CC BY
33
УДК 616.127-005.8:577.175.534
К.К. ХОЛМАТОВА, Н.А. ПОЛЯРУШ, М.Ю. ЮРЬЕВА, c.н. иванова, и.в. дворяшина
Северный государственный медицинский университет, 163000, г. Архангельск, пр. Троицкий, д. 51
Влияние кортизола на отдаленный прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда
Холматова Камила Кахрамонжоновна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии, тел. +7 (8182) 63-28-08, e-mail: kkholmatova@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5240-6470
Поляруш Наталия Александровна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии, тел. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: npolaruch@mail.ru, ORCID ID: 0000-0001-9369-5857
Юрьева Маргарита Ювенальевна — ассистент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии, тел. +7 (8182) 63-28-08, e-mail: m_yurieva@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-3864-383X
иванова Светлана Николаевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и эндокринологии, тел. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: sivanova09@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-3959-6588
Дворяшина ирина Владимировна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой госпитальной терапии и эндокринологии, тел. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: dvoryashinva@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-9230-0710
цель исследования. Определение уровней кортизола, зарегистрированных при стабилизации состояния на фоне острого инфаркта миокарда (ОИМ), у пациентов с различными вариантами нарушений углеводного обмена и оценка его влияния на отдаленный прогноз.
Материалы и методы. Обследована сплошная выборка из 380 пациентов с ОИМ (63,4% мужчин) в возрасте 1880 лет. У 113 больных с Q ОИМ определена концентрация инсулина, С-пептида, кортизола при проведении орального теста толерантности к глюкозе (ОТТГ) на 10-14 день после ОИМ, аполипопротеинов AI, В100, адипонектина и лептина натощак. Сравнение групп пациентов с различными вариантами нарушений углеводного обмена проведено с использованием тестов Крускала-Уоллиса и х2. Сердечно-сосудистые события оценивались в течение двух лет. Логистический регрессионный анализ использован для выявления факторов риска неблагоприятного отдаленного прогноза.
Результаты. У всех групп пациентов с ОИМ зарегистрирована базальная гиперкортизолемия (>600 нмоль/л) и снижение ее уровня при проведении ОТТГ. У пациентов с гиперкортизолемией выявлены более высокие значения базальной гликемии (5,5 (5,05-5,78) vs 5,3 (5,10-5,83) ммоль/л, p=0,006), адипоцитокинов (лептин (131,9 (74,3-157,0) vs 127,0 (69,5-162,0) нг/мл, p<0,001) и адипонектина (3,83 (2,61-4,25) vs 3,82 (3,44-4,28) мкг/мл, p=0,001). Показатель базальной гиперкортизолемии был независимо связан с развитием повторного инфаркта миокарда (ОШ=2,97, 95% ДИ=1,16-7,59, p=0,023) с коррекцией на наличие ОИМ в анамнезе (p=0,038), гликемии при поступлении (p=0,054) и наличие любого варианта нарушения углеводного обмена (p=0,475).
Выводы. Среди стабилизированных пациентов с ОИМ базальная гиперкортизолемия регистрировалась независимо от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена и была предиктором развития повторного инфаркта миокарда в отдаленном периоде.
Ключевые слова: кортизол, острый инфаркт миокарда, отдаленный прогноз.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-9-97-101
(Для цитирования: Холматова К.К., Поляруш Н.А., Юрьева М.Ю., Иванова С.Н., Дворяшина И.В. Влияние кортизола на отдаленный прогноз пациентов с острым инфарктом миокарда. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 9, С. 97-101)
K.K. KHOLMATOVA, N.A. POLYARUSH, M.Yu. YURYEVA, S.N. IVANOVA, I.V. DVORYASHINA
Northern State Medical University, 51 Troitsky prospect, Arkhangelsk, Russian Federation, 163000
Influence of cortisol with long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction
Kholmatova K.K. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, tel. +7 (8182) 63-28-08, e-mail: kkholmatova@mail.ru, ORCID ID: 0000-0002-5240-6470
Polyarush NA — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, tel. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: npolaruch@mail.ru, ORCID: 0000-0001-9369-5857
Yuryeva M.Yu. — Assistant Lecture of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, tel. +7 (8182) 63-28-08, e-mail: m_yurieva@mail.ru, ORCID ID 0000-0003-3864-383X
Ivanova S.N. — Ph. D. (medicine), Associate Professor of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, tel. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: sivanova09@mail.ru, ORCID ID: 0000-0003-3959-6588
Dvoryashina I.V. — D. Sc. (medicine), Professor, Head of the Department of Hospital Therapy and Endocrinology, tel. +7 (8182) 63-29-96, e-mail: dvoryashinva@yandex.ru, ORCID ID: 0000-0001-9230-0710
To assess plasma Cortisol levels in patients with acute myocardial infarction (AMI) and glucose abnormalities (GA) during stabilized states and to study relationships between cortisol levels and long-term prognosis of AMI.
