CC BY
7
Short communications
Краткие сообщения
Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet Инфекция и иммунитет
2022, vol. 12, no. 2, pp. 381-385 2022, Т. 12, № 2, с. 381-385
ВЛИЯНИЕ МЕТАБОЛИТОВ CANDIDA spp. НА ФИБРОБЛАСТЫ КОЖИ ЧЕЛОВЕКА
Н.И. Игнатова1, М.И. Заславская1, Н.А. Александрова1, О.Е. Орлова2, В.Г. Мельников3
1ФГБОУВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РФ, Нижний Новгород, Россия 2ГБУЗ Городская клиническая больница № 67им. Л.А. Ворохобова, Москва, Россия 3 ФБУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва, Россия
Резюме. Возрастающее участие микромицетов в этиологии инфекционных заболеваний заставляет рассматривать их наравне с бактериальными и вирусными возбудителями. Большой вклад в течение тяжелых форм кандидозов вносят C. auris, C. albicans, не менее важен вклад C. glabrata и C. krusei. Постоянное присутствие кандид на эпителии и слизистой формирует систему устойчивого взаимодействия микроорганизмов и клеток человека, где кандиды оказывают как прямое, так и опосредованное влияние. Cпособность продуцировать метаболиты, содержащие факторы патогенности, является одним из важных факторов перехода к инвазив-ному кандидозу, при котором эпителиальные клетки человека функционируют как первый барьер, препятствующий инвазии Candida spp. во внутренние ткани хозяина. Цель настоящего исследования — характеристика результатов воздействия метаболитов эпидемиологически значимых видов кандид на нормальные фибробласты кожи человека. Исследование проводили на культуре фибробластов кожи человека in vitro. Оценивали влияние метаболитов кандид на структуру монослоя и жизнеспособность фибробластов в суспензионной культуре клеток. Эксперименты показали, что метаболиты кандид могут непосредственно вызывать гибель фибробластов кожи человека, при этом биоцидная активность является штамм-зависимым признаком. Прямая биоцидность в отношении дермальных клеток была наиболее характерна для штаммов C. glabrata и C. krusei, менее выражена у C. albicans и очень слабо — у штаммов C. auris. Исследовался также механизм биоцидного действия секреторных продуктов разных видов кандид на дермальные фибробласты in vitro. Было установлено, что уже через час от начала эксперимента после обработки слоя дермальных клеток фунгаль-ными метаболитами наблюдалась гибель фибробластов, которая усиливалась к трем часам. Гибель клеток происходила в равной степени как путем апоптоза, так и некроза. Необходимо отметить, что биоцидный потенциал продуктов метаболизма не коррелировал со способностью кандид расщеплять межклеточные связи в культуре фибробластов. Установлено, что метаболиты C. auris, показавшие слабую биоцидность в отношении отдельных клеток фибробластов, одновременно вызывали более выраженное, чем у других видов кандид, разрушение структуры клеточного монослоя. Возможно, именно это качество C. auris, позволяющее данному виду эффективнее прочих кандид разрушать плотную структуру тканей в организме человека, может служить объяснением их высокой инвазивности.
Ключевые слова: Candida spp., метаболиты, ферментативная активность, дермальные фибробласты, биоцидность, цитопатическое действие.
Адрес для переписки:
Игнатова Надежда Ивановна 603005, Россия, Нижний Новгород, пр. Гагарина, 70, ФГБОУ ВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РФ.
Тел.: 8 (831) 422-13-33 (служебн.), 8 930 817-25-30 (моб.). E-mail: n.i.evteeva@gmail.com
Для цитирования:
Игнатова Н.И., Заславская М.И., Александрова Н.А., Орлова О.Е., Мельников В.Г. Влияние метаболитов Candida spp. на фибробласты кожи человека // Инфекция и иммунитет. 2022. Т. 12, № 2. C. 381-385. doi: 10.15789/2220-7619-IOC-1795
© Игнатова Н.И. и соавт., 2022
Contacts:
Nadezhda I. Ignatova
603005, Russian Federation, Nizhny Novgorod, Gagarina pr., 70, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation.
