CC BY
38
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
© Коллектив авторов УДК: 616.517-085: 615.37
ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСНОГО ЛЕЧЕНИЯ С ВКЛЮЧЕНИЕМ АФОБАЗОЛА НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ
Ф.Г. Разумная1, Ф.С. Зарудий2, О.М. Капулер3
Кожно-венерологический диспансер, г. Салават (1) Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа (2) ЗАО «Косметологическая лечебница», г. Уфа (3)
Назначение психофармакологических препаратов из группы производных бензимидазола в комплексной терапии у больных псориазом оказывает положительное терапевтическое действие, значительно снижая секрецию таких цитокинов как TNFa, ГЬ-2 и ЮТу. изменяя структуру и субпопуляции Т-лимфоцитов, в частности, приводя к более выраженному снижению иммунорегуляторного коэффициента СБ4+/СБ8+.
Ключевые слова: псориаз, афобазол, иммунная система.
Многие лекарственные препараты, не являясь «истинными иммуномодулятора-ми», обладают выраженным влиянием на врожденные и адаптивные механизмы функционирования иммунной системы [1]. Данное фармакологическое действие может быть обусловлено как особенностями химической структуры, так и основным терапевтическим эффектом.
Практически все производные бензи-мидазола изменяют функционирование иммунной системы, что обусловлено их определенной конформацией, наличием «иммунологически активных» групп в молекуле, особенно при замещении атомов в бензимидазольном кольце [13]. Производные бензимидазола могут проявлять как иммуносупрессивную, так и иммуностимулирующую активность в зависимости от дозы, режима введения, экспериментальной модели или клинической ситуации [9, 17].
Афобазол структурно близок многим иммунологически активным производным бензимидазола, и его иммунологическая характеристика представляет несомненный интерес. С этих позиций особое внимание привлекают сведения о
положительном фармакологическом эффекте применения афобазола в комплексном лечении псориаза - распространенного хронического дерматоза, сопровождающегося выраженными изменениями психоэмоционального состояния больных и имеющегося в своей основе иммунологические механизмы развития [11, 14, 15].
Согласно современным представлениям, псориаз рассматривается как папу-лосквамозный дерматоз с наследственной предрасположенностью.
Среди наиболее значимых триггерных факторов псориатической болезни подчеркиваются стресс, нервно-психические потрясения, отрицательные эмоции, умственное переутомление, нервное перенапряжение [1, 2, 4, 5, 10, 12, 16]. Показано наличие временной зависимости обострения псориаза с нервно-психическими факторами более чем у 50% больных [4]. Более того, отмечается наличие параллелизма между интенсивностью психоэмоциональных расстройств и тяжестью, активностью и распространенностью течения кожных проявлений патологии [2]. Первичным механизмом развития тяжелых психосоматических расстройств может
служить и тревога [7], и нейрофизиологические механизмы тревоги играют существенную роль в дальнейшем развитии и течении псориатической болезни [8].
Основной характеристикой патологического псориатического процесса являются иммунное воспаление, которое сопровождается активацией Т-лимфоцитов, избыточной продукцией медиаторов иммунного ответа - цитокинов, нарушением диф-ференцировки кератиноцитов [6].
Выявление прямой иммунологической активности афобазола представляет несомненный интерес с позиций одновременной коррекции как психоэмоционального, так и иммунного статуса больных этим хроническим дерматозом.
Материалы и методы
В работе использованы данные обследования 60 взрослых в 2010-2012 гг. Из них мужчины составили 28 (46,7%), женщины 32 (53,3%) в возрасте от 18 до 60 лет.
Критерии включения: в исследовании участвовали дееспособные больные мужского и женского пола, с прогрессирующей стадией вульгарного псориаза, давшие информированное согласие на участие в исследовании.
В соответствии с поставленной целью исследование было проведено в качестве слепого рандомизированного контролируемого. По мере поступления больные были разделены на две группы: основную и сравнения по 30 пациентов в каждой. В группе сравнения было 14 мужчин и 16 женщин в возрасте от 19 до 60 лет (средний возраст -38,0±8,6 лет), в основной группе 14 мужчин и 16 женщин в возрасте от 18 до 50 лет (средний возраст - 34,0±6,6 лет), Р=0,5611. Индекс охвата и тяжести псориаза (PASI), у больных группы сравнения при поступлении в стационар составил 26 [24,0; 28,0], у пациентов основной группы 24,8 [24,0; 26,6], Р=0,1572.
