CC BY
176DOI: 10.2б442/2079-5б9б_2018.2.34-40
Влияние курения на развитие поражений плаценты
А.И.Щеголеви12, УН.Туманова2, О.Д.Мишнёв2
1ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4; 2ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И.Пирогова» Минздрава России. 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1.
Приведен анализ данных литературы о влиянии курения на развитие поражений плаценты и осложнений беременности. В основе неблагоприятного действия курения на морфофункциональное состояние плаценты лежат выделяющиеся при курении токсические вещества. Нарушения развития плаценты отмечаются как при активном, так и при пассивном курении, при курении до беременности и во время нее. Курение и табачный дым способствуют более частому развитию выкидыша, хориоамнионита, нарушениям васкуляризации ворсин хориона, предлежания и отслойки плаценты, преждевременного разрыва плодных оболочек, что делает необходимым констатацию факта курения беременной в клиническом диагнозе. Вместе с тем курение относится к предотвратимым факторам риска развития осложнений беременности и плода.
Ключевые слова: курение, табак, беременность, плацента, предлежание плаценты, отслойка плаценты, преэклампсия, перинатальная смерть. иashegolev@oparma4.ru
Для цитирования: Щеголев А.И., Туманова У.Н., Мишнёв ОД. Влияние курения на развитие поражений плаценты. Гинекология. 2018; 20 (2): 34-40. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.2.34-40
Effect of smoking on the development of placental lesions
A.I.Shchegoleveu, U.N.Tumanova1, O.D.Mishnev2
'V.I.Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Akademika Oparina, d. 4;
2N.I.Pirogov Russian National Research Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation. 117997, Russian Federation, Moscow, ul. Ostrovitianova, d. 1
The literature data on the effect of smoking on the development of placental lesions and complications of pregnancy are analyzed. The adverse effect of smoking on the morphofunctional state of the placenta is based on toxic substances that are released during smoking. Disturbances in the development of the placenta are noted both with active smoking and with passive smoking, both with smoking before pregnancy and during it. Smoking and tobacco smoke contribute to the more frequent development of miscarriage, chorioamnionitis, impaired of vascularization of chorion villi, previa and placental abruption, premature rupture of the membranes. Therefore, it is necessary to state the fact of smoking a pregnant woman in a clinical diagnosis. At the same time, smoking refers to preventable risk factors for complications of pregnancy and fetus.
Key words: smoking, tobacco, pregnancy, placenta, placenta previa, abruptio placentae, preeclampsia, perinatal death. Kashegolev@oparina4.ru
For citation: Shchegolev A.I., Tumanova U.N., Mishnev O.D. Effect of smoking on the development of placental lesions. Gynecology. 2018; 20 (2): 34-40. DOI: 10.26442/2079-5696_2018.2.34-40
Табакокурение относится к одной из наиболее распространенных вредных привычек, губительно влияющих на здоровье человека. Доказано, что курение является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, обструктивных болезней легких, ряда злокачественных новообразований [1]. Цель настоящей работы -анализ данных литературы о влиянии курения на развитие поражений плаценты и осложнений беременности.
Считается, что в мире курят порядка 1 млрд мужчин и 2 50 млн женщин. Среди мужчин курение наиболее распространено в Восточной Европе и Азии, женщины чаще курят в странах Европы [2]. Согласно данным Центра по контролю и профилактике заболеваний [3], в США курят 29% женщин репродуктивного возраста и 12,6% беременных. Среди курящих беременных 20,6% составляют американские индианки, 15,9% - белокожие, 9,4% - афроамериканки, 3,7% - латиноамериканки и 2,7% - азиатки. При этом 18% беременных женщин моложе 20 лет, 16,7% - в возрасте 20-24, 9,9% -25-34 и 9,8% - старше 34 лет. Среди курящих беременных 20,9% женщин с образованием менее 12 лет, 16,7% - 12 лет и 5,1% - более 12 лет [3]. В Испании почти 25% женщин старше 16 лет являются курящими. В Канаде курят почти 1 /3 женщин детородного возраста [4].
Считается, что среднее число курящих женщин среди всех беременных составляет порядка 13%, однако, по мнению S.Kilbane и соавт. [5], еще 14-20% - скрывают информацию о своем курении. Тем не менее, по данным American College of Obstetricians and Gynecologists [6], примерно 1/3 женщин были курящими на момент зачатия, из них порядка 20% прекратили курение после первого посещения врача. В Швейцарии в начале беременности курят 42%, до конца - 33%. В Австралии в I триместре курят 40% и до ро-
дов продолжают курить 33% женщин. В Чехии в начале беременности курят 24,3%, до конца - 18% женщин [7].
В Российской Федерации курящими являются порядка 60% мужчин и 30% женщин. При этом отмечается неуклонный рост числа курящих женщин. Так, с 1990 по 2004 г. доля курящих женщин увеличилась с 7,3 до 15%. Особенно высокие уровни распространенности курения отмечаются среди женщин, проживающих в городах: в Москве курят 28,7% женщин 25-64 лет, Архангельске - 23,2%, Мурманске -29,6% [8].
Прискорбно, но исследования, проводившиеся в 14 странах мира с высоким уровнем потребления табака, свидетельствуют, что почти 1/2 женщин репродуктивного возраста сталкиваются с пассивным курением у себя дома [9]. При беременности также достаточно часто отмечается пассивное курение. В Пакистане частота пассивного курения во время беременности достигает 91,6%, Восточном Тиморе - 82,9%. Согласно исследованиям, проведенным в Оренбурге, установлено, что 28% беременных являлись активными курильщицами, а 58% подвергались пассивному курению при беременности. При этом 16% женщин подвергались воздействию вторичного табачного дыма на улице и 56% - у себя дома [10].
Табачный дым представляет собой весьма сложную и изменяющуюся смесь различных газообразных веществ и твердых частиц: в 1 мл3 дыма содержится от 100 до 1 тыс. различных частиц диаметром 0,1-1 мкм. Основным компонентом табака является никотин, который расценивается как вещество, вызывающее эйфорию и наркотическую зависимость и, соответственно, желание продолжать курение.
Под действием никотина повышаются уровень системного норадреналина и содержание дофамина в головном
таблица 1. Концентрация котинина в крови (нг/мл) и моче (мг/г креатина) на разных сроках беременности у некурящих и активно и пассивно курящих (М±50)
Беременные Кровь моча
I триместр
Некурящие 0,31±0,63 1,25±2,27
Активные курильщицы 0,87±1,53 6,10±16,14
Пассивные курильщицы 0,71 ±1,26 4,24±9,96
II триместр
Некурящие 0,89±1,39 4,17±6,74
Активные курильщицы 2,14±2,46 8,04±10,10
Пассивные курильщицы 1,40±2,14 6,65±12,80
Срочные роды
Некурящие 1,88±2,52 7,03±12,93
Активные курильщицы 3,18±3,43 24,18±60,96
Пассивные курильщицы 2,39±3,20 8,33±15,58
мозге. Действительно, в течение нескольких секунд после ингаляции никотин проникает через альвеолярно-капил-лярные мембраны и доставляется в виде болюса к структурам головного мозга. У заядлого курильщика количество таких болюсов достигает 200-300 в сутки [11]. Для сравнения, у наркоманов кокаин вводится 5-15, а героин - 1-2 раза в день. Период полувыведения никотина составляет в среднем 2-2,5 ч, с 75% уменьшением его уровня через 6-8 ч после последней выкуренной сигареты [11].
