ВЛИЯНИЕ НЕБИВОЛОЛА И МЕТОПРОЛОЛА СУКЦИНАТА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ, ГЕМОДИНАМИЧЕСКИЕ
ПАРАМЕТРЫ И МАРКЕРЫ ВОСПАЛЕНИЯ У БОЛЬНЫХ С ПОСТОЯННОЙ ФОРМОЙ ФИБРИЛЛЯЦИИ ПРЕДСЕРДИЙ И ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ
Э.Р. Мавлявиева, Г.К. Киякбаев, Е.Е. Тюлькина, Н.Н. Левчук, Ю.Л. Караулова, В.С. Моисеев
Кафедра факультетской терапии Российский университет дружбы народов ул. Миклухо-Маклая, 8, Москва, Россия, 117198
Городская клиническая больница № 64
ул. Вавилова, 61, Москва, Россия, 117292
В работе исследовано влияние небиволола и метопролола сукцината на показатели воспаления, эндотелиальной функции, клинико-динамические показатели у больных с хронической сердечной недостаточностью и постоянной формой фибрилляции предсердий. Небиволол статистически достоверно улучшал эндотелиальную функцию и снижал концентрацию IL-6 и pro-BNP, систолическое артериальное давление.
Фибрилляция предсердий (ФП) является наиболее частым из устойчивых нарушений ритма сердца, составляя 35% всех видов аритмий. Фибрилляция предсердий часто сочетается с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), являясь, с одной стороны, фактором риска развития последней, а с другой — её осложнением [1]. По данным Фремингемского исследования, ФП имеет место у 2/3 больных с ХСН старше 65 лет, а риск ее развития возрастает на фоне сердечной недостаточности в 4,5 раза у мужчин и 5,9 раза у женщин [2]. В ряде наблюдений было показано, что появление ФП увеличивает смертность среди больных с ХСН [3-9]. Такой неблагоприятный прогноз у этой категории пациентов, по-видимому, определяется общностью ряда взаимопотенци-рующих патогенетических механизмов развития ФП и ХСН, среди которых в последнее время особое внимание уделяется гиперактивации нейрогуморальных систем, повышению уровня воспаления и эндотелиальной дисфункции [3-9].
Бета-адреноблокаторы, являющиеся препаратами первой линии при ХСН и постоянной форме ФП, теоретически могут оказать модулирующее влияние на каждое из этих звеньев патогенеза. Однако это влияние у бисопролола, метопролола сукцината, карведилола и небиволола, рекомендованных к применению у больных с ХСН, по-видимому, имеет свои особенности, так как препараты существенно отличаются между собой по фармакологическим характеристикам [10]. Косвенным подтверждением такого предположения может быть выявленное в ряде исследований несоответствие профилактической эффективности различных бета-адреноблокаторов у больных ХСН при наличии и отсутствии ФП [10-12].
В этой связи целью настоящего исследования явилось сравнение небиволола (бета-адреноблокатора с NO-модулирующей активностью) и метопролола сукцина-та (CR) на эндотелиальную функцию, гемодинамические показатели и маркеры воспаления у пациентов с постоянной ФП и ХСН.
Материалы и методы. В исследование был включен 21 пациент (11 мужчин и 10 женщин) с постоянной формой ФП, имеющий ХСН II-III ФК по NYHA и фракцию выброса левого желудочка (ФВЛЖ) менее 50%, в возрасте 18-70 лет (средний возраст 60,6±2,5 года). У всех больных имела место артериальная гипертония, у 17 (81%) — ишемическая болезнь сердца, 15 (71%) курили и 11 (52,38%) имели избыточную массу тела или ожирение. Давность ХСН составила в среднем 36±2,4 мес, а ФП-10,12±12,43 мес. Критериями исключения были: патология клапанов, тяжелые сопутствующие заболевания и противопоказания к приему ß-блокаторов.
Методом простой рандомизации больные были разделены на две группы: в I группе (n-11) пациентам назначался небиволол (Н), во II (n-10) — метопролола сукцинат (М). По клинико-демографическим показателям и частоте назначения основных средств лечения ХСН, антитромбоцитаных препаратов сравниваемые группы отличались недостоверно. Титрование доз изучаемых препаратов проводилось в соответствии с рекомендациями по ведению больных ХСН [13]. Лечение проводилось в течение 12 недель.