Material and methods. 360 subjects with AMI (63,6% men) aged 18-80 were examined. Plasma levels of insulin, C-peptide and cortisol during oral glucose tolerance test (OGTT) on the 10th-14th day after OIM, basal levels of apolipoproteins A1, B100, leptin and adiponectin fasting were defined in 113 consecutive patients. Group differences were analyzed by Kruskal-Wallis and X2 tests. Long-term prognosis was assessed during two-year follow-up period. Logistic regression analysis was used to identify the risk factors of poor prognosis after AMI.
Results. All patients had increased basal level of cortisol (>600 nmol/l) and its decrease during OGGT despite the presence of GA. Patients with hypercortisolaemia had significantly higher levels of basal glycaemia (5,5 (5,05-5,78) vs 5,3 (5,10-5,83) mmol/l, p=0,006) and adipokines (leptin (131,9 (74,3-157,0) vs 127,0 (69,5-162,0) ng/ml, p<0,001) and adiponectin (3,83 (2,61-4,25) vs 3,82 (3,44-4,28) ug/ml, p=0,001). There were significant associations between basal hypercortisolaemia and long-term prognosis of AMI. It was an independent predictor of repeated AMI (OR=2,97, 95% CI=1,16-7,59, p=0,023) with adjustment for previous AMI on admission (p=0,038), glycaemia on admission (p=0,054), and any GA (p=0,475).
The conclusions. Basal cortisol levels were abnormally high in all patients with AMI regardless of the presence of GA. Basal hypercortisolaemia was associated with repeated AMI during two-year follow-up period. Key words: cortisol, acute myocardial infarction, long-term prognosis.
(For citation: Kholmatova K.K., Polyarush N.A., Yuryeva M.Yu., Ivanova S.N., Ivanova S.N., Dvoryashina I.V. Association of cortisol with long-term prognosis in patients with acute myocardial infarction. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 9, P. 97-101)
Введение
В ранние сроки острого периода инфаркта миокарда (ОИМ) происходит стрессорное повышение содержания кортизола, предшествующее пику активности креатинфосфокиназы (КФК) [1], а возвращение концентрации данного гормона к исходным уровням происходит в среднем на 35 день ОИМ [2]. Большинство авторов придерживается мнения, что глюкокортикоиды оказывают неблагоприятное воздействие при ОИМ путем негативного влияния на расширение зоны некроза и репаративные процессы в миокарде, увеличивая частоту нарушений ритма сердца [1, 3]. Ранние осложнения ОИМ, в том числе госпитальная смертность, имеют прямую зависимость от концентраций кортизола плазмы [1, 3]. По данным 1Шо I. с соавт. при исследовании 36 пациентов с ОИМ выявили, что уровень кортизола плазмы был выше у пациентов, умерших в стационаре по сравнению с выжившими (б5,7±29,1 против 21,5±15,8 мкг/дл, р=0,041). Повышенные уровни кортизола дольше прослеживались у умерших пациентов (49,6±16,5 против 15,8±9,6 мкг/дл, р=0,024, на пятые сутки ОИМ) [3].