Кроме никотина в сигаретном дыме было идентифицировано более 5 тыс. различных химических соединений, в том числе 73, которые, согласно данным Международного агентства по изучению рака (International Agency for Research on Cancer), считаются канцерогенами [12].
В этой связи наибольшее количество исследований было посвящено изучению никотина, канцерогенов, полициклических ароматических углеводородов, включая бензапирен, нитрозаминов, окиси углерода, смолы, металлов (в частности, кадмия, свинца), а также фенола, акролеина, ацетальде-гида, формальдегида [13]. Полициклические ароматические углеводороды и специфичные для табака N-нитрозамины расцениваются в качестве основных факторов развития рака легких, а смола и окись углерода - основных факторов сердечно-сосудистых заболеваний и хронических обструк-тивных болезней легких. Бензапирен инициирует и усиливает развитие атеросклероза [13].
Говоря о курении и табачном дыме, следует отметить, что процесс курения подразделяется на две фазы - активную (во время затяжки) и пассивную (между затяжками). Во время затяжки воздух втягивается внутрь сигареты через горящую зону, при этом формируется так называемый основной поток. В периоды между затяжками происходит естественная циркуляция воздуха вокруг зоны горения сигареты, направленная вверх и поддерживающая горение. Выделяющийся при этом дым называется вторичным, боковым или побочным. Соответственно, активное курение - это вдыхание курильщиком основного дыма, а пассивное курение - вдыхание окружающего дыма, выделяющегося между затяжками из тлеющей сигареты и выдыхаемого курильщиком.
По мнению Международного агентства по изучению рака Всемирной организации здравоохранения [12], некурящие пассивные курильщики подвергаются воздействию тех же канцерогенов, что и активные курильщики. Более того, хотя вдыхаемый при курении дым, боковой поток дыма и дым, вдыхаемый при пассивном курении, содержат в основном одни и те же компоненты, концентрация их в разных видах табачного дыма различается. Так, концентрация ряда канцерогенов в боковом дыме превышает таковую в основном дыме, вдыхаемом при курении: в побочном дыме по сравнению с вдыхаемым сигаретным дымом содержится в 7 раз больше никотина, в 5 раз - бензола, в 3 раза - смол и в 100 раз - канцерогенных нитрозоаминов [14]. Именно поэтому пассивное курение ведет к развитию
многих заболеваний и в первую очередь дыхательной и сердечно-сосудистой системы.
В качестве основного биомаркера воздействия табачного дыма используется котинин, являющийся одним из метаболитов никотина. Котинин подобно никотину связывается с цетилхолиновыми рецепторами нейронов, проявляя ноотропный и антипсихотический эффект. Период полувыведения котинина составляет порядка 20 ч, при этом он обычно определяется в течение нескольких дней после курения. Примечательно, что курение сигарет с ментолом сопровождается более длительным периодом выведения котинина из организма в связи с конкурирующим эффектом метаболизирующих ферментов.
Имеющиеся данные литературы свидетельствуют, что большинство веществ, образующихся при курении, способно проникать через плаценту. Примечательно, что никотин, проникая через плаценту, обнаруживается в циркулирующей крови плода и амниотической жидкости в концентрациях соответственно на 15 и 54% больше, чем в материнской крови [15].
Для оценки степени воздействия табачного дыма как у активных, так и пассивных курильщиков используют определение уровня котинина в моче (и-со^тпе) [16]. Подобный тест считается более четкой количественной характеристикой влияния табачного дыма по сравнению с количеством выкуриваемых сигарет и стажем курения.
У некурящих и не подвергавшихся воздействию окружающего табачного дыма женщин концентрация котинина не превышала 3 нг/мг креатинина. Женщины, подвергавшиеся табачному дыму на работе, имели концентрацию котинина 5 нг/мг креатинина, а подвергавшиеся табачному дыму дома или и дома, и на работе - 10 нг/мг креатинина. У работниц же ресторанов концентрация котинина в моче достигала 12 нг/мг, а у работающих в пабах - 65 нг/мг креатинина [16].
Содержание котинина изменяется и в динамике беременности. Так, согласно данным F.Wu и соавт. [17], концентрация котинина в сыворотке крови и моче возрастает с увеличением срока беременности (табл. 1). Более высокие значения закономерно были установлены у активно курящих беременных по сравнению с пассивными курильщицами и некурящими.
Следует также добавить, что у беременных женщин, подвергавшихся воздействию окружающего табачного дыма, содержание котинина в амниотической жидкости и сыворотке крови плода превышало его концентрацию в крови матери [16]. В фолликулярной жидкости наиболее высокие концентрации котинина отмечались у активных курильщиц (285,69 нг/мл при диапазоне 62,21-595,00) по сравнению с пассивными курильщицами (29,65 нг/мл при диапазоне 20,91-45,75) и некурящими (3,71 нг/мл при диапазоне 1,20-15,62) [13].
Котинин, являющийся основным метаболитом никотина, также способен проникать через плаценту, вследствие чего его концентрация в пуповинной крови новорожденного выше у курящих женщин, чем у некурящих. Более того, показана обратная корреляция между концентрацией котинина в сыворотке крови и массой тела новорожденного [18].
Согласно данным литературы, курение не только способствует развитию осложнений беременности и родов, но и ведет к нарушениям репродуктивной функции. На основании изучения дородового влияния никотина на показатели фертильности женщин было установлено, что женщины, родившиеся от матерей, куривших во время беременности, и, соответственно, подвергшиеся пренатальному воздействию никотина, характеризовались в 2 раза более низкими по сравнению с контрольной группой показателями индекса фертильности (0,5, 95% доверительный интервал -ДИ 0,4-0,8) [19].
В другом, более обстоятельном, исследовании 430 пар индекс фертильности у курящих женщин, подвергшихся никотину во внутриутробном периоде, составил 0,53 (95% ДИ 0,31 -0,91), у некурящих женщин - 0,70 (95% ДИ 0,48-1,03) и у курящих женщин, не страдавших от никотина внутриутробно, - 0,67 (95% ДИ 0,42-1,06) [20]. При этом индекс
фертильности был снижен и у мужчин, которые подвергались воздействию никотина внутриутробно (0,68, 95% ДИ 0,48-1,03) [20].