Всем пациентам в день рандомизации (визит 1) и через 3 месяца лечения выполнялись: общеклиническое обследование больного с оценкой систолического (САД) и диастолического (ДАД) артериального давления, частоты сердечных сокращений (ЧСС) в покое, общий (ОАК) и биохимический анализы крови (в том числе СРБ), коагулограмма (уровень фибриногена и МНО), исследование факторов воспаления (IL-1ß, IL-6, IL-10, фактор некроза опухоли), регистрация ЭКГ в 12 стандартных отведениях, трансторакальная ЭхоКГ, оценка эндотелиальной функции и 6-минутный тест с ходьбой.
ЭхоКГ выполнялась на аппарате VIVID-7 (США) в М-модальном и двухмерном режиме с определением диаметра левого предсердия (ЛП), толщины межжелудочковой перегородки (ТМЖП), толщины задней стенки левого желудочка (ТЗСЛЖ), конечно-диастолического (КДР) и конечно-систолического размера левого желудочка (КСР), фракции выброса левого желудочка (ФВ) и среднего давления в легочной артерии (СДЛА). Тест с 6-минутной ходьбой проводился по стандартной методике [14]. Исследование функции эндотелия проводили в триплексном режиме на аппарате VIVID-7 (США), используя пробу с реактивной гиперемией. При этом оценивались изменения диаметра плечевой артерии и линейной скорости кровотока (ЛСК). Эндотелиальная дисфункция диагностировалась в случае прироста эндотелий зависимой вазодилятации (ДЛСК ) менее 10%. Исследование факторов воспаления проводили иммуноферментным анализом в плазме крови с использованием тест-систем фирмы «Цитокин». Уровень предшественника мозгового на-трийуретического пептида (pro-BNP) определялся иммуноферментным методом на аппарате miniVidas (США).
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ «Statistica 6.0». Различия считались достоверными при р<0,05. Количественные данные представлены в виде M±m или Me[25%;75%] в зависимости от вида распределения.
Результаты. Через 3 месяца наблюдения средняя доза небиволола была 7,5±1,28 мг, метопролола — 136,4±25,2 мг.
Мавлявиева Э.Р. и др. Влияние небиволола и метопролола сукцината.
69
Таблица
Влияние небиволола и метопролола CR на клинико-гемодинамические параметры, эндотелиальную функцию и показатели воспаления
Показатель
Группа небиволола Группа метопролола CR
визит 1 визит 3 мес. визит 1 визит 3 мес.
146±19,1 121,5±13* 121±23 114±10,3
83±11 71±3,46 70±12 75±6
85±20 66±8,1 98,5±32 75±19
232,4±2,2 276,1±10,2 242,1±11,4 277,8±14,4
5,45±1,3 8,0±2,4* 5,3±1,74 4,67±2,09
0,39±0,026 0,46± 0,54±0,014 0,4±0,04
0,018
5,42±0,2 5,2±0,14 5,6±0,2 5,6±0,25
3,8±0,14 3,6±0,14 4,35±0,36 4,45±0,47
47,75±5,89 50±5,8 41,75±7,8 43,5±5,0
1,0±0,12 0,69±0,26 1,0±0,26 0,82±0,18
15,7±2,36 8±4,1 17,75±3,0 15,2±2,2
9,57±0,67 8,5±0,20 8,7±0,64 7,6±0,4
САД мм Hg ДАД мм Hg ЧСС в мин. ТШХ, м
ДЛСК, % ДПА, см
КДР, см КСР, см ФВ, %
СРБ
СОЭ, мм/ч Лейкоциты,
109
Примечание: * р<0,05.