Phone: +7 (831) 422-13-33 (office), +7 930 817-25-30 (mobile). E-mail: n.i.evteeva@gmail.com
Citation:
Ignatova N.I., Zaslavskaya M.I., Alexandrova N.A., Orlova O.E., Melnikov V.G. Impact of Candida spp. metabolites on human skin fibroblasts // Russian Journal of Infection and Immunity = Infektsiya i immunitet, 2022, vol. 12, no. 2, pp. 381-385. doi: 10.15789/2220-7619-I0C-1795
DOI: http://dx.doi.org/10.15789/2220-7619-I0C-1795
IMPACT OF CANDIDA spp. METABOLITES ON HUMAN SKIN FIBROBLASTS
Ignatova N.I.a, Zaslavskaya M.I.a, Alexandrova N.A.a, Orlova O.E.b, Melnikov V.G.c
a Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Russian Federation b City Clinical Hospital No. 67named after L.A. Vorokhobov, Moscow, Russian Federation
c Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after G.N. Gabrichevsky of Rospotrebnadzor, Moscow, Russian Federation
Abstract. Micromycetes spp. have been increasingly involved in the etiology of infectious diseases guiding to consider them not as important as bacterial and viral pathogens. Nowadays, a lot of severe forms of candidiasis are caused by C. auris, C. albicans, whereas C. glabrata and C. krusei are of similar importance. Members of these species were selected to investigate related metabolite action on human skin fibroblasts. Candida spp. being continuously found on the epithelium and mucosal membranes resulting in to sustained interaction between microbiota and human cells. Potential to produce metabolites containing pathogenicity factors is one of the crucial events for transition to invasive candidiasis, wherein human epithelial cells build up the front line of defense barrier preventing Candida spp. invasion into deeper host tissues. The study was aimed at assessing data on metabolite effects derived from epidemiologically relevant Candida spp. on primary human skin fibroblast culture in vitro. In particular, there were analyzed Candida spp. metabolites acting on fibroblast monolayer integrity and viability in cell suspension. It was found that Candida spp. metabolites might directly cause fibroblast death so that biocidal activity was exhibited as a strain-specific feature. A direct biocidity against dermal cells was more typical for strains C. glabrata h C. krusei, less pronounced for C. albicans and very weak for C. auris. In addition, a mechanism for secretory product-related biocidal activity derived from various Candida spp. on dermal fibroblasts in vitro revealed that it resulted in fibroblasts death 1 hour after exposure that peaked at 3 hrs. Cell death was equally proceeded via apoptosis and necrosis. Of note, biocidal effect of fungal metabolites showed no correlation with Candida-related potential to cleave intercellular junctions. It was found that C. auris metabolites showing weak biocidity against some fibroblasts simultaneously resulted in more marked disruption of cell monolayer compared to other Candida spp. Perhaps, it is just a feature of C. auris that might account for its higher invasiveness potential allowing to destroy tight human tissues more effectively compared to other Candida spp.
Key words: Candida spp., metabolites, enzymatic activity, dermal fibroblasts, biocidity, cytopathic effect.
Введение
Микромицеты рода Candida являются основной причиной внутрибольничных микозов, в том числе инфекций кровотока. Значительный вклад в развитие тяжелых форм оппортунистических кандидозов вносят преимущественно C. albicans и C. glabrata [4, 5, 15]. С. krusei не так часто выделяют из клинического материала, как другие виды кандид, но они также способны вызывать тяжелые инфекции у иммунокомпрометированных лиц [4, 6]. Кроме того, в последние годы наблюдается рост системных микозов, связанных с относительно новым патогеном — C. auris [3, 7, 11, 12]. Инфекция, вызванная C. auris, может представлять глобальную угрозу здоровью населения из-за высокого уровня смертности, достигающей, по некоторым данным, 60% [9].