На настоящий момент существует только несколько исследований, оценивающих потенциальное влияние уровней кортизола на отдаленный прогноз пациентов с ОИМ, при этом результаты их противоречивы [4, 5, 6]. Исследований, изучающих уровень кортизола у пациентов с различными вариантами нарушения углеводного обмена при ИМ, с оценкой прогноза нами найдено не было.
Цель исследования
Определение уровней кортизола у пациентов с ОИМ в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и оценка его влияния на прогноз в отдаленном периоде ОИМ.
Материал и методы
Проведено обследование сплошной выборки пациентов в возрасте 18-80 лет, госпитализированных по поводу ИМ в ГБУЗ АО «Первая городская клиническая больница имени Е.Е. Волосевич» г. Архангельска в течение одного года. В исследование включено 360 человек (63,4% мужчин). Верификация диагноза ИМ проводилась согласно третьему универсальному определению Европейского общества кардиологов. Была собрана информация о клинико-анамнестических характеристиках, результатах лабораторного и инструментального обследования и лечения. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов по диабету, предиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям (2007 г., пересмотр 2013 г.) больным при стабилизации состояния после ИМ (1014 день госпитализации) при отсутствии у них анамнестических или впервые выявленных признаков СД в утренние часы проводился стандартный тест толерантности к глюкозе (СТТГ). Уровень глюкозы определялся натощак и через 2 ч после нагрузки. Выделены 4 группы пациентов:
I - с нормальной толерантностью к глюкозе (Ы ТГ),
II - с предиабетом (с нарушенной гликемией натощак или нарушенной толерантностью к глюкозе)
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
(НТГ), III и IV - с впервые выявленным СД 2 типа (впСД 2 типа) и известным ранее СД 2 типа.
У 113 обследованных пациентов с Q-образующим ИМ, не отличавшихся от общей выборки по другим признакам, проведена оценка уровней кортизола («Кортизол-ИФА» (Хема-Медика, Россия), инсулина, С-пептида при СТТГ, определение концентрации аполипопротеинов AI, В100 (APOLIPOPROTEIN AI; В100, SPINREACT, Испания), лептина (Leptin ELISA, dRg Diagnostics, Германия) и адипонектина (BioVendor, Чехия) натощак. Пределами нормальных значений для здоровых людей согласно методике считали показатели 140-600 нмоль/л.
Отдаленный прогноз за 2 года после ОИМ был оценен у 274 (84,0%) человек. Комбинированная конечная точка включала наличие любого события из следующих: кардиальную смерть, нестабильную стенокардию, повторный ОИМ, инсульт, госпитализацию по поводу ишемической болезни сердца или реваскуляризацию коронарных артерий (КА). Оценка влияния гликемии и адипоцитокинов на прогноз была представлена ранее [7, 8].
Статистический анализ проведен с использованием программы SPSS for Windows v. 19,0. Коли-
чественные признаки с распределением, отличным от нормального, представлены в виде медианы (Me) и перцентильного ранжирования (25 и 75 перцен-тили). Различия между изучаемыми группами были оценены по непараметрическим (тест Манна-Уит-ни и Крускала-Уолиса, х2 с применением Post Hoc парных сравнений с поправкой Бонферрони) критериям для количественных величин и с помощью X2 для номинальных переменных. Логистический регрессионный анализ был применен для определения влияния кортизола на развитие осложнений в отдаленном периоде.
Конфликт интересов не заявляется. Исследование проведено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской декларации.
Результаты и их обсуждение
Метаболические показатели в группах в зависимости от варианта нарушения углеводного обмена представлены в таблице 1. Результаты анализа уровня кортизола во время проведения СТТГ представлены в таблице 2. Базальная гиперкор-тизолемия (выше 600,0 нмоль/л) обнаружена во
Таблица 1.
Метаболические показатели в исследуемых группах Table 1.