Более того, M.Hull и соавт. [21] установили, что показатели фертильности женщин зависят от вида (активного или пассивного) курения. Активное курение сочеталось с более длительным периодом для зачатия. Продолжительность периода более 12 мес для зачатия отмечалась у 58% женщин, куривших более 20 сигарет в день [21]. При пассивном курении женщин значения коэффициента зачатия составили 1,17 и 1,14 при 6 и 12 мес наблюдения соответственно.
На основании эпидемиологических исследований было установлено, что у активно курящих женщин детородного возраста по сравнению с некурящими отмечаются более высокая частота бесплодия, в том числе трубного генеза, более длительный период времени для зачатия, а также более частое развитие внематочной беременности и самопроизвольного аборта [13]. Более высокие показатели бесплодия и развития внематочной беременности у курящих женщин обусловлены нарушением функционирования маточных труб. Среди пациенток с первичным трубным бесплодием 39% были курильщицами в период, когда пытались забеременеть, и лишь 16% были некурящими (отношение шансов -ОШ составляло 2,7) [22]. У женщин, выкуривавших более 5 пачек сигарет, ОШ было повышено до 4,2 [13].
Следует подчеркнуть, что более частое нарушение процессов имплантации и развитие осложнений беременности характерны как для активного, так и для пассивного курения по сравнению с некурящими женщинами.
Влияние курения на процессы имплантации было изучено как в условиях in vitro, так и in vivo у курящих беременных. T.Zdravkovic и соавт. [23] было показано, что курение приводит к снижению пролиферации цитотрофобла-ста и нарушениям дифференцировки клеток инвазивного трофобласта. Действительно, при иммуногистохимиче-ском исследовании препаратов плацент, полученных от курящих женщин, наблюдалось уменьшение количества Ki-67-положительных клеток при неизменном количестве апоптотических клеток. Кроме того, в исследованиях материала некурящих женщин in vitro установили, что никотин ингибирует формирование столбов трофобласта и процессы инвазии цитотрофобласта. В последних клетках наблюдались значительное снижение активности коллаге-назы IV типа, а также блокирование экспрессии фибронек-тина и a^pj-рецептора интегрина фибронектина.
Согласно данным T.Zdravkovic и соавт. [2 3], максимальный эффект интенсивного курения (более 20 сигарет в день) в отношении угнетения процессов пролиферации цитотро-фобласта отмечался на сроках до 10 нед гестации. Аналогичные результаты были получены и HArnholdt и соавт. [24], что дало основание авторам считать этот период наиболее чувствительным к повреждающему действию никотина. По мнению T.Zdravkovic и соавт. [23], если повреждения трофо-бласта в данный период превышают компенсаторные возможности клеток, то происходит выкидыш. Если же компенсаторные механизмы способствуют сохранению беременности, то в таких случаях развиваются, как правило, плацентарная недостаточность и задержка роста плода.
Действительно, курение во время беременности способствует более частому развитию самопроизвольных выкидышей. На основании проведенного систематического анализа результатов предыдущих 9 исследований G.Salmasi и соавт. [25] установили, что частота спонтанных выкидышей при пассивном курении (18,0%) больше по сравнению с показателями беременных, не подверженных влиянию окружающего табачного дыма (15,8%).
Говоря о плацентарной недостаточности, следует отметить неоднозначность трактовки и, соответственно, многофакторность причин и механизмов ее развития [26, 27]. Чаще всего речь идет о нарушениях маточно-плацентар-ного и фетоплацентарного кровотока, выявляемых при допплерографическом исследовании, в том числе у курящих беременных.
Согласно данным Е.М.Грызуновой и соавт. [28], относительная частота допплерографического выявления наруше-
ний маточно-плацентарного кровотока в виде высоких значений индекса резистентности маточных артерий была в 2,2 раза больше в группе курящих беременных по сравнению со значениями у некурящих пациенток. При этом у курящих беременных наблюдались более высокие (1,85±0,21) по сравнению с некурящими беременными (1,79±0,14) значения систолодиастолического отношения в левой маточной артерии, свидетельствующие о снижении в ней кровотока. Средние значения индекса систолодиастолического отношения в артериях пуповины были также значимо больше у курящих, чем у некурящих (2,59±0,35 против 2,44±0,20, р=0,004), что отражало снижение кровотока в пу-повинных артериях. Кроме того, у курящих беременных выявлено увеличение кровотока в средней мозговой артерии плода на фоне снижения кровотока в пуповинных артериях, что было расценено авторами в качестве компенсаторной реакции, направленной на поддержание необходимого кровоснабжения мозга плода [28].
Нарушения маточно-плацентарного кровотока усугубляются токсическим действием веществ, образующихся при курении, в частности монооксида углерода. Последний обладает в 250 раз большим сродством к гемоглобину по сравнению с кислородом. В этой связи при курении отмечается повышение уровня карбоксигемоглобина в крови беременных, коррелирующее с количеством выкуриваемых сигарет [29]. Развивающееся вследствие этого уменьшение содержания кислорода приводит к развитию пре-плацентарной гипоксии. Несколько сходное состояние преплацентарной гипоксии отмечается и у беременных, живущих в высокогорных районах и испытывающих гипо-ксическую гипоксию [30].
В результате тщательного стереометрического изучения ткани плаценты G.Bush и соавт. [31] выявили уменьшение объема всей плаценты и терминальных ворсин, объема и площади сечения капилляров терминальных ворсин, а также увеличение толщины слоя трофобласта ворсин у курящих беременных по сравнению с некурящими (табл. 2). Группу курящих женщин составили беременные, выкуривающие более 5 сигарет в день. Среднее значение массы новорожденных в этой группе (3294±101 г) было значимо ниже по сравнению с массой тела новорожденных некурящих матерей (3562±99,2 г).
Примечательно, что выявленная G.Bush и соавт. [31] степень уменьшения на 19% объема ворсин в плацентах куривших беременных несколько отличается от значений ранее проведенных исследований. Так, в работе W.Van der Velde и соавт. [32] снижение составило 45%, а в исследовании G.Burton и соавт. [33] - только 11%. Подобные различия могут быть связаны с количеством выкуриваемых сигарет: в исследовании W.Van der Velde и соавт. [32] женщины выкуривали по 20-60 сигарет в день.
В качестве подтверждения следует привести результаты морфометрического анализа плацент куривших беременных в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (табл. 3) [34]. Из анализа табл. 3 видно, что повышение интенсивности курения приводит к более выраженному снижению площади поверхности ворсин, а также длины и удельного объема капилляров.