Группа условно-здоровых доноров включала 60 человек в возрасте от 20 до 40 лет, из них 35 женщин и 25 мужчин. Критериями исключения доноров явились: 1) наличие острых воспалительных заболеваний, или период реконвалесценции после острых воспалительных процессов; 2) анам-
нестические сведения об аутоиммунных заболеваниях, аллергопатологии, лимфопро-лиферативных процессах; 3) позитивные результаты при обследовании пациентов на наличие HBV, HCV и HIV инфекций.
Лечение псориаза проводилось согласно стандартной схемы (медико-экономические стандарты - МЭС) с индивидуальным подходом в зависимости от тяжести течения и клинической формы дерматоза. Она включала десенсибилизирующие, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины, препараты, коррегирующие функцию печени, а также наружные противовоспалительные, кератолитические и антибактериальные средства.
Больные основной группы, наряду со стандартной терапией, дополнительно получали афобазол - (2-[2-(морфолино)-этил] -тио-5 -этоксибензилимидазола гидрохлорид) по 10 мг три раза в сутки (Фармстандарт-Лексредства). Начальную суточную дозу афобазола выбирали в зависимости от психоэмоционального состояния. Продолжительность терапии составила до 30 дней. В обеих группах все исследования проводили до начала лечения, через 14 дней и по окончании терапии (28-30 дней).
Состояние иммунного статуса у пациентов изучалось по содержанию в периферической крови различных субпопуляций Т-лимфоцитов: CD3, CD4, CD8, CD25 и CD95 и уровню в сыворотке крови TNFa, IL-1ß, IL-2, IFNy.
Статистическую обработку результатов проводили в рамках программного обеспечения Statistica для Windows, версия 6,0. При анализе данных первоначально осуществляли характеристику распределения. В зависимости от выборки использовали как стандартный метод вариационной статистики, так и непараметрические методы. Определение достоверности различий двух распределений соответственно проводили с использованием парного t-критерия Стьюдента или с помощью U-критерия Манна-Уитни. Различия между группами считали статистически значимыми при Р<0,05, а при Р<0,1
различия оценивали как статистически вероятными. В таблицах данные представлены как M±SD или Ме (медиана) и интерквартильный интервал [25%; 75%].
Результаты и их обсуждение
В прогрессирующей стадии псориа-тической болезни наблюдалось статистически значимое снижение количества Т-лимфоцитов, в то время как общее содержание лимфоцитов не претерпевало изменений по сравнению с контролем (табл. 1). У больных выявилось снижение абсолютного количества Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов, однако процентное содержание Т-хелперов было выше, чем в контроле, а процентное содержание Т-цитотоксических лимфоцитов - статистически значимо ниже. Как результат, величина иммунорегуляторно-го индекса CD4+/CD8+ у больных псориазом была повышена. Если у здоровых лиц медиана этого коэффициента составляла 2,24 [2,30-2,59], то у пациентов основной группы она равнялась 2,95 [2,653,18] (Р=0,0211), у больных группы сравнения - 2,91 [2,55-3,14], (Р=0,0144).
Абсолютное количество и процентная доля Т-лимфоцитов с рецепторами к ИЛ-2 (CD25+) у больных псориазом не отличались от соответствующих показателей в контрольной группе. Содержание субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующих мембранный клеточный рецептор Fas CD95 - ассоциированный с апоптозом, у больных повышалось, но статистически значимо лишь в процентном отношении.
Таким образом, у больных псориазом в прогрессирующей стадии заболевания определялись изменения в структуре лимфоцитов, циркулирующих в периферической крови, которые заключаются в снижении общего количества Т-лимфо-цитов (CD3+), увеличении процентного содержания Т-хелперов (CD4+), в том числе и CD4+CD95+ клеток, и снижении Т-цитотоксических клеток (CD8+).