Эпителиальные клетки человека функционируют как первый барьер, препятствующий инвазии Candida spp. во внутренние ткани хозяина. Для преодоления этого барьера кандиды могут использовать различные механизмы: адге-зины, секрецию ферментов, морфологическую трансформацию и др. Известно, что C. albicans синтезируют широкий спектр экзоферментов, в частности аспартилпротеазы и фосфолипазы, которые могут способствовать повреждению слизистых оболочек, кожи человека и инвазии в ткани [2,14,15]. Ферменты патогенности других видов кандид менее изучены. Полагают, что C. glabrata в основном используют аспарагино-вые протеазы [5], C. krusei — фосфолипазы [6].
Высокая способность кандид колонизировать эпителиальные ткани часто формирует систему устойчивого взаимодействия микроорганизма и здорового человека — кандидоноситель-ство. В то же время способность продуцировать метаболиты, содержащие факторы патогенно-сти, является одним из важных факторов перехода от носительства к инвазивному кандидозу у пациентов со сниженным иммунитетом [15]. Таким образом, оценивая агрессивность фун-гальных метаболитов в отношении клеток кожи или слизистых, можно оценить инвазивный потенциал различных видов кандид.
Цель настоящего исследования — характеристика результатов воздействия метаболитов эпидемиологически значимых видов кандид на нормальные фибробласты кожи человека.
Материалы и методы
В работе использовали клинические изоля-ты С. albicans (штаммы 195, 258, 290, 601), С. auris (штаммы 70, 78, 84, 95), С. krusei (штаммы 489, 583, 780) и С. glabrata (44-1, 294, 584). Продукты секреции кандид (метаболиты) получали после культивирования (37°С, 24 ч) микромицетов в жидкой среде Сабуро (HiMedia, Индия) путем сепарации от клеток при помощи фильтра (Corning, Германия) с диаметром пор 0,2 мкм. В каждом эксперименте использовали метаболиты только одного штамма кандид.
В качестве объекта воздействия метаболитов использовали нормальные (без патологии) фи-
бробласты кожи человека как в виде суспензии изолированных клеток, так и в виде монослоя. Монослой фибробластов получали путем культивирования (48 ч, 37°С, 5% СО2) клеток в среде DMEM (Панэко, Москва) с добавлением 5% фетальной бычьей сыворотки в пластиковых 12-и 96-луночных планшетах Corning (Германия).
Оценка прямого биоцидного действия метаболитов кандид. Готовили суспензию изолированных фибробластов (3 х 106/мл), предварительно обработанных 0,25% раствором трипсина. К 50 мкл взвеси клеток добавляли 300 мкл метаболитов, в контроле — среду Сабуро. Фибробласты термостатировали (37°С, 1—3 часа), затем отбирали 20 мкл суспензии клеток и окрашивали 0,4% водным раствором трипанового синего. Подсчет жизнеспособных (неокрашенных) клеток проводили на счетчике TC20 Automated Cell Counter (Bio-Rad, США).
Оценка цитопатического действия метаболитов кандид. К монослою фибробластов, выращенных в 12-луночном планшете, добавляли 1 мл метаболитов кандид (в контроле — стерильную среду Сабуро), затем термостатировали (37°С, 24 ч). После инкубации монослой клеток микро-скопировали с помощью Leica DM IL (Германия).
Оценка апоптоза и некроза фибробластов. Для определения механизма гибели фибробла-стов использовали окрашивание клеток по технологии Apoptosis/Necrosis Detection Kit (ab176950, США). Согласно протоколу, в случае некроза мембранный краситель DNA Nuclear Green окрашивает ядерные мембраны поврежденных фибробластов в зеленый цвет; при апоптозе накопление фосфатидилсерина в клетках отмечается флуоресцентым красителем красного цвета. К монослою фибробластов, выращенных в 96-лу-ночном планшете, добавляли метаболиты кандид (200 мкл в одну лунку), инкубировали при 37°С. Контролем служила культура фибробластов в стерильной среде Сабуро. Через 1 и 3 часа от начала инкубации выявляли в монослое наличие клеток, имеющих признаки апоптоза или некроза/позднего апоптоза при помощи флуоресцентного микроскопа (Leica DM IL, Германия).
