CC BY
13
УДК: 616.132.2-008.64-085.22
ВЛИЯНИЕ НЕБИВОЛОЛА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ У БОЛЬНЫХ C ОСТРЫМ КОРОНАРНЫМ СИНДРОМОМ
М.Л.КЕНЖАЕВ, УШ.ГАНИЕВ, С.И.АБДИЖАЛИЛОВА, Р.А.РАХИМОВА
INFLUENCE OF NEBIVOLOL TO ENDOTHELIAL FUNCTION IN PATIENTS WITH ACUTE CORONARY SYNDROME
M.L.KENJAEV, U.SH. GANIEV, S.I.ABDIJALILOVA, R.A.RAKHIMOVA
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
В исследование включены 42 больных с ОКС с подъемом сегмента ST, госпитализированных в отделение кардиореанимации РНЦЭМП. Всем больным назначалась стандартная терапия ОКС. 22 (55%) больным в схему терапии включали влияющий на продукцию оксида азота p-блокатор небиволол в дозе 10 мг/сут. Остальные 20 (45%) больных получали также селективный p-блокатор метопролола тартрат, не влияющий на продукцию оксида азота в дозе 50 мг в сут. У всех больных исходно и на 7-й день терапии определяли концентрацию в крови стабильных метаболитов NO. Введение в схему терапии небиволола уменьшает выработку индуцибельной NO, что в свою очередь повышает эффективность терапии.
Ключевые слова: острый коронарный синдром, небиволол, оксид азота.
In this investigation the cases of 42 ACS patients with elevated ST segment were studied. All of the patients were hospitalized at RRCEM. All patients underwent the standard ACS treatment. 22 patient were treated with beta blocker which influenced to nitric oxide production nebivolol 10 mg daily dosage. In patients who received additional treatment with nebivolol observed more effective anti inflammatory effects. Key words: аеиЬв согопагу syndrome, nebivolol, nitric oxide.
Острый коронарный синдром (ОКС) как период обострения ишемической болезни сердца (ИБС) связан с выраженной активацией воспалительных реакций. Воспаление участвует и в дестабилизации бляшки, и в оксидативном стрессе на фоне реваску-ляризации (спонтанной или медицинской), и в основе репаративных процессов. Провоспалительные ци-токины, являющиеся медиаторами воспалительного каскада, - это белковые молекулы, продуцируемые, активированными лимфоцитами, эндотелиальны-ми и гладкомышечными клетками [1,6]. Одним из направлений является снижение активности инду-цибельной N0 путем повышения продукции эндо-телиальной N0. Известно, что такими свойствами обладают статины [5] и в некоторой степени анти-агреганты [6], однако поиск новых эффективных препаратов, снижающих активность индуцибельной N0, продолжается.
Цель. Определение концентрации стабильных метаболитов индуцибельного (кальций независимой) оксида азота в плазме больных с ОКС с подъемом сегмента ST на фоне терапии препаратом, действующим на синтез эндотелиального оксида азота.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
В настоящее исследование были включены 42 больных (мужчин 35, средний возраст 56,22±4,65 года), поступивших в отделение кардиореанимации РНЦЭМП МЗ РУз с диагнозом ОКС с подъемом сегмента ST в сроки более 6, но менее 24 часов от начала болевого синдрома. Критериями исключения были кардиогенный шок, фоновая патология в виде сахарного диабета, уровень креатинина крови более 200 мкмоль/л, признаки острой и хронической печеночной недостаточности, ОКС, развившийся на фоне инфекционного поражения органов дыхания (пневмония, хроническая обструктивная болезнь легких
в стадии обострения), признаки активной инфекции почек и мочевыводящих путей, воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, концентрация С-реактивного белка крови более 10.
Диагноз ОКС с подъемом сегмента ST устанавливался на основании субъективных данных и результатов электрокардиографического исследования. Всем больным проводилось эхокардиография для оценки гемодинамического статуса и характера нарушения систолической и диастолической функции миокарда левого желудочка (ЛЖ). Определялись общая фракция выброса (ФВ) и региональная сократимость с расчетом индекса нарушений региональной сократимости (ИНРС) по 17 сегментам ЛЖ, конечный диа-столический объем (КДО) ЛЖ (модифицированный метод Симпсона), диастолический диаметр левого предсердия (ЛП). Допплерографически определялись максимальные скорости раннего и предсердного наполнения ЛЖ и их соотношение (Р/А) и продолжительность фазы изоволюмической релаксации (ФИР) [2,9].
