Гормональные предикторы течении и исхода ишемического инсульта Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616.831-005.8: 612.018: 577.175.53

ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕДИКТОРЫ ТЕЧЕНИя И ИСХОДА ИШЕМИЧЕСКОГО ИНСУЛЬТА

Дарья Леонидовна Нефедьева1 *, Гульнара Рифатовна Вагапова2, Дина Рустемовна Хасанова1

1 Казанский государственный медицинский университет,2Казанская государственная медицинская

академия

Реферат

Цель. Изучение динамики уровней кортизола и инсулиноподобного фактора роста-1, а также оценка влияния этих гормонов на течение и исход ишемического атеротромботического или кардиоэмболического инсульта.

Методы. Использован статистический анализ динамики концентрации кортизола и инсулиноподобного фактора роста-1 у 34 пациентов, поступивших в стационар в первые часы от начала заболевания. В зависимости от состояния углеводного обмена все больные были подразделены на три группы: с ишемическим инсультом без нарушений углеводного обмена, со стрессовой гипергликемией и сахарным диабетом.

Результаты. У пациентов со стрессовой гипергликемией стрессовая реакция была чрезмерной, об этом свидетельствовал более высокий уровень кортизола в первые сутки заболевания по сравнению с таковым у больных без нарушений углеводного обмена. Гиперкортизолемия была ассоциирована с уровнем гликемии, объемом очага ишемии и исходом инсульта, что указывало на роль стрессреализующей системы в регуляции углеводного обмена. У больных сахарным диабетом выявлена взаимосвязь между уровнем инсулиноподобного фактора роста-1 и факторами, осложняющими течение ишемического инсульта, которые закономерно ухудшали исход сосудистого процесса.

выводы. Гиперкортизолемия усиливает ишемическое повреждение головного мозга, ухудшая исход заболевания у больных ишемическим инсультом со стрессовой гипергликемией, тогда как у больных сахарным диабетом нарушение метаболизма кортизола обладает меньшей прогностической ценностью.

Ключевые слова: ишемический инсульт, кортизол, инсулиноподобный фактор роста, сахарный диабет.

HORMONAL PREDICTORS OF THE COURSE AND OUTCOME OF ISCHEMIC STROKES. D.L. Nefedyeva1, G.R. Vagapova2, D.R. Khasanova1. 1Kazan State Medical University, 2Kazan State Medical Academy. Aim. To study the dynamics of cortisol levels and insulin-like growth factor-1 (IGF) and to assess the effects of these hormones on the course and outcome of ischemic, atherothrombotic, or cardioembolic strokes. Methods. Used was a statistical analysis of the dynamics of cortisol and IGF concentrations in 34 patients admitted to hospital in the early hours since the onset of illness. Depending on the status of carbohydrate metabolism, all patients were divided into three groups: ischemic stroke with no distrubances of carbohydrate metabolism, with stress hyperglycemia and with diabetes mellitus. Results. In patients with stress hyperglycemia, the stress response was excessive, proven by higher levels of cortisol in these patients in the early days of the disease compared with those in patients without disorders of carbohydrate metabolism. Hypercortisolemia was associated with the level of glucose, the volume ischemic focus and the outcome of stroke, suggesting a role of the stress-realizing system in the regulation of carbohydrate metabolism. In patients with diabetes revealed was the relationship between levels of IGF and the factor, complicating the course of ischemic stroke, which natural worsened the outcome of the vascular process. Conclusions. Hypercortisolemia enhances ischemic brain damage, worsening disease outcome in patients with ischemic stroke with stress hyperglycemia, whereas in diabetic patients disturbances of the cortisol metabolism have a less predictive value. Key words: ischemic stroke, cortisol, insulin-like growth factor, diabetes mellitus.

Ишемический инсульт (ИИ) является одной из причин высокой смертности и ин-валидизации лиц трудоспособного возраста, что обусловливает необходимость изучения факторов, влияющих на течение и исход сосудистого процесса. Известно, что острый стресс, развивающийся при ИИ, вызывает активацию гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой системы (ГГНС) с последующим повышением в крови содержания глюкокортикоидов (ГК) [2]. В ряде исследований рассматривались негативные эффекты гиперкортизолемии, наблюдающейся в условиях чрезмерного или длительного стресса, и указывалось на взаимосвязь высоких концентраций ГК и гипергликемии (ГГ) в остром периоде инсульта [8, 12]. Существующие противоречия в оценке параме-

*Автор для переписки: Nefedieva.Daria@yandex.ru

544

тров стрессового реагирования больных ИИ, протекающим на фоне сахарного диабета (СД), определяют важность дальнейшего изучения метаболизма кортизола у больных данной категории [6, 7].

Инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) является гормоном анаболической направленности, вырабатывается в печени под контролем соматотропного гормона (СТГ), что объясняет прямую связь между концентрациями этих гормонов [1, 8, 10]. Предполагается, что ИФР-1 оказывает ней-ропротективное действие при неотложных состояниях, в связи с этим исследование динамики его концентрации в остром периоде ИИ представляется актуальным [4].

Целью настоящего исследования было изучение динамики уровней кортизола и ИФР-1 с определением влияния этих гормонов на течение и исход ИИ у больных СД и без СД.

Было обследовано 34 пациента (20 мужчин и 14 женщин) в возрасте от 41 до 88 лет с ишемическим атеротромботическим или кардиоэмболическим инсультом с объемом очага ишемии не более 1/2 бассейна средней мозговой артерии, поступивших в стационар в первые 6 часов от начала заболевания. В зависимости от состояния углеводного обмена больные были подразделены на группы. В первую группу вошли 18 больных со стрессовой ГГ (средний возраст — 66,3±11,1 года), во вторую — 10 с СД 2-го типа (средний возраст — 72,5±11,5 года). Группу контроля составили 6 больных без нарушений углеводного обмена (средний возраст — 64,0±7,3 года). В первые сутки заболевания ГГ была выявлена у 28 (82,4%) больных.

При поступлении в стационар диагноз ИИ подтверждали методом магнитнорезонансной томографии (МРТ) на МР-томографе Signa Horizon LX MR/I (General Electric Medical Systems, США) мощностью 1 тесла с использованием ангиорежима (3D TOF), режимов спин-эхо (SE), инверсии-восстановления (FLAIR) и диффузии (DWI). Площадь ишемического очага измеряли в режиме DWI, объем вычисляли путем сложения площадей зон ишемии на каждом срезе, умноженного на толщину среза и межсрезового промежутка. Если у пациента выявлялось 2 и более очага острой ишемии, общий объем поражения вещества головного мозга рассчитывался как сумма объемов очагов. Динамика размеров инфарктной зоны оценивалась на 10 — 14-е сутки методом МРТ.

Исследование неврологического статуса проводилось при поступлении и на 14-е сутки от начала заболевания по шкале Национального института здоровья (NIHSS) [5]. Исход ИИ определялся по модифицированной шкале Рэнкин [11].

Уровень гликемии устанавливали натощак на 1-5, 7 и 14-е сутки заболевания в 6 часов утра в сыворотке венозной крови глюко-зооксидазным методом на биохимическом анализаторе ADVIA 1200. По показаниям уровень гликемии контролировали каждые 3 часа в течение суток. Критериями стрессовой гипергликемии считали повышение уровня глюкозы крови выше 6,1 ммоль/л при нормальных значениях гликозилиро-ванного гемоглобина.

Диагноз СД 2-го типа устанавливался согласно критериям ВОЗ [13].

Концентрацию кортизола и ИФР-1 ис© 35. «Казанский мед. ж.», № 4.

Таблищ 1

Нормы концентраций инсулиноподобного фактора роста-1 в зависимости от возраста больных

Возраст, лет Концентрация ИФР-1, нмоль/л

40 — 49 40 — 256

50 — 59 66 — 310

>60 118 — 314

следовали в динамике в 1 и 7-е сутки от начала ИИ иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе EL 808 Ultra Microplete Rider (BIO-TEC Instruments, Inc) c помощью стандартных наборов реагентов «СтероидИФА-кортизол-01» серии № 061Р и «Non-extraction IGF-1 ELISA DSL-10-2800». Референсные значения нормы кортизола составляли 150 — 660 нмоль/л. Физиологический уровень ИФР-1 представлен в табл. 1.

Статистический анализ полученных результатов производился при помощи стандартного программного обеспечения Excel и программы STRINF. Для сравнения показателей использовался критерий Стьюден-та. Данные в тексте представлены в виде М ± SD (М — среднее арифметическое, SD — стандартное отклонение). При отсутствии нормального распределения вычисляли медиану (Ме), 1 и 3 процентили; сравнение групп осуществлялось с помощью критерия Крускала — Уоллиса или критерия Манна — Уитни. За критический уровень значимости принималось р < 0,05. Для исследования связи между изучаемыми признаками использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена.