Все эксперименты ставили в трех повторах. Статистическую обработку результатов проводили с использованием непараметрического критерия Манна—Уитни в программе Statistica 6.0.
Результаты и обсуждение
Через час после добавления метаболитов кандид к суспензии фибробластов в ряде случаев отмечалась гибель клеток, которая усиливалась к трем часам от начала эксперимента (табл.). При этом наблюдалась следующая тенденция: чаще всего агрессивность фунгальных метаболитов в отношении фибробластов была отмечена у штаммов C. glabrata и C. krusei, наименьший био-цидный эффект наблюдали у штаммов C. auris.
Так, продукты секреции C. glabrata и C. krusei обладали существенным (p < 0,05) биоцидным действием в отношении фибробластов. Наиболее выражена биоцидность у штамма C. glabrata 44-1: его метаболиты в течение 3 часов увеличивали количество погибших фибробластов в 14,24+9,1 раза (p < 0,05). Метаболиты C. glabrata 294, C. glabrata 584, C. krusei 780 и C. albicans 601 через три часа инкубации вызывали гибель почти половины (42—49%) фибробластов в суспензии, а метаболиты C. auris 70 были способны индуцировать гибель около 13% фибробластов по окончании 3-часового эксперимента (табл.).
Для последующих экспериментов с монослоем дермальных фибробластов были отобраны штаммы C. glabrata 44-1, C. albicans 601, С. krusei 780 и C. auris 70 как обладающие максимальным биоцидным потенциалом среди представителей вида. Монослой фибробластов инкубировали (37°С) с продуктами метаболизма каждого штамма кандид в течение 1, 3 или 24 часов.
Эксперименты показали, что кратковременное (до 3 часов) воздействие метаболитов всех исследуемых штаммов на культуру фиброблас-тов не меняло ее морфологию. В то же время 24-часовое воздействие метаболитов C. auris 70 приводило к изменению структуры монослоя (рис., А, III обложка). Данный цитопатический эффект проявлялся в том, что фибробласты в значительной мере утрачивали межклеточные связи и отслаивались одиночно или небольшими группами от поверхности планшета; форма клеток существенно менялась.
Суточное воздействие метаболитов C. albicans 601 также способствовало нарушению структуры монослоя, но в меньшей степени: слой фибро-бластов разрыхлялся, клетки округлялись, однако сцепление с поверхностью планшета сохранялось (рис., А). В то же время инкубация культуры фибробластов с метаболитами С. krusei 780 или C. glabrata 44-1 не приводила к существенным изменениям в структуре монослоя клеток (рис., А). Стоит отметить, что проведение дополнительных экспериментов с другими штаммами C. auris подтвердило ведущие позиции данного вида в способности разрушать межклеточные связи фибробластов в культуре (цитопатический эффект) по сравнению с различными штаммами C. albicans, С. krusei и C. glabrata.