После первичного обследования больные случайным образом были разделены на 2 группы. Тромбо-литическая терапия не проводилась из-за давности развития ОКС более 6 часов от момента максимального болевого приступа. 20 больных (контроль) получали стандартную терапию ОКС с подъемом сегмента ST, включающую нефракционированный гепарин под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, аспирин 100 мг/ сут, клопидогрел нагрузочная доза 600 мг при поступлении, затем - 75 мг/сут, аторвастатин 20 мг в сут, в-блокатор, не влияющий на продукцию оксида азота метопролола тартрат в дозе 50 мг в сутки и лизи-ноприл в индивидуально подобранных дозировках в зависимости от гипотензивного и хронотропного
М.Л.Кенжаев, УШ.Ганиев, С.И.Абдижалилова, Р.А.Рахимова
ответа дозах. 22 больным 2-й группы назначалась та же стандартная терапия ОКС, но вместо метопроло-ла тартрат они получали влияющий на продукцию оксида азота ß-блокатор небиволол 10 мг в сутки. Больные двух групп не различались по антропометрическим данным, клинической характеристике и исследуемым параметрам. Исходно и на 7-й день наблюдения у всех больных определяли концентрацию в плазме крови СРБ, провоспалительных цитокинов
- ИЛ-6, TNF-a, сумму стабильных метаболитов NO
- NO2+NO3. В ходе исследования оценивались связь концентрации провоспалительных цитокинов и стабильных метаболитов оксида азота со структурно-функциональными параметрами ЛЖ, динамика концентрации указанных субстанций в зависимости от схемы лечения и клинические исходы ОКС. Данные приведены в виде среднего арифметического значения ± стандартная ошибка. Различия данных до и после лечения определялись с использование парного критерия Стьюдента, межгрупповые значения - непарного критерия Стьюдента. Различия считались достоверными при p<0,05. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента корреляции Пирсона (r). Различия распределения больных между группами определялась с использованием критерия х2.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ЭхоКГ-исследование выявило у больных с ОКС с подъемом сегмента ST выраженное увеличение КДО ЛЖ до 158,35±6,82 мл с одновременной тенденцией к сферической трансформации полости ЛЖ и закруглением верхушечных отделов. Диаметр ЛП также увеличивался до 4,67±0,38 см. Систолическая функция ЛЖ продемонстрировала снижение ФВ до 49,28±2,86% и увеличение ИНРС до 1,49±0,13 балла. Допплерографически обнаружено изменение конфигурации трансмитрального потока в пользу предсердной фракции (Е/А - 1,2±0,02 ед) на фоне увеличения ФИР (119,83±32,86 мс). У 2 (5%) больных определялся рестриктивный тип диастоличе-ской дисфункции, у 6 (14%) - псевдонормальный, у 34 (81%)- гипертрофический. Таким образом, ОКС характеризовался нарушением систолической и диа-столической функций ЛЖ сердца на фоне дилатации полостей ЛЖ и ЛП. У больных с ОКС с подъемом сегмента ST в плазме крови было обнаружено достоверное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов, СРБ и NO2+NO3. При корреляционном анализе у больных с ОКС выявлена сильная положительная связь между концентрацией TNF-a и NO2+NO3 (r=0,76, p<0,05) и средней силы положительную
связи между ИЛ-6 и Ш2+Ш3 (г=0,38, р<0,05). Достоверной связи между СРБ и другими показателями не обнаружено (с ИЛ-6 г=0,24, с ТОТ-а г=0,28, с Ш2+Ш3 г=0,19, все коэффициенты корреляции недостоверны). Регистрировалась также достоверная положительная связь между ТОТ-а и КДО ЛЖ (г=0,38, р<0,05) и Ш2+Ш3 и КДО ЛЖ (г=0,42, р<0,05). Дополнительное введение в схему терапии небиволола позволило значительно уменьшить продукцию индуцибельной N0, что в свою очередь повысило эффективность терапии. Однако при оценке клинических исходов ОКС достоверного различия в зависимости от применяемой терапии не выявлено. Так, у 15 (75) больных контрольной группы наблюдалась трансформация в ОИМ с зубцом у 4 (20%) - ОИМ без зубца 0, у 1 (5%) - в прогрессирующую стенокардию; во 2-й группе таких больных было соответственно 15 (68%), 5 (23%) и 2 (9%) (разница недостоверна).
