiаторiв, включаючи IL-1ß, IL-6, IL-8 i TNF-a, а також продукщю СРБ [21—24], та впливае на iмунiтет, опосередкований макрофагами. S. Loix та спiвавт. у систематичному оглядГ дГйшли висно-вку, що кетамiн у дуже низькш дозГ (0,25 мг/кг) може пригшчувати загострення запалення шляхом зменшення вивГльнення IL-6 у пГсляоперацГйному перГодГ [25]. A. Kartalov та спГвавт. повГдомляють про зниження продукцГ! TNF-a, IL-1ß, IL-6 i змен-
шення шсляоперацшного болю п!д впливом невелико! дози кетамшу в пацieнтiв, яким проводилась лапароскопiчна холецистектомiя [26].
Незважаючи на велику кiлькiсть дослщжень, в яких наводяться данi стосовно протизапальних властивостей та захисного мехашзму д!! кетамiну, залишаеться багато суперечок щодо визначення виду операц!!, дози та термшв його застосування.
Мета дослвдження: вивчити вплив субнаркотич-них доз кетамшу на сироватковi концентрац!! прозапальних (IL-6, TNF-a) цитокшв тсля планових лапароскотчних операцiй у пнеколог!!.
Матерiали та методи
На базi ТОВ «Ендотехномед» медичний центр «Клшка Гарвю» (головний лiкар — д.м.н., профе-сор Березницький Я.С.) обстежено 40 пащенток вiком вiд 21 до 60 роюв. Критер!! включення в до-слiдження: вiк вщ 20 до 60 рокiв, проведення планового оперативного втручання лапароскотчним методом в умовах тотально! внутршньовенно! анестез!! (ТВА) зi штучною вентиляцiею легенiв (ШВЛ). Критер!! виключення з дослiдження: декомпенсо-вана екстрагештальна патолопя, онкологiчна патолопя, цукровий дiабет, гiпертиреоз, психiчнi захво-рювання (шизофренiя, гострий психоз), пщвищена чутливють до препаратiв, що застосовуються тд час анестезiологiчного забезпечення, конверсiя оперативного втручання, вщмова пацiентки брати участь у дослщженш на будь-якому з етатв.
Залежно вiд схеми анестез!! ж1нки випадковим чином були розподшеш на дв! групи. 1ндукц!я в анестезiю, м'язова релаксац1я, анальгез!я, штубац1я та ШВЛ проводились за загальноприйнятою методикою. Пац!енткам I групи (n = 20) проводила-ся ТВА з використанням пропофолу та фентан!лу; II групи (n = 20) — до ТВА додавали внутршньо-венне болюсне введення кетамшу (0,3—0,5 мг/кг) до розр!зу шюри з повторним болюсним введен-ням (0,2—0,3 мг/кг) з шгервалом 30—40 хвилин та одноразове введення декскетопрофену (50 мг) за 30 хвилин до закшчення операц!!. Швидк!сть шфу-з!! пропофолу коригували для пщтримки ц!льового значення б!спектрального !ндексу (BIS) у межах 40— 55. 1нфуз!ю пропофолу припиняли в к!нц! операц!! перед накладенням останн!х шв!в на шюру. Шсля-операц!йне знеболювання в обох групах зд!йснюва-ли плановим введенням декскетопрофену.
Характеристики пац!ент!в, тривалють анестез!! й оперативного втручання наведен! в табл. 1.
Пд час операц!! проводився мошторинг елек-трокардюграми, частоти серцевих скорочень, не-швазивне вим!рювання артер!ального тиску, пульс-оксиметр1я (SpO2), капнограф!я (EtCO2). Глибину анестез!! контролювали за допомогою BIS-iндексу (монтер BISX Module, BIS™ Covidient, США), глибину нейром'язового блоку — TOF-мошторингу (TOF-Watch®SX, Organon, 1рланд1я).