Для упрощения анализа всех значений гликемии, полученных для каждого больного СД, использовался структурный математический метод расчета К-сложности, предложенный А.Н. Колмогоровым (1987). К-сложность применяется для описания любого множества, являясь чувствительной характеристикой изменения составляющих его элементов, и выражается в виде одного числа. Таким образом, множество всех минимальных и максимальных значений гликемии оценивалось единым образом, что позволяло в дальнейшем провести корреляционный анализ с выявлением факторов, влияющих на углеводный обмен.

Рассчитывалась разность значений кортизола между 7 и 1-м сутками от дебюта инсульта, полученные данные использовались в корреляционном анализе.

Для показателей, которые трудно описать количественными характеристиками,

545

Таблица 2

Исходы ишемического инсульта по шкале Рэнкин

Данные шкалы в баллах у больных ИИ (М±SD) Р 2-3 Р 1-3

со стрессовой ГГ (п=18) в сочетании с СД 2-го типа (п=10) без нарушений углеводного обмена (п=6)

первая группа вторая третья

2,6 ± 1,8 3,8 ± 1,9 1,4 ± 0,9 < 0,05 < 0,05

была разработана специальная балльная шкала, согласно которой при наличии осложнений давался один балл, при отсутствии осложнений — ноль баллов. Полученные баллы вносились в матрицу для корреляционного анализа с целью выявления взаимосвязи между изучаемыми параметрами. Наиболее высокий уровень ГГ натощак при поступлении в стационар отмечался у больных второй группы (ИИ с СД) — 12,1± ± 4,6 ммоль/л. У пациентов первой группы (ИИ со стрессовой ГГ) средний уровень гликемии составлял 6,4 ± 0,8 ммоль/л. В группе контроля средняя концентрация глюкозы крови была равна 5,8 ± 0,6 ммоль/л (р < 0,05 по сравнению с другими группами). У больных СД декомпенсация углеводного обмена сохранялась на протяжении всего исследуемого периода времени, к 14-м суткам среднее значение гликемии составляло 10,5± ± 5,2 ммоль/л. У пациентов со стрессовой ГГ уровень глюкозы крови на 14-е сутки от дебюта ИИ был равен 6,1 ± 1,2 ммоль/л (р <

0,05 по сравнению с группой больных ИИ с СД). В группе контроля отмечалась нор-могликемия на протяжении всего периода наблюдения.

Объем ишемического очага в первые сутки ИИ в группе больных со стрессовой ГГ составлял 895,8 (571,7; 1065,1) мм3, в группе больных СД — 1429,8 (235,1; 2770,9) мм3, в группе контроля — 715,2 (485,7; 1021,2) мм3 (р > 0,05). Таким образом, у обследованных размеры инфаркта при поступлении в стационар были сопоставимы и не имели значимых различий. В динамике острого периода ИИ увеличение зоны инфаркта отмечалось у лиц со стрессовой ГГ до 3387,2 (2657,3; 14237,7) мм3 и у больных СД — до 4031 (1866; 8278) мм3. В группе контроля, напротив, наблюдалось уменьшение зоны инфаркта до 358,8 (262,5; 608,6) мм3. Выявленные различия были статистически значимы (р < 0,05), что отражает вклад нарушений углеводного обмена в формирование очага ишемии.

Оценка состояния больных по шкале NIHSS в момент поступления выявила отсутствие статистически значимых различий в степени неврологического дефицита у больных ИИ с СД (13,8 ± 7,8) относительно группы больных со стрессовой ГГ (10,8 ± ±5,8) и группы контроля (8,3 ± 5,1; р > 0,05). Таким образом, обследованные пациенты были сопоставимы по выраженности неврологической симптоматики в первые сутки заболевания. Оценка неврологического статуса по шкале NIHSS к 14-м суткам от начала ИИ выявила отсутствие положительной динамики у больных со стрессовой ГГ (11,1± ± 7,1; р > 0,05) и у больных с СД (13,2 ± 9,9; р > 0,05), тогда как в группе контроля отмечался регресс очаговых симптомов (4,3 ± ±2,9; р < 0,05).

Как следует из табл. 2, максимальное восстановление нарушенных функций наблюдалось у больных группы контроля (р < 0,05) по сравнению с пациентами, имевшими расстройства углеводного обмена в остром периоде ИИ. Таким образом, нарушение метаболизма глюкозы в остром периоде ИИ является существенным фактором, влияющим на течение и исход сосудистого процесса, что подтверждается выявленными закономерностями формирования инфарктной зоны и изменениями неврологического дефицита у обследованных больных.