Как видно из таблицы, к концу лечения в обеих группах отметилась тенденция к снижению АД, однако, статистически достоверной оказалась динамика САД среди больных, принимавших Н (27,0% против 12,7% в группе М, р<0,05). У всех пациентов наметилась отчетливая тенденция к снижению ЧСС в покое, разница между группами была статистически недостоверна (снижение на 25% в группе Н и 27% в группе М, р>0,05). По результатам ТШМ отмечено увеличение толерантности к физической нагрузке с увеличением дистанции при ТШХ на 43,7 м в группе Н (р=0,02), в группе М также отмечалась подобная динамика, однако статистическая достоверность не была достигнута — 35,7 м (р>0,05). Оба бета блокатора достоверно снижали концентрацию pro-BNP (Н на 55,3%, а М — на 35,8%), однако этот эффект был более выраженным в группе Н (р< 0,05). Уровень IL-6 снизился соответственно на 44,6 и 24,3% (р<0,05). Повышение толерантности к физической нагрузке ассоциировалось с уменьшением концентрации pro — BNP. Терапия Н и М оказывала однонаправленное действие на показатели ЭхоКГ с увеличением ФВ (на 5,1 в группе Н и 2,0% в группе М), уменьшением КДР (на 4,6 и 1,7%, соответственно) и КСР (на 7,0 и 4,6%), но все эти изменения, за исключением влияния Н на КДР, были статистически незначимыми.
По результатам скринингового исследования эндотелиальная дисфункция выявлена у 100% больных. В динамике отмечено увеличение прироста ЛСК в группе Н на 33,5%, (р=0,04) и ДПА на 43,6% (р=0,08), М приводил к недостоверному уменьшению этих показателей (на 22,5 и 9,0%, р>0,05). В обеих группах на фоне лечения отмечена положительная динамика показателей воспаления. Содержание лейкоцитов в крови снизилось в обеих группах: на 10,5% в группе Н и на 12,6% в группе М (р>0,05); СОЭ уменьшилась на 52,4% в группе Н и на 10,5% во второй группе (р<0,05); концентрация фибриногена снизилась в обеих группах, однако разница была статистически недостоверна. Уровень IL-6 снизился соответственно на 44,6 и 24,3% (р<0,05). Динамика остальных цитокинов была разнонаправленной на фоне лечения обоими препаратами и не носила статистически значимого характера.
Заключение. Фибрилляция предсердий ассоциируется с эндотелиальной дисфункцией (главным образом по механизму неравномерного сердечного выброса при нерегулярном сердечном ритме), несистемным воспалением, перенапряжением системы натрийуретических пептидов [15-18]. Возможно, отличная эффективность различных бета- блокаторов у пациентов с ХСН и ФП, продемонстрированная в ряде клинических исследований [10-12], обусловлена разной степенью выраженности их влияния на эти процессы. Проведенное нами исследование показало, что небиволол при схожем влиянии на показатели центральной гемодинамики более выраженно, чем метопролол CR, уменьшал концентрацию pro-BNP, IL-6, уровень САД и улучшал эндотелиальную функцию. Полученные данные свидетельствуют о преимуществах Н по влиянию на важные звенья патогенеза ФП и ХСН. Однако для ответа на вопрос: «Реализуются ли эти преимущества в улучшении долговременного прогноза этой сложной категории пациентов?» — необходимо проведение более масштабных и пролонгированных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
[1] Savelieva I., Camm A.J. Atrial fibrillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment // Oxford Jornals of Medcine. — V. 5, Number s1. P. S5-S19.
[2] Benjamin E.J., Levy D., Vaziri S.M. et al. Independent risk factors for atrial fibrillation in a population-based cohort: the Framingham Heart Study // JAMA. — 1994; 271:840-844.
[3] KlapholzM., Maurer M., Lowe A.M. et al. For the New York Heart Failure Consortium. Hospitalization for heart failure in the presence of a normal left ventricular ejection fraction: results of the New York Heart Failure Registry // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004;43:1432-1438.
[4] Benjamin E.J., Wolf P.A., D'Agostino R.B. et al. Impact of atrial fibrillation on the risk of death: the Framingham Heart Study // Circulation. — 1998; 98:946-952.
[5] Wang T.J., Larson M.G., Levy D. Temporal relations of atrial fibrillation and congestive heart failure and their joint influence on mortality: the Framingham Heart Study // Circulation. — 2003;107:2920-2925.
[6] Carson P.E., Johnson G.R., Dunkman W.B. The influence of atrial fibrillation on prognosis in mild to moderate heart failure. The V-HeFT studies // Circulation. — 1993;87:VI102-VI110.