Запальну реакщю в пер!операц!йному пер!од! пор!внювали м!ж групами дослщження, використо-
вуючи piBHi IL-6 та TNF-a як запальних 6ioMapKepiB. Концентрацiю цитокiнiв визначали методом iMyHO-ферментного аналiзy з використанням стандартних наборiв (Human IL-6, TNF-alpha Platinum ELISA, Австрiя) вщповщно до iнстрyкцГi виробника. Точки контролю: 1-й етап — до щдукцп в анестезш, 2-й етап — через 2 години тсля операцп, 3-й етап — через 24 години тсля операцп. Для визначення регю-нальноi норми обстежено 15 здорових ж1нок вiком вщ 25 до 50 рокiв.
Статистичний аналiз первинноi бази даних проводили, використовуючи методи параметричноi та непараметричноi статистики (пакет статистичних функцш Excel'2010, статистична програма Statistica 10). Для статистичного аналiзy застосовували U-тест Манна — Уiтнi, статистично вiрогiдним вважали значення p < 0,05.
Результати
Показники, що отримали тд час дослiдження, порiвнювали з показниками здорових добровольщв (референтнi значення), яю були прийнятi за норму. Також проводили м1жгрупове порiвняння отрима-них результапв (табл. 2).
Аналiз показав, що до операцп в обох групах вмiст прозапального IL-6 перевищував норму вщ-повщно на 12 та 24 % у I та II групах. Рiвень TNF-a був вiрогiдно шдвищений у I груш на 54 %, у II — на 58 % порiвняно з референтними значеннями. Зна-чyщоi рiзницi в рiвнях IL-6 та TNF-a м1ж групами до операцп не було.
^m
Через 2 години пiсля операцИ спостерпалось вь рогiдне збiльшення вмюту IL-6 у сироватцi KpoBi в обох групах. PiBeHb IL-6 пдвищувався проти ви-хiдного на 229 % у пащенток I групи та на 62 % — у пащенток II групи. На даному етап при застосу-ванш кетамiну зареестрована концентрацiя IL-6 була вiрогiдно нижчою на 45 %. На 1-шу добу тс-ля операцН рiвень IL-6 вiрогiдно знижувався проти попереднього етапу в обох групах, але перевищував вихщний на 78 % у I груш та на 6 % — у II. Разом i3 тим концентрацiя IL-6 була нижчою на 34 % у пащенток, яким вводили субнаркотичш дози кетамшу.
Концентрацiя TNF-a в дослщжуваних групах через 2 години тсля операцИ вiрогiдно знижувалась вiд вихiдноï вщповщно на 16 та 11 %, через 24 години — супега коливання були вщсутш порiвняно з попереднiм етапом. Вщмшностей мiж групами за рiвнем TNF-a на етапах дослщження ми не виявили.
Обговорення
Кетамiн — частковий антагошст ^метил^-аспартат (NMDA) рецепторiв, що дiе на рiзних рiв-нях запальноï реакцïï шляхом взаемодИ з клiтинами iмунноï системи, впливу на продукщю цитокiнiв i регуляцИ медiаторiв запалення [25].
Iмуносупресивнi ефекти кетамшу були виявлеш нещодавно у зв'язку з пригнiченням транскрипцïï факторiв NF-kB i бiлкiв активаторiв 1 (AP1), яю ре-гулюють продукщю деяких прозапальних медiато-рiв [27]. C. Kawasaki та ствавт. провели in vitro дослщження iз цiльною кров'ю людини i повщомили
Таблиця 1. Загальна характеристика пащенток за групами
Показник Група 1 (n = 20) Група 2 (n = 20)
BiK, роки 40,90 ± 3,53 41,00 ± 3,58
Вага, кг 68,31 ± 4,87 67,00 ± 6,04
3picT, см 163,34 ± 2,26 163,81 ± 2,57
1ндекс маси тта 25,67 ± 1,91 24,90 ± 1,99
ASA I/II/III 2/16/2 2/16/2
Тривалють операцп, хв 118,75 ± 11,81 119,05 ± 16,56
Тривалють загальноУ анестези, хв 134,44 ± 12,86 131,90 ± 16,71
ПримТка: * — вщмшност м'ж групами BÏpor^HÏ (р < 0,05).