При изучении культуры клеток трофобласта в условиях гипоксии H.Zhao и соавт. [35] установили, что низкие дозы никотина вызывают увеличение секреции сосудисто-эндо-телиального фактора роста (VEGF) вследствие снижения секреции его растворимого рецептора 1 (sFlt-1) и повышения гипоксии индуцибельного фактора 1a. Кроме того, культуральная среда, полученная из клеток трофобласта, обработанных никотином в условиях гипоксии, способствовала усилению пролиферации и формированию трубочек в культуре эндотелиальных клеток пуповинной вены человека. Именно эти изменения, по мнению авторов [35], лежат в основе протективного эффекта курения в отношении развития преэклампсии.
Действительно, ведущим механизмом развития пре-эклампсии считается недостаточная инвазия трофобласта с последующим нарушением процессов ремоделирования спиральных артерий и ангиогенеза ворсин хориона. Отмечаемое при этом повышение секреции sFlt-1 как противо-
Таблица 2. Морфометрические характеристики ворсин плаценты курящих и некурящих беременных (M±m)
Показатель Некурящие Курящие
Объем,см3
• плаценты 495±33,9 470±19,2
• межворсинкового пространства 178±10,9 186±8,99
• ворсин 212±17,5 185±10,4
• трофобласта ворсин 67,2±5,82 57,9±3,56
•стромы ворсин 100±6,96 97,4±6,28
• капилляров ворсин 44,2±6,30 29,6±2,01*
Отношение объема межворсинкового пространства к объему плаценты 0,363±0,00872 0,396±0,00642*
Отношение объема капилляров к объему ворсины 0,202±0,0152 0,163±0,0103*
Площадь, м2
• ворсин 6,04±0,445 6,73±0,859
• капилляров ворсин 5,34±0,637 4,68±0,307
Толщина, мкм
• трофобласта ворсин 4,18±0,111 4,44±0,103*
•стромы ворсин 0,753±0,0503 0,836±0,0424
*Здесь и далее в табл. 3, 4: р<0,05 между значениями в группах.
Таблица 3. Морфометрические характеристики плаценты куривших беременных в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (М)
Показатель Количество сигарет
0 5-10 11-20 более 20
Объем плаценты, мл 500 510 485 510
Объем ворсин, мл 216,2 194,0 201,0 235,0
Площадь поверхности ворсин, м2 12,4 12,6 11,0 12,4
Объем трофобласта, мл 54,7 69,2 60,5 68,1
Объем капилляров ворсин, мл* 71,5 50,2 52,8 54,4
Площадь поверхности капилляров, м2* 23,0 15,7 15,9 16,5
Диаметр капилляров, мкм 8,8 7,8 8,4 8,7
Длина капилляров, км* 912 616 553 590
Объемная плотность капилляров, %* 29,8 24,0 23,2 23,0
ангиогенного фактора приводит к связыванию VEGF - основного триггера пролиферации эндотелиальных клеток и процессов васкулогенеза [36]. Параллельно этому уменьшается содержание такого важного ангиогенного фактора, как плацентарный фактор роста (PLGF), что способствует снижению процессов ангиогенеза [37]. Соответственно, дисбаланс между факторами, способствующими и препятствующими ангиогенезу, рассматривается в настоящее время в качестве ведущего механизма патогенеза пре-эклампсии.
В этой связи следует отметить, что согласно исследованию R.Mehendale и соавт. [38], добавление в культуру клеток плаценты компонентов сигаретного дыма (Marlboro 100s; Philip Morris USA) приводило к дозозависимому снижению уровня секреции только sFlt-1 при неизменном уровне секреции PLGF. Уровень же sFlt-1 в сыворотке крови у курящих мужчин и небеременных женщин, по данным F.Belgore и соавт. [39], был в 2 раза меньше по сравнению с таковым у некурящих.
Следовательно, полученные H.Zhao и соавт. [35] данные об увеличении секреции VEGF в культуре клеток плаценты под действием никотина, способствующего процессам вас-кулогенеза и ангиогенеза, объясняют в определенной мере имеющиеся сведения о более редком развитии преэкламп-сии у курящих беременных [40]. Можно также добавить, что беременные, использующие бездымный табак, не имели сниженного риска развития преэклампсии [41].
Тем не менее справедливости ради следует повторить, что курение сопровождается уменьшением степени васку-ляризации ворсин плаценты [31, 34]. Аналогичные измене-
ния характерны и для преэклампсии. Так, согласно данным литературы [42] и результатам проведенных нами морфо-метрических исследований плаценты [43], было установлено уменьшение периметра сечения капилляров в терминальных ворсинах и периметров самих ворсин, свидетельствующее о снижении площади поверхности обмена крови и лежащее в основе усугубления маточно-плацентарной гипоксии при преэклампсии. При этом более выраженные нарушения васкуляризации ворсин отмечались в наблюдениях ранней преэклампсии и тяжелом ее течении [44, 45]. В этой связи, по нашему мнению, защитный эффект курения на развитие преэклампсии зависит от соотношения степени повреждения и выраженности компенсаторных процессов в плаценте.
Согласно данным литературы [46], неблагоприятное влияние курения на развитие беременности и плода проявляется также в развитии таких осложнений, как предле-жание плаценты, отслойка плаценты, хориоамнионит, преждевременный разрыв плодных оболочек, преждевременные роды, задержка роста плода и синдром внезапной младенческой смерти.
На основании изучения 180 855 беременных японских женщин в 2001-2005 гг. K.Hayashi и соавт. [47] установили, что курящие пациентки составили 5,5% от общего числа беременных, при этом наибольшая доля куривших отмечалась в возрасте до 20 лет. Рассчитанные значения рисков развития осложнений у куривших беременных варьировали от 1,07 до 1,67 (табл. 4).
Важным моментом является то, что частота развития осложнений зависит от интенсивности курения. A.Hammoud и соавт.
Таблица 4. Доля курящих женщин и уровень риска развития осложнений во время беременности
Патология плаценты Доля курящих, % Уровень риска (95% ДИ)
Отслойка плаценты 7,6 1,37 (1,10-1,72)*
Предлежание плаценты 5,6 1,07 (0,85-1,34)
Преждевременный разрыв плодных оболочек 9,3 1,67 (1,43-1,96)*
Хориоамнионит 9,3 1,65 (1,36-2,0)*
Placenta accrete 7,9 1,52 (0,89-2,59)
Таблица 5. Риск развития осложнений беременности в зависимости от количества выкуриваемых сигарет
патология Количество сигарет в день
0 1-5 6-10 более 10
Преэклампсия 2,5 2,0 1,9 1,9
Преждевременные роды 6,1 6,9 7,3 8,9
Преждевременный разрыв плодных оболочек 2,4 2,8 2,7 11,4
Предлежание плаценты 0,3 0,3 0,3 0,4
Отслойка плаценты 0,5 0,6 0,7 0,8
Маточное кровотечение после 28 нед 0,9 0,9 1,0 1,3
Гестационный сахарный диабет 0,4 0,3 0,3 0,4
Выпадение пуповины 16,2 16,7 16,6 16,0
[48] на основании популяционного анализа 170 254 беременных, в 1991-1997 гг. находившихся в области Шлезвиг-Гольштейн Германии, изучили риски развития осложнений беременности у некурящих и курящих женщин на момент родов в зависимости от количества выкуренных сигарет (табл. 5).