Metabolic indicators in the studied groups
Показатель I-N ТГ (32 чел.) II-НТГ (32 чел.) III-впСД 2 типа (13 чел.) СД 2 типа (23 чел) Р
ИМТ, кг/м2 26,6 (24,0-29,0) 29,0Л (25,9-32,7) 27,7 (25,0-31,0) 30,0Л (27,9-32,8) <0,001
Метаболический синдром, % 49,0 80,5 61,5 92 7Л *** <0,001
Гликемия при поступлении, ммоль/л 5,5 (4,9-6,4) 6,1 * (5,3-8,0) 9,90 Л, лл (7,3-10,9) 9,50 л, лл (6,3-13,5) <0,001
Базальный инсулин, мкМЕ/мл 10,53 (7,65-14,48) 11,39 (9,75-15,83) 18,75 (7,75-23,97) 13,64 л (10,55-19,46) 0,043
Базальный С-пептид, нг/мл 1,85 (1,31-2,97) 2,00 (1,58-2,96) 3,65* (2,03-4,83) 2,51 (1,83-3,60) 0,039
Примечание: * - p<0,008 к группе I, ** - p<0,008 к группе II, *** - p<0,008 к группе III, л - p<0,001 к группе I, лл - p<0,001 к группе II
Note: * - p<0,008 for group I, ** - p<0,008 for group II, *** - p<0,008 for group III, л - p<0,001 for group I, лл - p<0,001 for group II
Таблица 2.
Гормонально-метаболические показатели у больных с Q-острым инфарктом миокарда при различных вариантах углеводного обмена (Md (Q25 - Q75)) Table 2.
Hormonal-metabolic indicators in patients with Q-acute myocardial infarction under various types
of carbohydrate metabolism (Md (Q25 - Q75)
Показатель I-N ТГ (32 чел.) II-НТГ (32 чел.) III-впСД 2 типа (13 чел.) Р
Кортизол натощак, нмоль/л 692,82 (507,65-862,03) 690,00 (462,86-808,13) 791,11 (555,21-886,88) 0,385
Кортизол ч/з 2 ч, нмоль/л 458,89 (273,41-739,45) 504,44 (360,00-671,11) 660,00 (553,89-739,44) 0,273
К°ртиз°л ч/з 120 / Кортизол6аз 0,80 (0,46-0,95) 0,84 (0,75-1,19) 0,81 (0,62-0,91) 0,155
Р 0,001 0,057 0,043
Р 0,001 0,057 0,043
Р 0,001 0,057 0,043
Р 0,001 0,057 0,043
Таблица 3. Значения показателей уровня лейкоцитов, гликемии, адипонектина и лептина в зависимости от уровня кортизола (Md (Q - Q75))
Table 3. Levels of leukocytes, glycemia, Hepti7i and adiponectin depending on the level of Cortisol (Md (Q25 - Q75))
Показатель Кортизола*, <600,0 нмоль/л Кортизол6аз, >600,0 нмоль/л Р
Лейкоциты*109/л 11,9 (8,1-15,0) 12,3 (9,65-15,10) 0,030
Глюкоза, ммоль/л 5,3 (5,10-5,83) 5,5 (5,05-5,78) 0,006
Адипонектин, мкг/мл 3,82 (3,44-4,28) 3,83 (2,61-4,25) 0,001
Лептин, нг/мл 127,0 (69,5-162,0) 131,9 (74,3-157,0) <0,001
Примечание: * - Кортизолбаз - уровень кортизола натощак Note: * - Cortisolbas - level of fasting Cortisol
всех группах сравнения, значимые межгрупповые различия не выявлены. Пациенты с известным СД 2 типа (23 человека) также имели высокие показатели базальной кортизолемии 795,00 (616,87922,50) нмоль/л, которые значимо не отличались от таковых в других исследуемых группах (р=0,098). Повышение уровня кортизола на второй неделе ОИМ, согласно существующей литературе, в большей мере должно быть связано с проявлениями инсулинорезистентности. Так, повышенные уровни кортизола, обусловленное влиянием острого стресса, нормализуется к пятому дню ОИМ [9].
Отмечено снижение уровня кортизола в динамике в течение СТТГ у пациентов всех исследуемых групп. При этом только у пациентов с впервые выявленным СД 2 типа значение кортизола120мин осталось выше нормальных значений. Выявлена тенденция к менее быстрому снижению уровня кор-тизола в ответ на нагрузку глюкозой у пациентов с предиабетом и впервые выявленным СД 2 типа, что наряду с абдоминальным ожирением и выраженной гиперинсулинемией может свидетельствовать о нарушениях связей в системе АКТГ-кортизол.