Оценка состояния стрессреализующей системы основывалась на анализе динамики уровня кортизола в сыворотке крови в остром периоде ИИ [2]. Гиперкортизолемия отмечалась во всех группах (табл. 3).

В первые сутки от начала инсульта уровень кортизола у больных со стрессовой ГГ был выше, чем в контроле (р < 0,05). Менее выраженное повышение концентрации кортизола у больных без нарушений углеводного обмена может свидетельствовать о развитии адаптивной стрессовой реакции. Динамика уровня кортизола в остром периоде ИИ у больных разных групп была различной. Тенденция к снижению плаз-

Таблищ 3

Динамика уровней кортизола у больных ишемическим инсультом

Сутки ИИ Уровень кортизола у больных ИИ, нмоль/л (М^) Р !-2 Р 2-3 Р !-3

со стрессовой ГГ (п=13) в сочетании с СД 2-го типа (п=10) без нарушений углеводного обмена (п=6)

первая группа вторая третья

1-е 1805,9±251,9 1713,7±425,1 1472,9±224,5 > 0,05 > 0,05 < 0,05

7-е 1431,9±474,1 1956,7±549,1 1358±194,6 < 0,05 < 0,05 > 0,05

Таблищ 4

Содержание инсулиноподобного фактора роста-1 в сыворотке крови у больных ишемическим инсультом

Сутки ИИ Уровень ИФР-1, нмоль/л, Ме (1 и 3 процентили) Р * 1-2

со стрессовой ГГ (п=18) в сочетании с СД 2 типа (п=10) без нарушений углеводного обмена (п=5)

первая группа вторая третья

1-е 243 (186,5; 278,3) 200 (166; 220) 207 (198; 224) < 0,05

7-е 220,5 (199,5; 240) 240 (226,5; 252,8) 273,2 (236,6; 309,8) > 0,05

* Сравнение данных при п < 6 не проводилось.

менных концентраций гормона у больных со стрессовой ГГ (р < 0,2) отражает процесс восстановления баланса эндокринной регуляции обмена веществ. У больных СД и пациентов группы контроля динамика уровня кортизола не имела статистически значимых различий (р < 0,5).

Для выявления взаимосвязи между параметрами проводился корреляционный анализ. У больных первой группы (ИИ со стрессовой ГГ) была выявлена корреляция между уровнем кортизола плазмы крови на 7-е сутки от дебюта ИИ и исходом инсульта по шкале Рэнкин (г = 0,6; р < 0,05), что указывало на ухудшение исхода ИИ при длительно сохранявшейся высокой концентрации кортизола. Данный вывод подтверждался прямой корреляцией уровня кортизола плазмы крови в 1-е сутки ИИ и объемом очага ишемии на 14-е сутки от начала заболевания (г = 0,8; р < 0,05), что свидетельствует о возможном влиянии гиперкор-тизолемии на формирование очага. Кроме того, показатель разности значений кортизола имел прямую корреляцию с уровнем гликемии на 2-е сутки от начала инсульта (г = 0,6; р < 0,05), что подтверждало зависимость степени нарушения углеводного обмена от уровня гиперкортизолемии.

У больных второй группы (ИИ с СД) взаимосвязи между уровнем кортизола и исходом инсульта выявлено не было, однако имелась прямая связь между концентраци-

ей кортизола на 7-е сутки от начала ИИ и К-сложностью гликемии (г = 0,6; р < 0,05), т.е. увеличение значений кортизола приводило к повышению уровня гликемии у больных СД. Таким образом, высокие значения и динамика концентрации кортизола свидетельствуют о чрезмерной реакции ГГНС у больных ИИ с СД и являются факторами, влияющими на уровень гликемии. В то же время у больных данной категории наблюдается, очевидно, некоторая адаптация к условиям хронического стресса (феномен прекондиционирования).

У больных третьей группы (ИИ без нарушений углеводного обмена) также не было выявлено зависимости между гормональной реакцией ГГНС и исходом инсульта, что подтверждает представление о возможности развития физиологической мобилизации адаптационных возможностей организма при стрессе и определяющем влиянии на исход ИИ других факторов (возраст, особенности анатомического строения сосудистого русла и др.).