Для исследования динамики и механизмов гибели клеток в монослое после воздействия фунгальных метаболитов использовали окрашивание культуры с помощью технологии Apoptosis/Necrosis Detection Kit (рис., Б, В, III обложка). Было обнаружено, что через 3 часа после обработки слоя дермальных клеток фунгальны-ми метаболитами наблюдалась гибель фибро-бластов, которая происходила в равной мере как путем апоптоза, так и некроза. При этом продукты секреции разных представителей кандид отличались по способности индуцировать гибель
Таблица. Влияние метаболитов Candida spp. на жизнеспособность дермальных фибробластов человека
Table. Candida spp. metabolites influence on dermal human fibroblasts viability
Штаммы кандид Candida strains Процент жизнеспособных фибробластов после 1- и 3-часовой инкубации с метаболитами кандид Percentage of viable fibroblasts 1 - and 3-hour after incubation with Candida metabolites Кратность снижения жизнеспособности фибробластов относительно контроля Fold decrease in fibroblast viability compared to control
1 ч/1 h 3 ч/3 h 1 ч/1 h 3 ч/3 h
Контроль/Control 98,67±0,58 96,67±0,57 - -
C. albicans 195 96,67±1,53 96,00±2,00 1,02±0,02 1,01±0,02
C. albicans 258 95,33±1,66 93,26±1,71 1,04±0,03 1,06±0,02
C. albicans 290 92,00±1,00 92,00±1,20 1,07±0,01 1,05±0,01
C. albicans 601 87,25±2,36* 41,50±5,25* 1,12±0,01* 2,27±0,26*
C. auris 70 92,75±0,58* 80,00±1,53* 1,05±0,01 1,19±0,02*
C. auris 78 97,82±0,79 96,22±2,03 1,02±0,02 1,04±0,02
C. auris 84 98,00±1,00 97,67±0,58 1,01±0,01 0,98±0,01
C. auris 95 97,33±0,57 96,33±2,08 1,01±0,01 1,01±0,03
C. glabrata 44-1 65,67±1,53* 7,50±5,57* 1,50±0,03* 14,24±9,10*
C. glabrata 294 89,00±6,56* 40,25±11,24* 1,11 ±0,08* 2,31±0,56*
C. glabrata 584 91,14±4,22* 56,71±7,35* 1,07±0,04 1,78±0,23*
С. krusei 489 93,35±2,33* 87,29±3,13* 1,04±0,03 1,12±0,04*
С. krusei 583 94,00±2,01* 84,67±3,21* 1,05±0,03 1,14±0,05*
С. krusei 780 90,67±4,04* 50,33±6,80* 1,09±0,04 1,94±0,25*
Примечание. * — статистически значимые различия c контролем (p < 0,05). Note. * — significant differences with control group (p < 0,05).
клеток в монослое: наибольший биоцидный эффект в культуре фибробластов проявляли метаболиты штаммов C. krusei, C. glabrata и C. albicans, в меньшей степени — C. auris (рис., Б, В).
Наши эксперименты выявили высокую биологическую активность продуктов секреции исследуемых видов кандид. Метаболиты ряда штаммов C. krusei, C. glabrata, C. albicans и C. auris были способны вызывать гибель фибробластов (биоцидный эффект). Кроме того, метаболиты C. auris и в меньшей степени — C. albicans могли разрушать межклеточные связи в монослое дермальных клеток. Исследование вариантов гибели фибробластов показало, что продукты метаболизма кандид не только способны вызывать деструкцию клеток, ведущую к некрозу, но и обладают более сложным контакт-зависимым механизмом, способным запускать апоптоз. Примечательно, что биоцидная активность была наиболее выражена у метаболитов C. glabrata и C. krusei, а не у наиболее патогенного вида кандид — C. albicans. По-видимому, это связано с тем, что C. albicans, кроме деструктивных ферментов, широко использует дополнительные стратегии и факторы патогенности, позволяющие данному виду до сих пор удерживать лидирующие позиции в списке основных возбудителей оппортунистических микозов [10, 13, 15].
Обнаружение у метаболитов C. auris сильно выраженной способности к расщеплению межклеточных контактов в монослое фибробластов указывало на более развитые инвазивные способности данного вида по сравнению с другими кандидами [1]. При анализе данных по биоцид-ной активности метаболитов C. auris было установлено, что большинство исследуемых штам-
мов не оказывали прямого повреждающего (био-цидного) действия на клетки человека. Это согласуется с исследованием J.L. Brown и соавт. [8], где было показано, что C. auris не вызывают воспаление в неповрежденной коже, хотя и способны индуцировать воспалительные реакции при раневых инфекциях и в кровотоке, что подчеркивает опасность этих микроорганизмов в условиях интенсивной терапии.