Таблиця 2. Динамка рiвня цитоюшв ^obï на етапах досл'1дження
Етап Група 1 Група 2 Референты значення
IL-6, пг/мл
1-й 1,57 ± 0,14 1,74 ± 0,21 1,40 ± 0,28
2-й 5,16 ± 1,75# 2,82 ± 0,31*, #
3-й 2,80 ± 0,91 # 1,84 ± 0,35*, #
TNF-a, пг/мл
1-й 12,04 ± 0,79 12,31 ± 0,67 7,80 ± 1,98
2-й 10,17 ± 1,19# 10,97 ± 2,20#
3-й 10,41 ± 1,32 10,78 ± 1,07
Примтки: * — в 'щм'нносъi м'ж групами вiрогiднi (р < 0,05); # — в 'щм'нносъi мж етапами вiрогiднi (р < 0,05).
про пригн!чення кетам!ном продукц!! TNF-a, IL-6 i IL-8, шдуковано! лшополюахаридами. TNF-a е першим циток!ном, що стимулюе вироблення IL-6 i IL-8 макрофагами [28].
Протизапальш ефекти кетамшу також були ви-явлен! в клшчних випробуваннях. Низьк! дози кетамшу 0,2—0,5 мг/кг значно пригшчували шгра- та п!сляоперац!йне п!двищення IL-6 i СРБ у сироватц! кров! пащенпв, яким проводилося аортокоронарне шунтування !з застосуванням штучного кровообь гу [25]. Однак J. Cho та ствавт. пов!домляють, що однократне введення кетам!ну в доз! 0,5 мг/кг пщ час щдукцц в анестезго не виявляе впливу на IL-6 i TNF-a через 4 години, на 1-шу i 2-гу добу в пащен-т!в !з низьким ризиком при операц!ях коронарного шунтування [29]. За даними огляду I. Golubovskа та I. Vanags, застосування низько! дози кетам!ну перед шдукщею в анестез!ю призводить до зниження секрец!! прозапальних циток!н!в IL-6 i TNF-a, а також шдтримуе продукц!ю IL-2 [30]. У дослщженш H. Abbas та ствавт. повщомляють про зниження р!в-ня прозапальних маркер!в IL-6 та СРБ за х!рурпчно! травми при використанш кетам!ну в доз! 0,25 мг/кг [31]. T. Luggya та ствавт. вивчали вплив низьких доз кетамшу на шсляоперацшну продукц!ю IL-6 в сироватц! в пащенпв тсля планових оперативних втру-чань. Установлено, що низьк! дози кетамшу посла-блювали ранню вщповщь IL-6 на х!рурпчну травму з незначним пщвищенням р!вня через 24 i 48 годин тсля операц!!, але р!зниця не досягала статистично! значущост! [32]. Кетамш, введений пщ час шдукщ! анестез!!, послаблюе продукц!ю IL-6, не суттево змь нюе концентраций шших циток!н!в (IL-1ß, TNF-a, IL-2) пор!вняно з контролем i мае тенденцго до збе-реження !мунно! вщповщ п!сля короткочасних оперативних втручань у пац!ент!в з ожир!нням [33].
Нестеро!дт протизапальн! препарати (НПЗП) асощюються з пригн!ченням запальних циток!н!в [34]. Мехатзмом д!! НПЗП е шпбування ферменту циклооксигенази (ЦОГ), що бере участь у бюсин-тез! простагландитв (PG) i тромбоксану (ТХ) [35]. Простагландини дшть як молекули-месенджери в процес! запалення. Синтез простанощв, що ви-робляються з арахщоново! кислоти, викликае за-пальний б!ль [36]. НПЗП впливають на синтез i даю мед!атор!в запалення, включаючи PG, пептиди, IL-2, IL-6 i TNF-a. ЦОГ-1 м!ститься в тромбоцитах, кровоносних судинах, мезотел!альних кл!тинах, шлунку, нирках та !нших тканинах [37]. Вона е кон-ститутивним ферментом i бере участь у виробництв! простанощв, що регулюють ф!з!олог!чн! процеси. ЦОГ-2, !ндуцибельна форма ЦОГ, наявна в тканинах при запалент внаслщок стимуляц!! цитокша-ми, лшополюахаридом i TNF-a [38].