Предлежание плаценты и патологические ее разрастания отражают нарушения процессов плацентации. Предлежа-ние плаценты встречается в 1 случае на 100-200 беременностей [49]. При этом перинатальная смертность, связанная с предлежанием плаценты, составляет 81 на 1 тыс. родов по сравнению с 10 на 1 тыс. родов среди всех наблюдений перинатальной смерти [50]. В РФ, согласно данным Росстата за 2010 г., предлежание плаценты было расценено в качестве состояния, обусловившего гибель плода, в 0,67% от общего числа мертворожденных и в 1,03% - от всех наблюдений антенатальной гипоксии [51].
Курение, по мнению большинства исследователей, считается важным фактором риска развития предлежания плаценты. Наиболее высокие значения ОШ приведены в работах Т.Ниод и соавт. [52] в отношении 37 702 беременных азиаток, наблюдавшихся в госпитале города Тайпей на Тайване (3,3, 95% ДИ 1,2-9,1), и A.Thomas и соавт. [53] при ультразвуковом обследовании 131 беременной (3,19, 95% ДИ 1,37-7,42). В то же время при обследовании 5036 беременных в перинатальных центрах Японии Y.Matsuda и соавт. [54] относительный риск развития предлежания плаценты практически не зависел от курения (1,09, 95% ДИ 0,85-1,39). Тем не менее, по данным проведенного метаана-лиза основных англоязычных публикаций [55], ОШ и относительный риск развития предлежания плаценты у курящих беременных по сравнению с некурящими составили 1,41 (95% ДИ 1,30-1,54) и 1,27 (95% ДИ 1,18-1,35) соответственно.
Преждевременная отслойка плаценты развивается в 0,5-4% от всех родов и является причиной 15-25% наблюдений перинатальной смерти [56]. В РФ в 2012 г. отслойка плаценты обусловила развитие антенатальной и интрана-тальной гипоксии в 11,6 и 13,3% соответственно как причины мертворождения [57], а в 2014 г. - развитие ранней неонатальной смерти в 7,1% наблюдений [58].
Курение же беременных сопровождается повышением показателя перинатальной смертности вследствие преждевременной отслойки плаценты, уровень которой зависит от интенсивности курения. Еще в 1976 г. М.Меуег и J.Tonascia [59] показали, что частота развития преждевременной отслойки плаценты возрастает на 23% у беременных, выкуривавших до 1 пачки сигарет в день, и на 86% - у выкуривавших более 1 пачки сигарет в день. При этом показатели пе-
ринатальной смертности у некурящих и курящих женщин составили соответственно 23,3 и 34,4 на 1 тыс. родов [59]. Увеличение стажа курения также ассоциируется с повышением частоты развития отслойки плаценты. У женщин, выкуривавших не менее 10 сигарет в день более 13 лет, частота отслойки плаценты составляла 36 на 1 тыс. родов, а у некурящих - 17 на 1 тыс. родов. Примечательно, что у женщин, прекративших курить в начале беременности, частота развития преждевременной отслойки плаценты (19 на 1 тыс. родов) практически не отличалась от показателей группы некурящих пациенток [59].
В основе преждевременной отслойки плаценты лежат нарушения ее структуры: некроз децидуальной оболочки по периферии плаценты, атероматоз сосудов, микроинфаркты и отложения фибриноида, а также снижение васкуляризации и атрофия ворсин.
Преждевременный разрыв плодных оболочек характеризует нарушение целостности оболочек плода до начала родовой деятельности и определяется в 5-15% от всех случаев беременности [60] и 30% - при преждевременных родах [61]. К сожалению, развитие преждевременного разрыва плодных оболочек способствует как мертворожде-нию, так и ранней неонатальной смерти [57].
Курение, по мнению М.Меуег и J.Tonascia [62], ассоциируется с трехкратным увеличением частоты преждевременного разрыва плодных оболочек при сроках гестации 20-34 нед и зависит от интенсивности курения. ОШ развития преждевременного разрыва плодных оболочек у беременных, выкуривавших более 10 сигарет в день, составило 2,8 по сравнению с некурившими [61]. При изучении 2377 женщин с преждевременным разрывом плодных оболочек ККугЫи^-В1отЬещ и соавт. [63] установили, что частота разрыва у некуривших составляла 6,5 на 1 тыс. родов, а у куривших - 9,3 и 11,5 в зависимости от количества выкуриваемых сигарет (менее 10 и не менее 10 сигарет в день).
Одной из причин большей частоты преждевременного разрыва плодных оболочек при курении считается развитие хориоамнионита. Действительно, курение приводит к угнетению иммунного ответа на воздействие микроорганизмов. У куривших родильниц по сравнению с некурив-шими женщинами при морфологическом исследовании последов более часто наблюдаются признаки воспаления плаценты и пуповинного канатика. По данным Т.В.Семеновой и соавт. [64], частота выявления лейкоцитарной инфильтрации в структурах плаценты составила 38,4% в группе беременных, куривших на протяжении всей беременности, 29,0% - в группе куривших до беременности и в
Таблица 6. Масса плаценты в зависимости от количества выкуриваемых сигарет беременной женщиной (М*£0)
Показатели плаценты Некурившие Курившие, сигарет в день
1-9 10-19 £20
Масса, г 436,8±92,0 430,2±88,9 439,8±93,7 442,3±92,3
Больший диаметр, см 19,0±2,1 19,0±2,2 19,1 ±2,1 19,2±2,1
Меньший диаметр, см 16,4±1,9 16,4±1,9 16,5±1,9 16,5±1,9
Толщина, мм 21,9±4,7 21,3±4,6 21,9±4,5 22,2±4,4
течение I триместра беременности и 18,2% - у некуривших пациенток. При этом признаки урогенитальной инфекции отмечались в 53,1 и 51,7% наблюдений куривших беременных и бросивших курить в I триместре соответственно и у 20,0% некуривших женщин [64].
Кроме того, в литературе имеются указания о более частом выявлении отложений фибриноида в межворсинковом и субхориальном пространстве, участков кальциноза и патологической незрелости ворсин плаценты курящих беременных [64]. Риск развития кальциноза ворсин удваивается при выкуривании дополнительных 10 сигарет в день [65]. Весьма характерным гистологическим признаком влияния курения беременной считается утолщение синци-тиокапиллярных мембран и слоя синцитиотрофобласта в терминальных ворсинах плаценты. По мнению Н.Магапа и соавт. [66], подобные изменения обусловлены ингибирова-нием процессов апоптоза клеток синцитиотрофобласта вследствие гипоксии.