При проведении стандартной терапии у пациентов наблюдалось статистиче-
ски значимое повышение общего количества Т-лимфоцитов. При этом абсолютное содержание СБ4+ и СБ8+ оставалось сниженным, хотя процентное соотношение Т-цитотоксических лимфоцитов и Т-хелперов приблизилось к показателям группы контроля. В результате происходило падение иммунорегуляторного коэффициента СБ4+ /СБ8+ до 2,48 [2,30-2,59] (Р=0,0396). После лечения у пациентов группы сравнения выявилось также уменьшение процентного содержания и абсолютного количества СБ4+ СБ25+ и СБ4+СБ95+ лимфоцитов. Показатели содержания этих субпопуляций Т-лимфоцитов к концу лечения статистически значимо не отличались от таковых контрольной группы.
В основной группе пациентов (табл. 2), получавших на фоне традиционного дер-матотропного лечения афобазол, до начала терапии при поступлении в стационар статистически значимых отличий показателей содержания и структуры субполяции Т-лимфоцитов в периферической крови по сравнению с группой, больных, получавших только стандартную терапию не было установлено (Р2>0,1-0,5). После проведения лечения (28-е сутки) существенных различий в содержании Т-лимфоцитов (СБ3+) и Т-хелперов (СБ4+) между сравниваемыми группами также не выявилось. В то же время уровень Т-цитотоксических клеток (СБ8+) у больных, получавших афобазол, был более высоким (Р2=0,0375). Это отразилось на значениях иммунорегуляторного коэффициента СБ4+/СБ8+, величина которого в основной группе была ниже, чем в группе сравнения и статистически не отличалась от контроля. У пациентов основной группы, также как и группы сравнения после проведенного лечения, наблюдалось снижение содержания СБ4+СБ25+ и СБ4+СБ95+ субпопуляции лимфоцитов. При этом процентное соотношение СБ25+ Т-лимфоцитов было в выше, чем в группе сравнения (Р2=0,0396), а СБ95+ - ниже (Р2=0,0408) (табл. 1, 2).
Таблица 1
Содержание и структура субпопуляций Т-лимфоцитов у больных псориазом, получавших стандартное лечение, Ме [0,25-0,75]
Показатели Больные, группа сравнения, п=30 Контроль (здоровые доноры), п=30
При поступлении На 14 сутки лечения После лечения
Лимфоциты 109/л 1,96[1,69-2,20] Р=0,8961 1,72[1,15-2,22] Р=0,1896 Р1=0,5608 1,85[1,41-2,27] Р=0,3455 Р1=0,7314 2,05[1,94-2,25]
СД3+, % Абс, кл/мкл 58,1 [56,0-59,20] Р=0,00001 64,0[51,3-65,0] Р=0,0041 Р1=0,0120 63,2[61,0-60,8] Р=0,0464 Р1=0,0001 68,2[65,4-72,1]
1138[870-1360] Р=0,0366 1083[880-1290] Р=0,0288 Р1=0,1974 1206[1030-1362] Р=0,0441 Р1=0,8357 1330[1296-1409]
СД4+, % Абс, кл/мкл 44,0[37,6-46,4] Р=0,0432 45,6[43,0-46,0] Р=0,0318 Р1=0,0061 43,6[43,0-46,7] Р=0,9406 Р1=0,9315 41,2[40,1-44,3]
802[580-880] Р=0,0418 784[680-840] Р=0,0467 Р1=0,6408 806[670-830] Р=0,0485 Р1=0,9411 855[798-901]
СД8+, % Абс, кл/мкл 19,4[16,5-22,2] Р=0,0001 21,0[20,-24,1] Р=0,0093 Р1=0,0261 23,0[21,2-25,2] Р=0,0317 Р1=0,0001 24,4[23,1-26,2]
280[160-560] Р=0,0245 261[240-292] Р=0,0080 Р1=0,0722 325[230-346] Р=0,0775 Р1=0,0249 381[340-402]
СД4+/СД8+ 2,91[2,55-3,14] Р=0,0144 3,06[2,76-3,19] Р=0,0093 Р1=0,7307 2,48[2,30-2,59] Р=0,0396 Р1=0,0216 2,24[2,03-2,41]