Не было найдено значимых различий в уровне кортизола в зависимости от пола (788,4 (578,0902,9) у женщин и 705,0 (528,8-841,9) у мужчин, р=0,262), наличия артериальной гипертензии (АГ) (725,6 (570,9-870,9) при АГ и 540,0 (540,0-848,4) без АГ, р=0,079) и ожирения (695,6 (514,5-900,5) при ожирении и 753,3 (540,0-862,5) без ожирения, р=0,682), в том числе абдоминального (АО) (725,6 при АО (539,5-870,9) и 652,5 (485,6-874,9) без АО, р=0,411), а также статуса курения (685,3 (512,2-824,1) у курящих и 791,1 (595,3-900,0) у некурящих, р=0,066).
При проведении корреляционного анализа были выявлены положительные связи средней силы ба-зального и стимулированного кортизола с возрастом (г5=0,317, р=0,001 и г5=0,350, р=0,003, соответственно), стимулированного кортизола с маркерами воспаления: со скоростью оседания эритроцитов и С-реактивного белка при выписке (г5=0,339, р=0,035 и г5= 0,438, р=0,004, соответственно).
Были выделены две группы пациентов: 1 - с базальной гиперкортизолемией (выше 600,0 нмоль/л), 2 - с базальной нормокортизолемией (<600,0 нмоль/л), у которых были оценены основные метаболические показатели. При этом были найдены значимые межгрупповые различия (табл. 3) в уровнях лейкоцитов, базальных уровнях гликемии и адипоцитокинов крови. Имеются данные о тесной связи гиперинсулинемии, гиперкортизолемии с абдоминальным ожирением и метаболическим син-
дромом [10]. Согласно данным предыдущих исследований при абдоминальной аккумуляции жира выявляется гиперкортизолемия, ведущая к снижению чувствительности к инсулину и увеличению темпов глюконеогенеза. Результаты проведенных ранее исследований подтверждают взаимосвязь повышения уровня глюкозы и кортизола при сахарном диабете 2 типа, причем у больных с сопутствующими осложнениями достоверно чаще выявляется повышенный уровень кортизола, ассоциированный как со степенью декомпенсации диабета, так и с количеством осложнений [11].
Выявленная взаимосвязь гиперкортизолемии с повышением содержания глюкозы и адипоцитоки-нов плазмы может свидетельствовать об участии кортизола в процессах, характеризующих углеводный и липидный обмен. Полученные результаты согласуются с выводами авторов, изучавших особенности метаболических факторов у пациентов в отдаленном периоде ОИМ, где также получено менее значимое снижение уровня кортизола в ответ на нагрузку глюкозой у больных ишемической болезнью сердца с зарегистрированной гиперинсули-немией [9]. Значительный рост содержания кортизола в крови может быть объяснен компенсаторной реакцией на острую гипоксию миокарда, а также следствием дефицита мембранных рецепторов к инсулину, ведущего к инсулинорезистентности, так как одной из функций кортизола в организме является регуляция на генном уровне образования мембранных и цитозольных рецепторов в клетках, в том числе в кардиомиоцитах, и изменение их чувствительности [12]. Однако с учетом того, что эти показатели определялись у пациентов в подостром периоде ОИМ, полностью исключить воздействие стресса не представляется возможным.
Многофакторный анализ показал, что базаль-ная гиперкортизолемия являлся независимым предиктором развития неблагоприятного прогноза. Показатель базальной гиперкортизолемии был независимо связан с развитием повторного инфаркта миокарда (ОШ=2,97, 95% ДИ = 1,16-7,59, р=0,023) с коррекцией на наличие ОИМ в анамнезе (р=0,038), гликемии при поступлении (р=0,054) и наличие любого варианта нарушения углеводного обмена (р=0,475). В однофакторном анализе ба-зальная гиперкортизолемия была связана с развитием комбинированной конечной точки (ОШ 1,88, 95% ДИ = 1,03-3,43, р=0,039), но после коррекции на другие факторы риска независимого влияния не оказывала (р=0,166).