Как видно из табл. 1 и 4, все полученные средние значения ИФР-1 находились в пределах физиологических концентраций при учете средней возрастной нормы, тем не менее у больных СД в 1-е сутки заболевания уровень ИФР-1 был ниже, чем у больных со стрессовой ГГ. При этом у 3 (16,7%) пациентов первой группы (ИИ со стрессовой ГГ) при поступлении в стационар он был повы-

шенным, у одного (10%) больного из второй группы (ИИ с СД) ниже возрастной нормы, а в группе контроля (ИИ без ГГ) у всех пациентов наблюдались нормальные его значения. Изменения концентрации гормона к 7-м суткам от начала ИИ не имели достоверных различий во всех группах как при сравнении значений ИФР-1 в динамике острого периода ИИ, так и между группами.

Для установления прогностической роли значений ИФР-1, полученных в 1-е сутки инсульта у больных СД, был проведен корреляционный анализ. Выявлена обратная связь между уровнем гормона и факторами, осложняющими течение ИИ — отеком мозга, геморрагической трансформацией (г = - 0,7; р < 0,05), т.е. при увеличении уровня ИФР-1 количество осложнений уменьшалось. В свою очередь, осложнения ИИ коррелировали с исходом инсульта по шкале Рэнкин (г = 0,7; р < 0,05), иными словами, развитие отека мозга или геморрагическая трансформация очага ишемии закономерно ухудшали исход сосудистого процесса. У больных других групп подобных корреляций не обнаружено.

Экспериментальные и клинические исследования доказали важное влияние реакции стрессреализующей эндокринной системы на течение и исход острых соматических заболеваний, в том числе ИИ [3]. В связи с тем, что ГК играют ключевую роль в реализации сопряженного гормонального действия на метаболизм, уровень кортизола может использоваться как показатель активности стрессреализующей системы [2]. Метаболический эффект кортизола как гормона катаболической направленности связан с активацией гликогенолиза и глю-конеогенеза, приводящей к повышению содержания глюкозы в крови, стрессовой гипергликемии (ГГ). В начальной фазе острого стресса, которая длится от 6 до 48 часов от начала действия стрессора, расход энергии возрастает на 200%. Увеличение количества субстратов энергии при активации стрессреализующей системы вызывает мобилизацию митохондриальной активности с повышением выработки АТФ в условиях энергетического дефицита. Чрезмерное или длительное напряжение стрессреализующей системы приводит к истощению митохондриальных ресурсов и дисфункции дыхательной цепи. В этих условиях могут проявляться негативные гормональные эффекты, связанные с непосредственной активацией оксидантного стресса, ингибированием 548

антиоксидантных систем, накоплением ионов кальция в клетках, развитием некроза, сужением коллатеральных сосудов со снижением кровотока, развитием мозгового отека [9]. В ряде исследований показано, что гиперкортизолемия в остром периоде ИИ коррелирует с уровнем гликемии, более обширным поражением ткани мозга, тяжелым течением инсульта и худшим его прогнозом [8, 12]. В то же время S. Schwarz et al. (2003), напротив, отмечали снижение уровня кортизола в остром периоде ИИ при обширных полушарных очагах, что связано с глубоким нарушением нейроэндокринной регуляции.

В целом, результаты данного исследования подтвердили положение о том, что стрессовая реакция у больных ИИ имеет различную выраженность. Ее крайняя выраженность у пациентов со стрессовой ГГ свидетельствует о более высоком уровне кортизола в первые сутки заболевания по сравнению с таковым у больных без нарушений углеводного обмена. Кроме того, ги-перкортизолемия ассоциирована с уровнем гликемии, объемом очага ишемии и исходом инсульта, что свидетельствует о роли стрессреализующей системы в регуляции углеводного обмена и участии кортизола в патогенетических механизмах ишемии, подтверждая результаты большинства исследований [8, 12].

Стрессовая реакция у больных СД имеет свои особенности. По данным K.M. Oltmanns et al. (2006), уровень кортизола при СД остается в пределах нормы, а R.C. Andrews et al. (2002) предположили, что у больных данной категории увеличивается чувствительность рецепторов к кортизолу при нормальном его содержании в крови. Вместе с тем имеется мнение, что при СД развивается хронический стресс при центральном изменении функционирования ГГНС [7]. Данное обстоятельство может объяснить повышенные плазменные концентрации кортизола при СД, описанные в ряде исследований [6, 7]. Полученные данные подтвердили результаты этих работ, выявив выраженную гиперкортизолемию при поступлении в стационар у больных СД без тенденции к снижению концентрации гормона и взаимосвязь уровня кортизола с К-сложностью гликемии при отсутствии непосредственного влияния на исход ИИ, возможно, за счет адаптации к условиям хронического стресса.