СД25+, % Абс, кл/мкл 21,6[19,5-24,0] Р=0,2708 21,1[19,0-22,3] Р=0,0817 Р1=0,7354 18,5[17,0-19,5] Р=0,0544 Р1=0,0041 20,3[18,4-22,0]
412[410-450] Р=0,9044 363[330-390] Р=0,0618 Р1=0,0724 343[310-386] Р=0,0548 Р1=0,0662 416[403-428]
СД95+, % Абс, кл/мкл 19,0[17,0-21,3] Р=0,0014 18,0[15,0-19,2] Р=0,0076 Р1=0,0426 15,6[14,0-17,6] Р=0,9914 Р1=0,0007 15,5[14,0-16,6]
356[220-510] Р=0,6274 350[250-440] Р=0,4217 Р1=0,9173 300[250-390] Р=0,8716 Р1=0,5335 318[289-344]
Примечание. Р - различия с контролем, Р1 - различия до и после лечения по и-критерию Манна-Уитни
Таблица 2
Содержание и структура субпопуляций Т-лимфоцитов у больных псориазом, получавших комплексное лечение с включением афобазола, Ме [0,25 - 0,75]
Показатели Больные, группа сравнения, п=30 Контроль
При поступлении На 14 сутки После (здоровые
лечения лечения доноры), п=30
Лимфоциты 2,00[1,47-2,57] 1,82[1,28-2,50] 2,03[1,87-2,36] 2,05
109/л Р=0,8917 Р=0,2342 Р=0,9716 Р1=0,8432 [1,94-2,25]
Р2=0,8815 Р1=0,8654 Р2=0,4666
Р2=0,4715
СД3+, % 58,0[56,0-58,9] 61,0[57,2-62,0] 65,0[60,0-69,0] 68,2
Р=0,0001 Р=0,0072 Р=0,0295 [65,4-72,1]
Р2=0,9341 Р1=0,0068 Р1=0,0021
Абс, кл/мкл Р2=0,0352 Р2=0,0127
1162[820-1350] 983[830-1186] 1270[940-1300] 1330
Р=0,0472 Р=0,0136 Р=0,6405 [1296-1409]
Р2=0,9237 Р1=0,6422 Р1=0,0633
Р2=0,0474 Р2=0,1710
СД4+, % 45,0[38,0-46,7] 43,1[42,8-46,1] 42,0[41,0-43,2] 41,2
Р=0,0326 Р=0,8310 Р=0,9633 [40,1-44,3]
Р2=0,6202 Р1=0,0552 Р1=0,0426
Абс, кл/мкл Р2=0,0334 Р2=0,5906
832[620-886] 780[650-940] 819[677-841] 855
Р=0,2872 Р=0,0409 Р=0,0644 [798-901]
Р2=0,1151 Р1=0,0337 Р1=0,0722
Р2=0,9934 Р2=0,5897
СД8+, % 20,0[20,6-23,2] 21,2[20,1-24,3] 24,5[19,3-23,0] 24,4
Р=0,0001 Р=0,0176 Р=0,9177 [23,1-26,2]
Р2=0,7477 Р1=0,0742 Р1=0,0001
Абс, кл/мкл Р2=0,8315 Р2=0,0288
289[240-340] 280[260-306] 397[330-414] 381
Р=0,0326 Р=0,0316 Р=0,8316 [340-402]
Р2=0,9871 Р1=0,7241 Р1=0,0266
Р2=0,0784 Р2=0,0375
СД4+/СД8+ 2,95[2,65-3,18] 2,76[2,09-3,11] 2,17[2,03-2,44] 2,24
Р=0,0211 Р=0,0478 Р=0,9415 [2,03-2,41]
Р2=0,8741 Р1=0,6632 Р1=0,0174
Р2=0,2458 Р2=0,0205
СД3+, % 21,2[19,0-24,1] 21,0[19,0-22,0] 17,3[17,0-19,0] 20,3
Р=0,2625 Р=0,0872 Р=0,0314 [18,4-22,0]
Р2=0,6934 Р1=0,9749 Р1=0,0081
Р2=0,9835 Р2=0,0396
418[390-456] 360[340-404] 352[320-390] 416
Абс, кл/мкл Р=0,9156 Р=0,0604 Р=0,0526 [403-428]
Р2=0,8742 Р1=0,0590 Р1=0,0437
Р2=0,9038 Р2=0,7866
СД25+, % 21,0[17,0-21,0] 17,2[15,6-18,8] 14,0[14,0-17,1] 15,5
Р=0,0008 Р=0,0022 Р=0,0572 [14,0-16,6]
Р2=0,1809 Р1=0,0341 Р1=0,0005
Абс, кл/мкл Р2=0,0809 Р2=0,0408
380[250-520] 290[180-368] 259[200-310] 318
Р=0,0815 Р=0,0814 Р=0,5244 [289-344]
Р2=0,3544 Р1=0,0889 Р1=0,0160
Р2=0,0452 Р2=0,0516
Примечание: Р - различие с контролем, Р1 - различие до и после лечения, Р2 - различие между группой сравнения и основной группы по и-критерию Манна-Уитни
В прогрессирующей стадии заболевания содержание провоспалительных цитокинов ТОТа, ГЬ-1р, ГЬ-2, ЮТу в сыворотке крови было резко увеличено, а уровень ГЬ-4 - снижен (рис. 1).