Декскетопрофен — нестеро!дний протизапаль-ний препарат, що шпбуе ЦОГ-1 i ЦОГ-2 центрально i периферично. A. Rambe та ствавт. вивчали вплив декскетопрофену на сироватков! р!вт TNF-a, IL-1 та IL-6 у хворих на хротчний головний б!ль та !х корелящю з тяжк!стю болю. Декскетопрофен зна-
чно знижував iнтенсивнiсть болю, але не впливав на piBeHb TNF-a, IL-1 або IL-6 [39]. Y. Yan та cniBaBT. дослщжували кореляцп м1ж сироватковими рiвнями прозапальних цитоютв i клiнiчною ефекгивнiстю НПЗП у пащенпв з анюлозуючим спондилпом. Пiсля лiкування рiвнi IL-6, IL-17 i TNF-a помiтно знижувалися, тодi як рiвень IL-10 пiдвищувався [40].
Висновки
Комбшоване iнтраоперацiйне застосування суб-наркотичних доз кетамiну та декскетопрофену пщ час лапароскопiчних операцiй у пнекологп зменшуе продукцiю IL-6 порiвняно з контролем, що свiдчить про протизапальш властивосп такого способу за-гального знеболювання.
Конфлжт штереав. Автори заявляють про вщ-сутнiсть конфлiкту iнтересiв при пщготовщ дано! статтi.
Список лператури
1. Dqbrowska A.M. The immune response to surgery and infection / Dqbrowska A.M., Slotwinski R. // Cent. Eur. J. Immunol. - 2014. - Vol. 39(4). - P. 532-7. doi: 10.5114/ ceji.2014.47741.
2. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. The ACCP/SCCM Consensus Conference Committee. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine / Bone R.C., Balk R..A., Cerra F.B. [et al.]// Chest. - 1992. - Vol. 101(6). - P. 1644-55.
3. Postoperative dynamic of blood cytokines levels depending on general anaesthesia techniques used / Kitiashvili I.Z., Burov N.E., Sribnyj I.V. [et al.] // Cytokines & Inflammation. -2005. - Vol. 4(4). - P. 27-33.
4. Expanding diversity in molecular structures and functions of the IL-6/IL-12 heterodimeric cytokine family / Hasegawa H., Mizoguchi I., Chiba Y. [et al.]//Front. Immunol. - 2016. -Vol. 7. - P. 479. doi: 10.3389/flmmu.2016.00479.
5. Hung Y. The pattern recognition receptors and lipopolysac-charides (LPS)-inducedsystemic inflammation/Hung Y., Suzuki K. // International Journal of Research Studies in Medical and Health Sciences. - 2017. - Vol. 2(7). - P. 1-7.
6. Lim C.L. Systemic inflammation mediates the effects of endotoxemia in the mechanisms of heat stroke / Lim C.L., Suzuki K. // Biol. Med. - 2016. - Vol. 9. - P. 376. doi: 10.4172/0974-8369.1000376.
7. Inflammatory response in laparoscopic vs. open surgery for gastric cancer / Okholm C., Goetze J.P., Svendsen L.B., Achiam M.P. // Scand. J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 49. -P. 1027-1034. doi: 10.3109/00365521.2014.917698.
8. Sedger L.M. From mediators of cell death and inflammation to therapeutic giants - past, present andfuture / Sedger L.M., McDermott M.F. // Cytokine Growth Factor Rev. - 2014. -Vol. 25(4). - P. 453-72. doi: 10.1016/j.cytogfr.2014.07.016.
9. Laffey J.G. The systemic inflammatory response to cardiac surgery: implications for the anesthesiologist / Laffey J.G., Boylan J.F., Cheng D.C. // Anesthesiology. - 2002. -Vol. 97(1). - P. 215-52.