Заключение
Таким образом, эксперименты показали, что метаболиты кандид могут непосредственно вызывать гибель фибробластов кожи человека, при этом биоцидная активность является штамм-зависимым признаком. Прямая биоцидность в отношении дермальных клеток была наиболее характерна для штаммов C. glabrata и C. krusei, менее выражена у C. albicans и очень слабо — у штаммов C. auris. Длительное воздействие метаболитов кандид на клетки человека приводило к гибели фибробластов как через активацию апоптоза, так и путем некроза. Метаболиты некоторых кандид могли расщеплять монослой фи-бробластов на фрагменты, при этом не была отмечена корреляция между способностью штамма индуцировать гибель отдельных клеток и способностью к разрушению межклеточных связей в культуре. Наибольший деструктивный эффект в отношении монослоя дермальных клеток показали штаммы C. auris. Возможно, именно это качество C. auris, позволяющее данному виду эффективнее прочих кандид разрушать плотную структуру тканей в организме человека, может служить объяснением их высокой инвазивности.
Список литературы/References
1. Brown J.L., Delaney C., Short B., Butcher M.C., McKloud E., Williams C., Kean R., Ramage G. Candida auris phenotypic heterogeneity determines pathogenicity in vitro. mSphere, 2020, vol. 5, no. 3: E00371-20. doi: 10.1128/mSphere.00371-20
2. Calderone R.A., Fonzi W.A. Virulence factors of Candida albicans. Trends Microbiol., 2001, vol. 9, no. 7, pp. 327—335. doi: 10.1016/ s0966-842x(01)02094-7
3. Du H., Bing J., Hu T., Ennis C.L., Nobile C.J., Huang G. Candida auris: Epidemiology, biology, antifungal resistance, and virulence. PLoS Pathog., 2020, vol. 16, no. 10: e1008921. doi: 10.1371/journal.ppat.1008921
4. Eliakim-Raz N., Babaoff R., Yahav D., Yanai S., Shaked H., Bishara J. Epidemiology, microbiology, clinical characteristics, and outcomes of candidemia in internal medicine wards — a retrospective study. Int. J. Infect. Dis., 2016, vol. 52, pp. 49—54. doi: 10.1016/j.ijid.2016.09.018
5. Galocha M., Pais P., Cavalheiro M., Pereira D., Viana R., Teixeira M.C. Divergent approaches to virulence in C. albicans and C. glabrata: two sides of the same coin. Int. J. Mol. Sci, 2019, vol. 20, no. 9:2345. doi: 10.3390/ijms20092345
6. Gomez-Gaviria M., Mora-Montes H.M. Current aspects in the biology, pathogeny, and treatment of Candida krusei, a neglected fungal pathogen. Infect. Drug Resist, 2020, vol. 13, pp. 1673-1689. doi: 10.2147/IDR.S247944
7. Larkin E., Hager C., Chandra J., Mukherjee P.K., Retuerto M., Salem I., Long L., Isham N., Kovanda L., Borroto-Esoda K., Wring S., Angulo D., Ghannoum M. The emerging pathogen Candida auris: growth phenotype, virulence factors, activity of antifungals, and effect of SCY-078, a novel glucan synthesis inhibitor, on growth morphology and biofilm formation. Antimicrob. Agents Chemother, 2017, vol. 61: 02396-16. doi: 10.1128/AAC.02396-16
8. Lockhart S.R., Etienne K.A., Vallabhaneni S., Farooqi J., Chowdhary A., Govender N.P., Colombo A.L., Calvo B., Cuomo C.A., Desjardins C.A., Berkow E.L., Castanheira M., Magobo R.E., Jabeen K., Asghar R.J., Meis J.F., Jackson B., Chiller T., Litvintseva A.P. Simultaneous emergence of multidrug-resistant Candida auris on 3 continents confirmed by whole-genome sequencing and epidemiological analyses. Clin. Infect. Dis., 2017, vol. 64, no. 2, pp. 134-140. doi: 10.1093/cid/ciw691