Проведенные электронно-микроскопические исследования дополнительно указывают на повреждения ультраструктур и неравномерность базальной мембраны трофо-бласта, очаговую инвагинацию плазматических мембран синцитиотрофобласта, а также дегенеративные изменения эндотелиоцитов капилляров ворсин [67]. При этом фиброз стромы, толщина базальных мембран трофобласта и капилляров ворсин достигала максимальных значений в III триместре беременности, а количество клеток синцитиотро-фобласта возрастало с увеличением количества выкуриваемых сигарет [68].
Несомненно, что приведенные морфологические изменения ткани плаценты отражаются на показателях ее массы, считающихся одной из основных объективных количественных характеристик состояния плаценты. На основании анализа массы и размеров плацент, полученных во время 24 152 одноплодных родов в 1959-1965 гг. и изученных в рамках Национального перинатального проекта США, С^а1айа и соавт. [69] не выявили значимых различий в зависимости от количества выкуриваемых сигарет во время беременности (табл. 6).
В исследовании, проведенном G.Herman и соавт. [70], значения средней массы плацент не отличались в группах умеренно (488±96 г) и сильно куривших (487±100 г) во время беременности, а также от показателей некуривших беременных женщин (486±110 г). Наряду с этим среднее значение массы плацент родильниц (561,3±121,9 г), куривших не менее 1 года до беременности и выкуривавших ежедневно не менее 5 сигарет во время беременности, было значимо меньше такового у некуривших женщин (687,0±156,1, ^<0,0001) [70].
В заключение следует добавить, что курение беременных в 18% наблюдений сопровождается рождением детей с малой для гестационного срока массой тела [71]. По данным J.Haworth и соавт. [72], у куривших беременных риск рождения маловесного новорожденного (в среднем на 170-200 г меньше по сравнению с некурящими женщинами) повышен в 3,5-4 раза. У таких новорожденных гораздо чаще отмечаются летальные исходы от респираторных заболеваний и синдром внезапной детской смерти. Курение во время беременности удваивает риск развития синдрома внезапной детской смерти, а курение в послеродовом периоде увеличивает риск развития этого синдрома в 2,93 раза [73].
Таким образом, проведенный анализ данных литературы убедительно доказывает, что курение приводит к нарушениям развития плаценты. Подобное суждение относится к
активному и пассивному курению как до беременности, так и во время нее. В основе неблагоприятного действия курения на морфофункциональное состояние плаценты лежит огромное количество выделяющихся при курении токсических веществ. Курение и табачный дым способствуют более частому развитию выкидыша, хориоамнионита, нарушениям васкуляризации ворсин хориона, предлежания и отслойки плаценты, преждевременного разрыва плодных оболочек, что делает необходимым констатацию факта курения беременной в клиническом диагнозе. Вместе с тем курение относится к предотвратимым факторам риска развития осложнений беременности и плода.
Литература/References
1. Сахарова ГМ,Антонов Н.С. Вредное воздействие табакокурения на здоровье и подходы к лечению табачной зависимости. Справочник поликлинического врача. 2008; 14-15-' 16-20. / Sakha-rova GM., Antonov NS. Harmful effects of tobacco Smoking on health and treatment of tobacco dependence. Handbook for Practitioners Doctors. 2008; 14-15' 16-20. [inRussian]
2. Shafey O, Eriksen MP, Ross H et al. The tobacco atlas, 3rd edn. Atlanta, GA- American Cancer Society and World LungFoundation. 2009.
3. Centers for Disease Control and Prevention, Department of Health and Human Services, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Division of Reproductive Health. State Prenatal Smoking Databook, 1999- CDC,2002; p. 14-74. Kirkland SA, Dodds LA, Brosky G. The natural history of smoking during
pregnancy among women in Nova Scotia. CMAJ2000; 163:281-2.
5. Kilbane S, Knudston E, Vesha K. Smoking cessation in women. Prim. Care Update Obstet Gynecol 2002; 9:164-8.
6. American College of Obstetricians and Gynecologists. Smoking and Women's Health. ACOG Educational Bulletin 240. Washington, DC: ACOG, 1997.
7- Ftldmq JE. Smoking and women: Tragedy of the majority. New Engl
J Med 2006; 317:1343-58. Камардина ТВ. Современное состояние проблемы табакокурения и возможные пути ее решения. Общественное здоровье и профилактика заболеваний. 2004; 5: 46. /Kamardina T.V. Sovre-mennoe sostoianie problemy tabakokureniia i vozmozhnye puti ee resheniia. Obshchestvennoe zdorov'e iprofilaktika zabolevanii. 2004; 5: 46. [in Russian]
9. ObergM, Woodward A,Jaakkola MS et al. Global estimate of the burden of disease from second-hand smoke. Geneva, World Health Organization, 2010.
10.Кузина OA, Щетинина Ю.С., Зинченко ЕА К проблеме курения при беременности. Теория и практика актуальных исследований. 2016; 11:119-26./Kuzina OA, Shchetinina IuS., Zinchenko EA K probleme kureniia pri beremennosti. Teoriia i praktika aktual'nykh issledovanii. 2016; 11:119-26. [inRussian]
11. Parran TV. The physician's role in smoking cessation. JRespir Dis 1998; 19: S6-12.
12. Rodgman A, Perfetti T. The chemical components of tobacco and tobacco smoke. Boca Raton, FL: CRCPress, 2009;p. 1483-784.
13. Talbot P, Riveles K. Smoking^ and reproduction: The oviduct as a target of cigarette smoke. Reprod Biol Endocrinol 2005; 3:52.
14. Schick S, Glantz S. Philip Morris toxicological experiments with fresh si-destream smoke: more toxic than mainstream smoke. Tob Control
2005; 14:396-404-
15.Berlin I, Heilbronner C, Georgieu S et al. Newborns' cord blood plasma cotinine concentrations are similar to that of their delivering smoking mothers. DrugAlcoholDepend2010; 107:250-2.
16.Lindbohm M-L, Sallmgn M, Taskinen H. Effects of exposure to environmental tobacco smoke on reproductive health. Scand J Work Environ Health 2002; 28: 84-96.
17- Wu FY, Chiu HT, Wu HDI et al. Comparison of urinary andplasma cotinine levels during the three trimesters of pregnancy. PaediatrPerinatal Epidemiol 2008; 22:296-301.
18.Kharrazi M, DeLorenze GN, Kaufman FL et al. Environmental tobacco smoke and pregnancy outcome. Epidemiology 2004; 15:660-70.
19. Weinberg CR, Wilcox AJ, Baird DD. Reduced fecundability in women with prenatal exposure to cigarette smoking. Am J Epidemiol 1989; 129:1072-8.