После завершения лечения стандартными методами, содержание исследуемых провоспалительных цитокинов в группе сравнения, несмотря на снижение, оставалось значимо более высоким, чем в контрольной группе. Уровень ИЛ-4 повышался, однако даже при завершении лечения оставался сниженным, составляя 1,3 [0,22-2,9] пг/мл при 1,6 [1,3-2,1] пг/мл у здоровых доноров (Р=0,0475).
По окончании лечения с применением афобазола, уровни ТЫБа, ГЬ-1р, ГЬ-2 и ЮТу снизились в значительно большей степени, чем при стандартной терапии. Если снижение 1Ь-1р в основной группе было статистически незначимо по сравнению с группой сравнения, то содержание остальных цитокинов провоспалительной направленности различалось существенно.
При этом медиана концентрации ГЬ-1Р и IFNy после лечения у пациентов основной группы практически достигала соответствующих показателей контроля. Содержание ГЬ-4 у пациентов основной группы и группы сравнения статистически значимо в динамике лечения не различалось.
400
•комплексное лечение
« стандартное лечение
Рис. 1. Динамика уровня цитокинов у больных, получивших стандартную терапию и комплексное лечение с афобазолом (в % к контролю, принятому за 100%. 1 - до начала лечения, 2 - на 14-е сутки лечения, 3 -после лечения
Обобщая результаты исследований аза, можно констатировать, что изменения клинико-иммунологических параметров у иммунной системы под влиянием афобазо-больных распространенной формой псори- ла отражались в виде статистически значи-
мого снижении у больных уровня таких провоспалительных цитокинов как TNFa, IL-2 и INFy. Содержание и структура субпопуляции Т-лимфоцитов изменялись менее выражено: отмечались статистически значимые различия в процентном содержании и/или абсолютном количестве СД3+, СД8+, СД25+ и СД95+. Содержание СД3+, СД25+ и СД95+ снижалось, а СД8+ повышалось. Однако терапевтический эффект применения афобазола на цитокиновый статус у больных псориазом возможно связан не только с иммунотропным влиянием препарата, но и с его основным фармакологическим действием как анксиолитика и нейропротектора.
Выводы
Применение афобазола в комплексном лечении больных псориазом повышает эффективность традиционного дер-матотропного лечения, улучшая показатели иммунного статуса, значительно ускоряя снижение выраженности клинических проявлений заболевания.
Литература
1. Алехин Е.К. Иммунотропные свойства лекарственных средств / Е.К. Алехин, Д.Н. Лазарева, С.В. Сибиряк. - Уфа: Изд-во БГМИ, 1993. - 208 с.
2. Айзатулов Р.Ф. Значение факторов риска в возникновении и течении псо-риатической болезни / Р.Ф. Айзатулов, В.В. Юхименко // Вестн. дерматологии. - 2001. - № 1. - С. 41-43.
3. Адаскевич, В.П. Индекс качества жизни в дерматологических исследованиях / В.П. Адаскевич, В.П. Дуброва // Рос. журн. кожн. и венер. болезней. -2003. - № 4. - С. 42-45.