10. Pleiotropic functions of TNF-alpha determine distinct IKKbeta-dependent hepatocellular fates in response to LPS/Da-jani R., Sanlioglu S., Zhang Y. [et al.]//Am. J. Physiol. Gastro-intest. Liver. Physiol. - 2007. - Vol. 292(1). - P. 242-52. doi: 101152/ajpgi.00043.2006.
11. Moller D.E. Potential role of TNF-alpha in the patho-genesis of insulin resistance and type 2 diabetes / Moller D.E. // Trends Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 11(6). - P. 212-7. doi: 10.1016/S1043-2760(00)00272-1.
12. Inflammatory mediators in intra-abdominal sepsis or injury - a scoping review / Xiao Z., Wilson C., Robertson H.L. [et al.]// Crit Care. - 2015. - Vol. 19. - P. 373. doi: 10.1186/ s13054-015-1093-4.
13. Tanaka T. IL-6 in inflammation, immunity, and disease / Tanaka T, Narazaki M., Kishimoto T. // Cold Spring Harb Perspect. Biol. - 2014. - Vol. 6(10). - P. a016295. doi: 10.1101/cshperspect.a016295.
14. Inflammatory response after abdominal surgery / Sido B., Teklote J.R., Hartel M. [et al.]// Best Pract. Res. Clin. Anaes-thesiol. - 2004. - Vol. 18. - P. 439-454. doi: 10.1016/j. bpa.2003.12.006.
15. Response of serum interleukin-6 in patients undergoing elective surgery of varying severity / Cruickshank A.M., Fraser W.D., Burns H.J. [et al.] // Clin. Sci. - 1990. - Vol. 79. -P. 161-165. doi: 10.1042/cs0790161.
16. Interleukin-6 as a new indicator of inflammatory status: detection of serum levels of interleukin-6 and C-reactive protein after surgery / Ohzato H., Yoshizaki K.., Nishimoto N. [et al.]// Surgery. - 1992. - Vol. 111. - P. 201-209.
17. Impact of surgery on immunologic function: comparison between minimally invasive techniques and conventional laparotomy for surgical resection of colorectal tumors/ Evans C., Galus-tian C, Kumar D. [et al.]//Am. J. Surg. - 2009. - Vol. 197. -P. 238-245. doi: 10.1016/j.amjsurg.2008.01.021.
18. Snyder G.L. Effect of anaesthetic technique and other perioperative factors on cancer recurrence / Snyder G.L., Green-berg S. //Br. J. Anaesth. - 2010. - Vol. 105. - P. 106-115. doi: 10.1093/bja/aeq164.
19. Schneemilch C.E. Effects of general anaesthesia on inflammation / Schneemilch C.E., Schilling T., Bank U. // Best Pract. Res. Clin. Anaesthesiol. - 2004. - Vol. 18. - P. 493-507. doi: 10.1016/j.bpa.2004.01.002.
20. Drugs of anesthesia and cancer / Santamaria L.B., Schifilliti D., La Tore D., Fodale V. //Surg. Oncol. - 2010. -Vol. 19. - P. 63-81. doi: 10.1016/j.suronc.2009.03.007.
21. IL-1ra alleviates inflammatory hyperalgesia through preventing phosphorylation of NMDA receptor NR-1 subunit in rats / Zhang R.X., Li A., Liu B. [et al.]// Pain. - 2008. -Vol. 135(3). - P. 232-239. doi:10.1016/j.pain.2007.05.023.
22. Low-dose ketamine affects immune responses in humans during the early postoperative period / Beilin B., Rusabrov Y., Shapira Y. [et al.]//Br. J. Anaesth. - 2007. - Vol. 99(4). -P. 522-527. doi: 10.1093/bja/aem218.
23. Does intraoperative ketamine attenuate inflammatory reactivity following surgery? A systematic review and me-ta-analysis / Dale O., Somogyi A.A., Li Y. [et al.] // Anesth. Analg. - 2012. - Vol. 115(4). - P. 934-943. doi: 10.1213/ ANE.0b013e3182662e30.