20.Jensen TK, Henriksen TB, Hjollund NHI et al. Adult and prenatal exposures to tobacco smoke as risk indicators of fertility among 430 Danish couples. Am J Epidemiol 1998; 148:992-7-
21.Hull MGR, North K Taylor H et al. Delayed conception and active and passive smoking. Fertil Steril 2000; 74: /25-33-
22DalingJR. Cigarette smoking and priman tubal infertility. In Smoking and Reproductive Health. Ed by: M.J.R.Littleton. MA, PSG Publishers.
1987; p. 40-6.
23. Zdravkovic T, Genbacev O, McMaster MT, Fisher SJ. The adverse effects of maternal smoking on the human placenta: a review. Placenta 2005; 19: S81-S86.
24.Arnholdt H, Meisel F, Fandrey K, Lohrs U. Proliferation of villous trophoblast of the human placenta in normal and abnormal pregnancies. Virchows Arch. B Cell Pathol Incl Mol Patho 1991; 60: 365- 72.
25. Salmasi G, Grady R, Jones J et al. Environmental tobacco smoke exposure and perinatal outcomes: a systematic review and meta-analyses. Acta Obstet Gynecol 2010; 89:423-1.
26. Сидорова И.С., Макаров И.О. Клинико-диагностические аспекты фетоплацентарной недостаточности. М: МИА, 2005. /Sidoro-va IS, Makarov I.O. Kliniko-diagnosticheskie aspekty fetoplatsentarnoi nedostatochnosti.M:MIA, 2005. [inRussian]
27.Щеголев АИ. Современная морфологическая классификация повреждений плаценты. Акушерство и гинекология. 2016; 4: 16-23. / Shchegolev A.I. Sovremennaia morfologicheskaia klassifikat-siiapovrezhdeniiplatsenty. Akusherstvo iginekologiia. 2016; 4:16-23. [in Russian]
28.Грызунова ЕМ., Совершаева СЛ., Соловьев АГ. и др. Состояние гемодинамики в системе «мать - плацента - плод»у курящих беременных. Экология человека. 2016;9:15-20./Gryzunova EM., So-vershaeva SL., Solov'ev AG. i dr. Sostoianie gemodinamiki v sisteme "mat' - platsenta - plod" u kuriashchikh beremennykh. Ekologiia che-loveka. 2016; 9:15-20. [inRussian]
29. Bureau MA, Monette J, Shapcott D et al. Carboxy haemoglobin concentration in fetal cord blood and in blood of mothers who smoked during labor.Pediatrics 1982; 69:371-3.
30.Mayhew TM, Jackson MR, Haas JD. Oxygen diffusive conductances of human placentae from term pregnancies at low and high altitudes. Placenta 1990; 11:493-503.
31. Bush G, Mayhew TM, Abramovich DR et al. A quantitative study on the effects of maternal smoking on placental morphology and cadmium concentration. Placenta 2000; 21:247-56.
32. Van der Velde WJ, Copius-Peereboom Stegman JH, Treffers PE, James J. Structural changes in the placenta of smoking mothers: a quantitative study. Placenta 1983; 4:231 -40.
33. Burton GJ, PalmerME, Dalton KJ. Morphometric differences between the placental vasculature of non-smokers, smokers and ex-smokers. BrJ Obstet Gynaecol 1989;96:907-15.
34. Larsen LG, Clausen HVJemsson L. Stereologc examination of placentas from mothers who smoke during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 2002;
186:531-7.
35. Zhao H, Wu L, Wang Y et al. Nicotine promotes vascular endothelial growth factor secretion by human trophoblast cells under hypoxic conditions and improves the proliferation and tube formation capacity of human umbilical endothelial cells. Reprod Bio Med Online 2017; 34: 406-13.
36. Fan X, Rai A, Kambham N et al. Endometrial VEGF induces placental sFLT1 and leads to pregnancy complications. J Clin Invest 2014; 124: 4941-52.
37. ПавловКА,Дубова ЕА,ЩеголевАИ. Фетоплацентарный ангиоге-нез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов. Акушерство и гинекология. 2010; 6:10-5./ Pavlov KA, Dubova EA, Shchegolev AI. Fetoplatsentarnyi an-giogenezpri normal'noi beremennosti: rol' platsentarnogo faktora rosta i angiopoetinov. Akusherstvo i ginekologiia. 2010; 6:10-5. [in Russian]
38.Mehendale R, HibbardJ, Fazleabas A, Leach R. Placental angiogenesis markers sFlt-1 and PlGF: response to cigarette smoke. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 (363): e1-e5.
39. Belgore FM, Lip GY, Blann AD. Vascular endothelial growth factor and its receptor, Flt-1, in smokers and non-smokers. BrJBiomedSci 2000; 57: 207-13.
40. Wei J, Liu CX, Gong TT et al. Cigarette smoking during pregnancy and pre-eclampsia risk: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Oncotarget 2015; 6:43667-78.
41. Wikstrom AK Stephansson O, Cnattingius S. Tobacco use during pregnancy and preeclampsia risk: effects of cigarette smoking and snuff. Hypertension 2010; 5:1254-9.
42. Mayhew TM, Ohadike C, Baker PN et al. Stereological investigation of placental morphology in pregnancies complicated by preeclampsia with and without intrauterine growth restriction. Placenta 2003; 24: 219-26.
43. Щеголев АИ., Дубова ЕА, Павлов КА и др. Морфометрическая характеристика терминальных ворсин плаценты при преэклампсии. Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2012; 7: 104-7. / Shchegolev Al, Dubova EA, Pavlov KA i dr. Morfometriches-kaia kharakteristika terminal'nykh vorsin platsenty pri preeklampsii. Biul. eksperim. biologii i meditsiny. 2012; 7:104-7. [inRussian]
44.Воднева ДН, Романова ВВ., Дубова ЕА и др. Клинико-морфологи-ческие особенности ранней и поздней преэклампсии. Акушерство и гинекология. 2014; 2: 35-40. / Vodneva DN., Romanova VV., Dubova EA i dr. Kliniko-morfologicheskie osobennosti rannei i pozdnei preeklampsii. Akusherstvo i ginekologiia. 2014; 2: 35-40. [in Russian]
45. Щеголев АИ., Ляпин ВМ., Туманова УН. и др. Гистологические изменения плаценты и васкуляризация ее ворсин при ранней и поздней преэклампсии. Архив патологии. 2016; 1: 13-8. /Shche-golev A.I., Liapin V.M., Tumanova U.N. i dr. Gistologicheskie izmeneniia platsenty i vaskuliarizatsiia ee vorsin pri rannei i pozdnei preeklam-psii. Arkhiv patologii. 2016; 1:13-8. [inRussian]
46.Sabra S, GratacösE, RoigMDG. Smoking-induced changes in the maternal immune, endocrine, and metabolic pathways and their impact on fetal growth: A topical review. Fetal Diagn Ther 2017; 41; 241-50.