Литературные данные свидетельствуют

о взаимосвязи уровня циркулирующего в крови ИФР-1 и исхода ИИ [4, 10]. На моделях животных было доказано, что данный анаболический гормон улучшает миелини-зацию нервных волокон и стимулирует ангиогенез в мозге в ответ на гипоксический стимул, т.е. оказывает нейропротективное действие [4]. ИФР-1 вырабатывается в печени под контролем СТГ и является интегральным показателем секреции СТГ в течение суток. Имеется мнение, что у больных СД формируются абнормальные взаимоотношения в системе СТГ-ИФР-1, которые выражаются в сохранении низких значений ИФР-1 на фоне высоких концентрации СТГ, и это обусловлено резистентностью тканей печени к СТГ [10]. Вероятно, данный механизм может объяснить более низкие значения ИФР-1 у больных СД, полученные в настоящем исследовании. Снижение концентрации ИФР-1 с уменьшением его нейропротективных эффектов приводит к увеличению числа осложнений инсульта и к ухудшению его исхода у больных СД.

ВЫВОДЫ

1. Чрезмерная стрессовая реакция, наблюдаемая в остром периоде ИИ является одной из причин, приводящих к развитию декомпенсации углеводного обмена у больных ИИ с СД и возникновению стрессовой ГГ у больных без СД.

2. Установлено, что гиперкортизолемия принимает непосредственное участие в патогенетических механизмах ишемии, ухудшая исход заболевания у больных ИИ со стрессовой ГГ, тогда как у больных СД более глубокое нарушение метаболизма кортизола, проявляющееся при остром стрессе, обладает меньшей прогностической ценностью.

3. Выявленное негативное влияние низких концентраций ИФР-1 на развитие осложнений при ИИ может ухудшать течение и исход сосудистого процесса у больных СД.

ЛИТЕРАТУРА

1. Волеводз Н.Н., Тощевикова А.К. СТГ и ИФР-I при сахарном диабете: роль в патогенезе микрососудистых осложнений // Сах. диаб. - 2000. - №1. - С. 53 - 60.

2. Голиков П.П. Рецепторные механизмы антиглю-кокортикоидного эффекта при неотложных состояниях. - М.: Медицина, 2002. - 312 с.

3. Скворцова В.И., Платонова И.А., Островцев И.В. и др. Влияние гормонов стрессреализующей системы на течение острого периода ишемического инсульта // Ж. неврол. психиатр. - 2000. - № 4. - С. 22 - 27.

4. Bondanelli M., Ambrosio M.R., Onofri A. et al. Predictive Value of Circulating Insulin-Like Growth Factor I Levels in Ischemic Stroke Outcome // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2006. - Vol. 91. - № 10. - Р. 3928 - 3934.

5. Brott T., Adams H.P., Olinger C.P. et al. Measurements of acute cerebral infarction: a clinical examination scale // Stroke. - 1989. - Vol. 20. - P. 864 - 870.

6. Chiodini I., Torlontano M., Scillitani A. et al. Association of subclinical hypercortisolism with type 2 diabetes mellitus: a case-control study in hospitalized patients // Eur. J. Endocrinol. - 2005. - № 153. -Р. 837 - 844.

7. Chiodini I., Adda G., Scillitani A. et al. Cortisol Secretion in Patients With Type 2 Diabetes // Diab. Care. -2007. - № 30. - Р. 83 - 88.

8. Ellger B, Debaveye Y, Van den Berghe G. Endocrine interventions in the ICU // Eur. J. Intern. Med. - 2005. -№ 16 (2). - Р. 71 - 82.

9. Franceschini R., Tenconi G.L., Zoppoli F., Barreca T. Endocrine abnormalities and outcome of ischaemic stroke // Biomedecine & Pharmacotherapy. - 2001. - №55. - Р. 458 - 465.

10. Le Roith D. Insulin-like growth factors // N. Engl. J. Med. - 1997. №336. - Р. 633 - 640.

11. Rankin J. Cerebral vascular accidents in patients over the age of 60: II. Prognosis // Scot. Med. J. - 1957. -№2. - Р. 200 - 213.

12. Slowik A., Turaj W., Pankiewicz J. et al. Hypercortisolemia in acute stroke is related to the inflammatory response // J. Neurol. Sci. - 2002. - Vol.15. -№196. - Р 27 - 32.

13. WHO Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus // Diab. Care. - 1999. - №23. - Р S4 - S19.