24. Effectiveness of low-dose intravenous ketamine to attenuate stress response in patients undergoing emergency cesarean
section with spinal anesthesia / Senapathi T.G., Widnyana I.M., Wiryana M. [et al.]// J. Pain Res. - 2016. - Vol. 9. - P. 689692. doi: 10.2147/JPR.S109616.
25. Loix S. The anti-inflammatory effects of ketamine: state of the art/ Loix S., De Kock M., Henin P. // Acta Anaesthesiol. Belg. - 2011. - Vol. 62(1). - P. 47-58.
26. The effect of a small dose of ketamine on postoperative analgesia and cytokine changes after laparoscopic cholecystec-tomy/Kartalov A., Trajkov D., Spiroski M. [et al.]//Prilozi. -2012. - Vol. 33(1). - P. 217-29.
27. Ketamine inhibits transcription factors activator protein 1 and nuclear factor-kappaB, interleukin-8 production, as well as CD11b and CD16 expression: studies in human eukocytes and leukocytic cell lines/ Welters I., Hafer G., Menzebach A. [et al.]// Anesth. Analg. - 2010. - Vol. 110. - P. 934-941. doi: 10.1213/ ANE.0b013e3181c95cfa.
28. Ketamine isomers suppress superantigen-induced proinflammatory cytokine production in human whole blood / Kawasaki C., Kawasaki T., Ogata M. [et al.]// Can. J. Anaesth. -2001. - Vol. 48. - P. 819-23. doi: 10.1007/BF03016701.
29. Effect of low-dose ketamine on inflammatory response in off-pump coronary artery bypass graft surgery / Cho I.E., Shim J.K., Choi Y.S. [et al.] // Br. J. Anaesth. - 2009. -Vol. 102. - P. 23-8. doi: 10.1093/bja/aen325.
30. Golubovska I. Anaesthesia and stress response to surgery / Golubovska I., Vanags I. // Proc. Latv. Acad. Sci. -
2008. - Vol. 62(5). - P. 141-147. doi: 10.2478/v10046-008-0017-y.
31. Effect of ketamine on inflammatory markers and postoperative analgesia in patients undergoing general anaesthesia / Abbas H., Ansari A.J., Arshad Z. [et al.]// Internet Journal of Anesthesiology. - 2013. - Vol. 32(1).
32. Effect of low-dose ketamine on post-operative serum IL-6 production among elective surgical patients: a randomized clinical trial/Luggya T.S., Roche T., Ssemogerere L. [et al.]// Afr. Health Sci. - 2017. - Vol. 17(2). - P. 500-507. doi: 10.4314/ ahs.v17i2.25.
33. Effect of ketamine on inflammatory and immune responses after short-duration surgery in obese patients / Rous-sabrov E., Davies J.M., Bessler H. [et al.] // The Open Anesthesiology Journal. - 2008. - Vol. 2. - P. 40-45. doi: 10.2174/1874321800802010040.
34. Non-steroidal anti-inflammatory drugs selectively inhibit cytokine production by NK cells and gamma delta T cells / Inaoka M., Kimishima M., Takahashi R., Shiohara T. //Exp. Dermatol. - 2006. - Vol. 15(12). - P. 981-90. doi: 10.1111/j.1600-0625.2006.00505.x.
35. Clinical pharmacology of non-steroidal anti-inflammatory drugs: a review/ Bacchi S., Palumbo P., Sponta A., Coppoli-no M.F. //Antiinflamm Antiallergy Agents Med Chem. - 2012. -Vol. 11(1). - P. 52-64. doi: 10.2174/187152312803476255.
36. Samad T.A. Prostanoids and pain: unraveling mechanisms and revealing therapeutic targets / Samad T.A., Sapir-stein A., Woolf C.J. //Trends Mol. Med. - 2002. - Vol. 8(8). -P. 390-6. doi: 10.1016/S1471-4914(02)02383-3.
37. Cyclooxygenase in normal human tissues-is COX-1 really a constitutive isoform, and COX-2 an inducible isoform?/ Zidar N, Odar K., Glavac D. [et al.] //J. Cell. Mol. Med. -
2009. - Vol. 13(9B). - P. 3753-63. doi: 10.1111/j.1582-4934.2008.00430.x.