ОБСУЖДЕНИЕ
ОКС - это симптомокомплекс, связанный с дестабилизацией атеросклеротической бляшки, разрывом покрышки и интракоронарным тромбозом на поверхности бляшки. Механизмом дестабилизации предполагается активация воспалительных реакций с выделением цитолитических ферментов. Активация макрофагов и нейтрофилов с выбросом медиаторов воспаления активирует процессы перекис-ного окисления липидов как на уровне сосудистого русла, так и в миокарде, что еще больше усугубляет митохондриальный дефицит, развившийся в связи с окклюзией коронарного русла [7,8]. Пероксидация липидов биомембран эндотелиоцитов приводит к формированию эндотелиальной дисфункции, проявляющейся снижением выработки N0 (эндотелий зависимый вазорелаксирующий фактор) и увеличении выработки вазоконстрикторных факторов, в частности эндотелинов. Эндотелины способствуют входу кальция в кардиомиоциты, кальциевому ресетингу, что на фоне энергетического дефицита (поскольку выход кальция является энергозависимым механизмом) приводит к ишемической контрактуре и воспалению кардиомиоцитов. Ишемическая контрактура увеличивает жесткость миокарда и нарушает не только сократительную функцию кардиомиоцитов, но и активное диастолическое расслабление, приводя к замедлению опорожнения левого предсердия в раннюю фазу диастолы, перерастяжению ЛП и усилению предсердной систолы по механизму Франка-Старлинга.
Как и другие авторы [9], мы обнаружили выраженную дилатацию и сферическую трансформацию
Таблица. Плазменная концентрация СРБ, уровень провоспалительных цитокинов и NO +NO у больных с ОКС
Показатель
1-я группа
2-я группа
исходно
7-й день
исходно
7-й день
СРБ, мг/л 3,74±1,42 2,87±1,44а 3,69±1,37 2,16±1,87аб
TNF-a, пг/мл 9,86±5,24 7,45±2,18а 10,52±4,89 5,36±2,63аб
ИЛ-6, пг/мл 8,62±3,36 3,76±1,76а 9,02±3,67 2,65±1,27аб
NO2+NO3, мкг/мл 24,96±4,87 18,96±3,97а 27,63±6,53 15,96±3,87аб
Примечание. Достоверность различия исходных данных и после лечения: а — р<0,001 по сравнению с данными до лечения; б — р<0,05 по сравнению с контрольной группой.
52
Вестник экстренной медицины, 2014, № 4
Влияние небиволола на эндотелиальную функцию у больных c острым коронарным синдромом
полости ЛЖ у больных с ОКС. Одновременно наблюдается высокая концентрация индуцибельной (кальций независимой) NO-синтазы. Выброс избыточного количества оксида азота, являющегося цитотокси-ческим агентом, повреждает кардиомиоциты, приводя к активации механизма апоптоза. Результатом токсического эффекта на кардиомиоциты является изменение геометрии полости ЛЖ и снижение сократительной активности.