4. Довжанский С.И. Качество жизни -показатель состояния больных хроническими дерматозами / С.И. Довжан-ский // Вестн. дерматологии и венерологии. - 2001. - №3. - С. 12-13.
5. Кунгуров Н.В. Псориатическая болезнь
/ Н.В. Кунгуров, Н.Н. Филимонкова, И.А. Тузанкина. - Екатеринбург: Изд-во Уральского университета, 2002. -200 с.
6. Львов А.Н. К вопросу о психосоматических заболеваниях в дерматологии /
А.Н. Львов // Психиатрия и психофармакотерапия. - 2004. - Т. 6, №6. - С. 272-274.
7. Нулле, Ю.Л. Тревога и ее терапия / Ю.Л.
Нуллер // Психиатрия и психофармакология. - 2002. - №2. - С. 46-48.
8. Павлова, О.В. Новые аспекты патогене-
за псориаза: психонейроиммунные воздействия / О.В. Павлова, Ю.К. Скрипкин // Вестн. дерматологии. -2007. - № 3. - С. 9-11.
9. Новые производные тиетанилбензими-дазола, как иммуномодуляторы, регуляторы микросомального окисления и антиоксиданты / С.В. Сибиряк [и др.] // Биоантиоксидант: сб. тр. Междунар. симпоз. - Тюмень: Изд-во Тюменского университета, 1997. - С. 120-121.
10. Скрипкин Ю.К. Кожные и венерические болезни / Ю.К. Скрипкин, А.А. Кубанова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 544 с.
11. Терентьев С.Ю. Влияние фитоэкди-стероидов на состояние психологического статуса больных псориазом / С.Ю. Терентьев, Н.П. Ермошина // Рос. медико-биол. вестн. им. акад. И.П. Павлова, 2011. - №3. - С. 80-86.
12. Терлецкий О.В. Псориаз. Дифференциальная диагностика «псориазопо-добных» редких дерматозов терапии (медицинский атлас) / О.В. Терлецкий. - СПб.: Изд-во «ДЕАН», 2007. - 512 с.
13. Компьютерный поиск новых иммуно-тропных азолов / Л.А. Тюрина [и др.] // Хим.-фармац. журн. - 1996. - №8. -С. 35-39.
14. Якубович А.И. Психофармакотерапия тревожных состояний у больных псориазом / А.И. Якубович, Н.Н. Новицкая // Сибирский мед. журн. - 2008. -№4. - С. 97-99.
15. Якубович А.И. Псориаз и качество жизни / А.И. Якубович, Н.Н. Новицкая. - Иркутск: Полиграфический центр «РИЭЛ», 2011. - 124 с.
16. Epidemiological determinants of psoriasis / М.Т. Islam [et al.] // Mymensingh Medical J. - 2011. - Vol. 20, №1. - P. 9-15.
17. Imidazolyl benzimidazoles and imidazo [4,5-b]pyridines as potent p38alpha MAP
kinase inhibitors with excellent in vivo [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -
antiinflammatory properties / M. Mader 2008. - Vol. 18. - P. 179 - 183.
THE EFFECT OF THE COMPLEX TREATMENT INVOLVING AFOBAZOL ON THE CONDITION OF THE IMMUNE SYSTEM OF PSORIASIS PATIENTS
F.G. Razumnaya, F.S. Zarudy, O.M. Kapuler
The prescription of pscychopharmacological medications belonging to the group of benzimid-azole derivatives has a positive effect during a complex treatment for psoriasis patients. It decreases the secretion of TNFa, IL-2, INFy cytokines changing the structure and the subpopulations of T-lymphocytes which leads to a more intensive decrease in immunoregulatory coefficient
Keywords: psoriasis, afobazol, the immune system.
Разумная Ф.Г. - гл. врач, кожно-венерологический диспасер, г. Салават.
Зарудий Ф.С. - д.м.н., проф. кафедры фармакологии, Башкирский государственный медицинский университет, г. Уфа.
Капулер О.М. - д.м.н., зав. отделением терапевтической косметологии и дерматологии, ЗАО «Косметологическая лечебница», г. Уфа. E-mail: [email protected].