47.Hayashi K, Matsuda Y, Kawamichi Y et al. Smoking during pregnancy increases risks of various obstetric complications: A case-cohort study of the Japan Perinatal Registry Network Database. J Epidemiol 2011; 21: 61-6.
48.Hammoud AO, Bujold E, Sorokin Y et al. Smoking in pregnancy revisited: Findings from a large population-based study. Am J Obstet Gynecol 2005; 192:1856-63.
49. Comeau J, Shaw L, Marcell C, Lavery JP. Early placenta previa and delivery outcome. Obstet Gynecol 1983; 61:577-80.
50.McShane P, Heyl P, Epstein M. Maternal and perinatal morbidity resulting from placental previa. Obstet Gynecol 1985; 65:176-82.
51.Щеголев АИ., Туманова УН., Фролова ОГ. Региональные особенности мертворождаемости в Российской Федерации. Актуальные вопросы судебно-медицинской экспертизы и экспертной практики в региональных бюро судебно-медицинской экспертизы на современном этапе. Рязань, 2013; с. 163-9. /Shchegolev AI., Tuma-nova UN., Frolova O.G. Regional'nye osobennosti mertvorozhdaemosti v Rossiiskoi Federatsii. Aktual'nye voprosy sudebno-meditsinskoi eksper-tizy i ekspertnoi praktiki v regional'nykh biuro sudebno-meditsinskoi ekspertizy na sovremennom etape. Riazan', 2013; s. 163-9. [in Russian]
52. Hung TH, Hsieh CC, Hsu JJ et al. Risk factors for placenta previa in an Asian population. Int J Gynaecol Obstet 2007; 97:26-30.
53. Thomas AG, AlvarezM, Friedman FJr et al. The effect of placenta previa on blood loss in second-trimester pregnancy termination. Obstet Gynecol 1994; 84:58-60.
54. Matsuda Y, Hayashi K, Shiozaki A et al. Comparison of risk factors for placental abruption and placenta previa: case-cohort study. J Obstet Gynaecol Res 2011; 37:538-46.
55. Shobeiri F, Jenabi E. Smoking and placenta previa: a meta-analysis. J Matern Fetal Neonatal Med 2017; 30:2985-90.
56.Krohn M, Voigt L, McKnight B et al. Correlates of placental abruption. BrJ Obstet Gynaecol 1987;94:333-40.
57.Щеголев АИ., Туманова У.Н., Шувалова МП., Фролова ОГ. Гипоксия как причина мертворождаемости в Российской Федерации. Здоровье, демография, экология финно-угорских народов. 2014; 3: 96-8. / Shchegolev A.I., Tumanova U.N., Shuvalova M.P., Frolova O.G. Gipoksiia kak prichina mertvorozhdaemosti v Rossiiskoi Federatsii. Zdorov'e, demografiia, ekologiia finno-ugorskikh narodov. 2014; 3: 96-8. [in Russian]
58. Туманова УН., Шувалова МП., Щеголев аАИ. Роль преждевременной отслойки плаценты в генезе ранней неонатальной смерти. Неонатология: новости,мнения, обучение. 2016; 4: 70-5./Tuma-nova UN., Shuvalova MP., Shchegolev AI. Rol' prezhdevremennoi ot-sloiki platsenty v geneze rannei neonatal'noi smerti. Neonatologiia: no-vosti, mneniia, obuchenie. 2016; 4: 70-5. [inRussian]
59. Meyer M, Tonascia J. Perinatal events associated with maternal smoking during pregnancy. Am J Epidemiol 1976; 1103:464-76.
60.Shubert J, Diss E, Iams J. Etiology of preterm premature rupture of the membranes. Obstet Gynecol Clin North Am 1992; 19:251-63.
61.Hadley C, Main D, Gabbe S. Risk factors for preterm premature rupture of thefetal membranes. Am J Perinatol 1990; 7:3 74-9.
62. Meyer M, Tonascia J. Maternal smoking, pregnancy complications, and perinatal mortality. Am J Obstet Gynecol 1977; 128:494-502.
63.Kyrklund-Blomberg NB, Cnattingius S. Preterm birth and maternal smoking Risks related to gestational age and onset of delivery. Am J Obstet Gynecol 1998; 179: 1051-564. Семенова Т.В., Аржанова ОН., Беспалова О.Н. и др. Особенности
течения беременности и исходов родов при табакокурении. Журн. акушерства и женских болезней. 2014; 2:50-8. /Semenova T.V., Arzhanova ON., Bespalova ON. i dr. Osobennosti techeniia bere-mennosti i iskhodov rodov pri tabakokurenii. Zhurn. akusherstva i zhenskikh boleznei. 2014; 2:50-8. [inRussian]
65. Klesges LM, Murray DM, Brown JE et al. Relations of cigarette smoking and dietary antioxidants with placental calcification. Am J Epidemiol 1998; 147:127-35-
66.Marana HRC, Andrade JM, Martins GA et al A morphometric study of maternal smoking on apoptosis in the syncytiotrophoblast. IntJ Gynecol Obstet 1998; 61:21-7.
67. Van der Veen F, Fox H. The effects of cigarette smoking on the human placenta: a light and electron microscopic study. Placenta 1982; 3: 243-56.
68.Demir R, Demir AY, Yinanc M. Structural changes in placental barrier of smoking mother. A quantitative and ultrastructural study. Pathol Res Pract 1994; 190:656-67.
69. Salafia CM, ZhangJ, Charles AK et al. Prenatal characteristics and birth-weight. Paediatr Perinatal Epidemiol 2008; 22:229-39.
70. Ganer Herman H, Miremberg H, Nini N et al. The effects of maternal smoking on pregnancy outcome and placental histopathology lesions. ReprodToxicol2016; 65:24-8.
71Johnstone FD. Smoke screen around the fetus. Lancet 1990; 335:361.
72.Haworth JC, Ellestad-Sayed JJ, King J et al. Fetal growth retardation in cigarette-smoking mothers is not due to decreased maternal food intake. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 719-2373. Blair PS, Fleming PJ, Bensley D et al. Smoking and sudden infant death-syndrome: results from 1993-5 case-control study for confidential inquiry into stillbirths and deaths in infancy. Br Med J1996; 313:195-8.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Щеголев Александр Иванович - д-р мед. наук, проф., зав. патологоанатомическим отд-нием ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»; проф. каф. патологической анатомии и клинической патологической анатомии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова». E-mail: ashegolev@oparina4.ru Туманова Ульяна Николаевна - канд. мед. наук, науч. сотр. патологоанатомического отд-ния ФГБУ «НМИЦ АГП им. акад. В.И.Кулакова»
Мишнёв Олеко Дмитриевич - д-р мед. наук, проф., зав. каф. патологической анатомии и клинической патологической анатомии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова»