9. Nett J.E. Candid auris: аn emergingpathogen "incognito"? PLoS Pathog., 2019, vol. 15, no. 4: e1007638. doi: 10.1371/journal. ppat.1007638
10. Pereira R., dos Santos Fontenelle R.O., de Brito EHS, de Morais S.M. Biofilm of Candida albicans: formation, regulation and resistance. J. Appl. Microbiol., 2021, vol. 131, no. 1, pp. 11-22. doi: 10.1111/jam.14949
11. Rossato L., Colombo A.L. Candida auris: what have we learned about its mechanisms of pathogenicity? Front. Microbiol., 2018, vol. 9:3081. doi: 10.3389/fmicb.2018.03081
12. Schelenz S., Hagen F., Rhodes J.L., Abdolrasouli A., Chowdhary A., Hall A., Ryan L., Shackleton J., Trimlett R., Meis J.F., Armstrong-James D., Fisher M.C. First hospital outbreak of the globally emerging Candida auris in a European hospital. Antimicrob. Resist. Infect. Control, 2016, vol. 5:35. doi: 10.1186/s13756-016-0132-5
13. Staniszewska M. Virulence factors in Candida species. Curr. Protein Pept. Sci., 2020, vol. 21, no. 3, pp. 313-323. doi: 10.2174/13 89203720666190722152415
14. Staniszewska M., Bondaryk M., Zbigniew O. Contribution of aspartic proteases in Candida virulence. Protease inhibitors against Candida infections. Curr. Protein Pept. Sci, 2017, vol. 18, no. 10, pp. 1050-1062. doi: 10.2174/1389203717666160809155749
15. Talapko J., Juzbasic M., Matijevic T., Pustijanac E., Bekic S., Kotris I., Skrlec I. Candida albicans — the virulence factors and clinical manifestations of infection. J. Fungi (Basel)., vol. 7, no. 2: 79. doi: 10.3390/jof7020079
Авторы:
Игнатова Н.И., к.б.н., доцент кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РФ, Нижний Новгород, Россия; Заславская М.И., д.б.н., доцент, профессор кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РФ, Нижний Новгород, Россия; Александрова Н.А., к.б.н., старший преподаватель кафедры эпидемиологии, микробиологии и доказательной медицины ФГБОУ ВО Приволжский исследовательский медицинский университет Минздрава РФ, Нижний Новгород, Россия; Орлова О.Е., к.б.н., руководитель лаборатории микробиологии ГБУЗ Городская клиническая больница № 67 им. Л.А. Ворохобова, Москва, Россия; Мельников В.Г., к.м.н., доцент, ведущий научный сотрудник ФБУН Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского Роспотребнадзора, Москва, Россия.
Поступила в редакцию 15.09.2021 Принята к печати 03.01.2022
Authors:
Ignatova N.I., PhD (Biology), Associate Professor, Department of Epidemiology, Microbiology and Evidence-Based Medicine, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Russian Federation; Zaslavskaya M.I., PhD, MD (Biology), Associate Professor, Professor, Department of Epidemiology, Microbiology and Evidence-Based Medicine, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Russian Federation;
Alexandrova N.A., PhD (Biology), Senior Lecturer, Department of Epidemiology, Microbiology and Evidence-Based Medicine, Privolzhsky Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation, Nizhny Novgorod, Russian Federation; Orlova O.E., PhD (Biology), Head of the Laboratory of Microbiology, City Clinical Hospital No. 67 named after L.A. Vorokhobov, Moscow, Russian Federation;
Melnikov V.G., PhD (Medicine), Associate Professor, Leading Researcher, Moscow Research Institute of Epidemiology and Microbiology named after G.N. Gabrichevsky of Rospotrebnadzor, Moscow, Russian Federation.
Received 15.09.2021 Accepted 03.01.2022