«
■
38. Consalvi S. COX inhibitors: a patent review (20112014) / Consalvi S, Biava M., Poce G. // Expert Opin Ther. Pat. - 2015. - Vol. 25(12). - P. 1357-71. doi: 10.1517/13543776.2015.1090973.
39. Rambe A.S. Tumour Necrosis Factor-A, Interleukin-1 and Interleukin-6 Serum Levels and Its Correlation with Pain Severity in Chronic Tension-Type Headache Patients: Analysing Effect of Dexketoprofen Administration / Rambe A.S., Sjahrir H.,
Machfoed M.H. // Open Access Maced J. Med. Sci. — 2017. — Vol. 5(1). — P. 54-57. doi: 10.3889/oamjms.2017.024.
40. Yan Y. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on serum proinflammatory cytokines in the treatment of ankylosing spondylitis /Yan Y, Guo T.M., Zhu C. // Biochem. Cell. Biol. — 2018. — Vol. 96(4). — P. 450-456. doi: 10.1139/bcb-2017-0267.
OTpuMaHO 26.02.2019 ■
Халимончик В.В., Клигуненко Е.Н.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
Влияние низких доз кетамина на маркеры воспаления при лапароскопических операциях в гинекологии
Резюме. Целью исследования было изучение влияния субнаркотических доз кетамина на сывороточную концентрацию провоспалительных (ГЬ-6, TNF-a) цитокинов после плановых лапароскопических операций в гинекологии. Материалы и методы. 40 пациенток в возрасте от 21 до 60 лет, которым планировались лапароскопические гинекологические вмешательства, были рандомизирова-ны в две группы (по 20 больных). Пациенткам I группы проводилась тотальная внутривенная анестезия (ТВА) с использованием пропофола и фентанила, II группы — ТВА с дополнительным введением субнаркотических доз кетамина и однократным введением декскетопрофена 50 мг за 30 минут до окончания операции. Уровень Ш-6
и ТОТ-а определяли до индукции анестезии, через 2 и 24 часа после операции. Результаты. Концентрация Ш-6 через 2 и 24 часа после операции была достоверно ниже у пациенток II группы в сравнении с контролем (р < 0,05). Динамика уровня TNF-a на этапах исследования между группами не отличалась. Выводы. Интраоперационное применение низких доз кетамина снижает продукцию ГЬ-6, не влияя на концентрацию TNF-a. Необходимы дальнейшие исследования для определения оптимальной дозы, эффективных сочетаний и стратегии введения кета-мина в периоперационном периоде. Ключевые слова: послеоперационное воспаление; ци-токины; кетамин
V.V. Khalimonchyk, O.M. Klygunenko
State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
Effect of low doses ketamine on inflammatory markers in laparoscopic gynecological surgeries
Abstract. Background. The purpose was to evaluate the effect of subanesthetic doses of ketamine on serum pro-inflammatory cytokines (interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor a (TNFa)) after elective laparoscopic gynecological surgery. Materials and methods. A total of 40 patients aged 21 to 60 years undergoing laparoscopic gynecological surgery were randomly assigned into 2 groups. Group 1 patients received total intravenous anesthesia with propofol and fentanyl. Group 2 patients received total intravenous anesthesia with additional administration of subanesthetic doses of ketamine and a single administration of 50 mg of dexketoprofen 30 minutes before the end of
the surgery. IL-6 and TNFa levels were measured before induction into anesthesia, 2 and 24 hours after surgery. Results. IL-6 levels 2 and 24 hours after surgery were significantly lower in patients of group 2 compared to controls (p < 0.05). The dynamics of TNFa levels was similar in both groups. Conclusions. Intraoperative use of low doses of ketamine reduces the production of IL-6, without affecting TNFa concentration. Further researches are needed to determine the optimal dose, effective combinations, and strategies for administering ketamine in the perioperative period.
Keywords: postoperative inflammation; cytokines; ketamine