Полученные результаты согласуются с рядом работ, подтвердивших негативное влияние повы-
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ КЛИНИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ
шенных уровней кортизола на отдаленный прогноз. A. Tenerz с соавт. изучали 5,5-летнюю выживаемость пациентов после инфаркта миокарда. Выявлено, что у 232 пациентов без СД 2 типа повышенные уровни кортизола также были связаны с риском развития повторного ИМ и смерти (р<0,001) [4, 5].
Выводы
У большинства пациентов независимо от наличия или отсутствия нарушений углеводного обмена при стабилизации состояния в острой стадии инфаркта миокарда выявлено базальная гиперкортизолемия. Наличие базальной гиперкортизолемии связано с наличием нарушений углеводного обмена и ожирением. Недостаточное снижение уровня кортизола при проведении СТТГ выявлено у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе и впервые выявленным СД 2 типа. Показатели стимулированного кортизола имели прямую связь с маркерами воспаления и возрастом пациентов. Базальная гиперкортизолемия являлась независимым фактором риска развития повторного инфаркта миокарда в течение двух лет наблюдения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Brain R.J. Serum cortisol levels predict infarct size and patient mortality // Int. J. cardiol. - 1992. - Vol. 37. - №2. - P. 145-50.
2. Domanski L. Cortisol levels in blood of persons with acute myocardial ischemia and myocardial infarction // Ann. Acad. Med. Stetin. - 1999. - Vol. 45. - P. 137-155.
3. Nito I., Waspadji S., Harun S., Markum H.M.S. Correlation between cortisol level and myocardial infarction mortality among intensive coronary care unit patients during seven days hospitalization // Indones. J. Intern. Med. - 2004. - Vol. 36. -P. 8-14.
4. Tenerz A. Basal glucometabolic status has an impact on long-term prognosis following an acute myocardial infarction in non-diabetic patients // J. Intern. Med. - 2003. - Vol. 254. - №5. - P. 494-503.
5. Jutla S.K., Yuyun M.F., Quinn P.A., Ng L.L. Plasma cortisol and prognosis of patients with acute myocardial infarction // J. Cardiovasc. Med. (Hagerstown). - 2014. - Vol. 15. - №1. - P. 33-41.
6. Reynolds R.M., Walker B.R., Haw S., Newby D.E., Mackay D.F. et al. Low serum cortisol predicts early death after acute myocardial infarction // Crit. Care. Med. - 2010. - Vol. 38. - №3. - P. 973-975.
7. Холматова К.К., Дворяшина И.В. Прогностическое содержание адипоцитокинов у пациентов с инфарктом миокарда и различными вариантами нарушений углеводного обмена // Сахарный диабет. - 2014. - №3. - С. 90-95.
8. Холматова К.К., Дворяшина И.В. Прогностическое содержание уровней гликемии при поступлении у пациентов с инфарктом миокарда // Архив внутренней медицины. - 2014. -№1 (15). -С. 25-29.
9. Телкова И.Л. Инсулинпродуцирующая функция и клинические особенности больных с гиперинсулиенмией в отдаленном периоде (>5 лет) инфаркта миокарда // Российский кардиологический журнал. - 2003. - №1. - С. 56-59.
10. Телкова И.Л. Роль гиперинсулинемии в развитии заболевания у больных, перенесших инфаркт миокарда, и возможности ее фармакологической коррекции (данные проспективного (>5 лет) наблюдения): автореф. дис. ... докт. мед. наук / И.Л. Телкова. -Томск, 2002. - 40 с.
11. Dutawa A. Hormonal supplementation in endocrine dysfunction in critically ill patients // Pharmacological Reports. - 2007. -Vol. 59. - P. 139-149.
12. Голиков П.П. Регуляция функции глюкокортикоидных рецепторов и активность ангиотензинпревращающего фермента // Проблемы эндокринологии. - 1997. - №4. - С. 51-54.