[7] Mahoney P., Kimmel S., De Nofrio D. Prognostic significance of atrial fibrillation in patients at a tertiary medical center referred for heart transplantation because of severe heart failure // Am. J. Cardiol. — 1999; 83:1544-1547.
[8] Crijns H.J., Tjeerdsma G., De Kam P.J. Prognostic value of the presence and development of atrial fibrillation in patients with advanced chronic heart failure // Eur. Heart. J. — 2000; 21:1238-1245.
[9] Dries D.L., Exner D.V., Gersh B.J. Atrial fibrillation is associated with an increased risk for mortality and heart failure progression in patients with asymptomatic and symptomatic left ventricular systolic dysfunction: a retrospective analysis of the SOLVD trials // J. Am. Coll. Cardiol. — 1998; 32:695-703.
[10] Fung J.M., Chan S.K., Yeung L.Y. et al. Is beta-blockade useful in heart failure patients with atrial fibrillation? An analysis of data from two previously completed prospective trials // Eur. J. Heart. Fail. — 2002; 4: 489-494.
[11] Joglarf A., Agusta A.P., Shuslerman N.H. et al. Effect of carvedilol on survival and hemodynamcs in patients with atrial fibrillation and left ventricular dysfunction:
Maenxeueea Э.Р. u dp. Bnumue Heömonona h Meronponona cyrnumTa.
71
Retrospective analysis of the US Carvedilol Heart Failure Trials Program // Am. Heart. J. — 2001, 142 (3), 498-501.
[12] McMurray J.J., Dargie H.J., Ford I. et al. Carvedilol reduces supraventricular and ventricular arrhythmias after myocardial infarction: evidence form the CAPRICORN study // Circulation. — 2001; 104: II-700.
[13] ACC/AHA 2005 Guideline Update for the Diagnosis and Management of Chronic Heart Failure in the Adult—Summary Article // J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 46:1116-1143.
[14] Guidelines for the Six-Minute Walk Test // American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. — Vol. 166. P. 111-117.
[15] Skalidis E.I., Zacharis E.A., Tsetis D.K. et al. Endothelial cell function during atrial fibrillation and after restoration of sinus rhythm // Am. J. Cardiol. — 2007. May 1; 99(9):1258-62.
[16] Takahashi N., Ishibashi Y., Shimada T. et al. Atrial fibrillation impairs endothelial function of forearm vessels in humans // J. Card. Fail. — 2001. Mar; 7(1):45-54.
[17] Roldan V., Marin F., Blann A.D., Garcia A., Marco P., Sogorb F., Lip G.Y. Inter-leukin-6, endothelial activation and thrombogenesis in chronic atrial fibrillation // Eur. Heart. J. — 2003; 24:1373-1380.
[18] Conway D.S.G., Buggins P., Hughes E., Lip G.Y.H. Relationship of interleukin-6 and C-reactive protein to the prothrombotic state in chronic atrial fibrillation // J. Am. Coll. Cardiol. — 2004; 43:2075-2082.
[19] Conway D.S.G., Buggins P., Hughes E., Lip G.Y.H. Prognostic significance of raised plasma levels of interleukin-6 and C-reactive protein in atrial fibrillation // Am. Heart. J. — 2004; 148:462-466.
EFFECTS OF NEBIVOLOL AND METOPROLOL SUCCINATE CR ON ENDOTHELIUM FUNCTION, HAEMODYNAMIC PARAMETERS AND MARKERS OF INFLAMMATION IN PATIENTS WITH PERMANENT ATRIAL FIBRILLATION AND CHRONIC HEART FAILURE
E.R. Mavliavieva, G.K. Kiyakbaev, E.E. Tulkina, N.N. Levchuk, U.L. Karaulova, V.S. Moiseev
Department of Faculty Therapy Peoples' Friendship University of Russia
Micklukho-Maklaya st., 8, Moscow, Russia, 117198
City Clinical Hospital № 64
Vavilova st., 61, Moscow, Russia, 117292
The effects of nebivolol and metoprolol succinate CR on endothelium function, inflammatory markers and haemodynamic parameters were studied. Nebivolol significantly decreased systolic blood pressure, concentration of IL-6 and pro-BNP, improved the endothelium function.