Таким образом, у больных с ОКС обнаружен каскад нарушений, предположительно связанный с дисфункцией эндотелия, ингибицией эндотелиаль-ной NOS и активацией индуцибельной NOS. На фоне стандартной терапии, которая включает антиагре-ганты, уменьшающие агрегацию клеток крови, в том числе тромбоциты и лейкоциты, и предупреждающие их дегрануляцию с высвобождением цитолити-ческих ферментов и медиаторов воспаления [10], и статины с их сильным плейотропным противовоспалительным эффектом, наблюдается значительное снижение концентрации в крови маркеров воспаления - СРБ и провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и TNF-a. Соответственно уменьшается активирующий эффект цитокинов на индуцибельную NOS. Уменьшается концентрация цитотоксического NO (в настоящем исследовании - его стабильных метаболитов). Дополнительное введение в схему терапии небиво-лола, влияющего на продукцию эндотелиальной NO [3], в еще большей степени тормозит индуцибельную NO синтазу за счет усиления действия эндотели-альной NO синтазы [4].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
У больных с ОКС с подъемом ST наблюдается увеличение плазменной концентрации СРБ и концен-траципровоспалительных цитокинов параллельно с увеличением уровня стабильных метаболитов индуцибельного оксида азота. ОКС сочетается с ди-латацией левых отделов сердца, сферической трансформацией ЛЖ, снижением общей и нарушением региональной сократимости и деформацией спектра диастолического наполнения в пользу предсердной фракции. Степень левожелудочковой дилатации прямо коррелирует с плазменной концентрацией TNF-a и NO2+NO3. На фоне семидневной стандартной терапии ОКС значительно снижается концентрация провоспалительных цитокинов стабильных метабо-
литов NO. Дополнительное введение в схему терапии
небиволола увеличивает противовоспалительную
эффективность терапии.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ольбинская Л.И., Игнатенко С.Б. Роль цитокино-вой агрессии в патогенезе синдрома сердечной кахексии у больных с хронической сердечной недостаточностью. Сердечная недостаточность 2001; 2(3).
2. Armstrong E., Morrow D., Sabatine M. Inflammatory biomarkers in acute coronary syndromes. Part I: Introduction and cytokines. Circulation 2006; 113: 72-5.
3. Aruoma O. I., Halliwell В., Ноеy В. М., Bucler J. The
antioxidart action of Nebivolol: its reaction with hydrogen peroxide, hvdroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid. Free Radic Biol Med 1989; 6 (6): 593-597.
4. Eklund A., Eriksson O., Hakansson L. et al. Nebivolol reduces selected humoral markers of inflammatory cell activity in BAL fluid from healthy smokers: correlation to effects on cellular variables. Е^ор Respir J 1988; 1: 832-838.
5. Macin S.M., Perna E.R., Farias E.F. Atorvastatin has an important acute anti-inflammatory effect in patients with acute coronary syndrome: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Amer Heart J 2005 ;149(3):451-457.
6. Nijm J., Wikby A., Tompa A. et all. Circulating levels of proinflammatory cytokines and neutrophil-platelet aggregates in patients with coronary artery disease. Amer J Cardiol 2005; 15;95(4):452-456.
7. Robbie L., Libby P. Inflammation and atherothrombosis. Ann N Y Acad Sci 2001; 947:167-179.
8. Sargento L., Saldanha C., Monteiro J. et all. Perdigao C, Long-term prognostic value of protein C activity, erythrocyte aggregation and membrane fluidity in transmural myocardial infarction. Thromb Haemost 2005;94(2):380-388.
9. Solomon S.D., Essential Echocardiography. Humana
Press.N.Jersey.2006;453.
10. Steinhubl S.R., Badimon J.J., Bhatt D.L., et all. Clinical evidence for anti-inflammatory effects of antiplatelet therapy in patients with atherothrombotic disease. Vasc Med. 2007 ;12(2):113-122.
УТКИР КОРОНАР СИНДРОМИ БУЛГАН БЕМОРЛАРДА НЕБИВОЛОЛНИНГ ЭНДОТЕЛИАЛ ФУНКЦИЯСИГА ТАЪСИРИ
М.Л.Кенжаев, У.Ш.Ганиев, С.И.Абдижалилова, Р.А.Рахимова Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
ST сегменти кутарилган уткир коронар синдроми булган 42 беморда небивололнинг эндотелиал функци-яга таъсири урганилган. Барча беморларга уткир коронар синдромига мувофи; стандарт даво муолажалари утказилди. 22 нафар беморга азот оксиди ишлаб чикарилишига таъсир киладиган небиволол ß-блокатори 10 мг/сут микдорида кулланилган. Барча беморда шифохонага мурожаат килган куни ва давонинг 7-кунида кон таркибидаги NO стабил метаболитлари микдори урганилган. Стандарт давога Небивололни кушиш индуцибел-ли NOнинг х,осил булишини камайтириб, даволаш натижаларини яхшилашга олиб келиши курсатилган.
Контакт: Улугбек Шухратович Ганиев,
старший научный сотрудник соискатель РНЦЭМП.
100115, Ташкент, ул. Фархадская, 2.
Тел.: +99893-5622152.
E-mail: Movaraunnahr@yandex.ru
