CC BY
64
ВПЛИВ КОМПЕНСАЦН ДИФУЗНОГО ТОКСИЧНОГО ЗОБА НА ВМ1СТ В1ТАМ1НУ D У СИРОВАТЦ1 КРОВ1
1.В. Панькчв
Буковинський державний медичний ушверситет, м. Чершвцг
Паныив 1ван Володимирович
к. мед. н., асистент кафедри клШчноЧ ¡мунологи, алергологи та ендокринологи 78200, м. Коломия, вул. Глтки, 5 тел.: (067) 792-62-47 e-mail: vipankiv@mail.ru
ВСТУП
Дифузний токсичний зоб (ДТЗ) належить до системних автоiмунних захворювань i розвива-еться внаслiдок вироблення антитт до рецептора тиреотропного гормону (ТТГ). КлшГчно захворю-вання проявляеться ураженням щитоподГбно''' залози (ЩЗ) iз розвитком синдрому тиреотоксикозу в поеднанн з екстратиреощною патологiею: ендо-кринною офтальмопатiею, претибiальною мГкседе-мою, акропатГею [3]. При ДТЗ генетичнi особливосп iмунного реагування реалiзуються на тлГ дм чинни-кiв довктля [6, 9]. Поряд з етычно асоцшованою генетичною схильнктю (носшство гаплотипiв HLA-B8, -DR3 i -DQA1*0501 в европейцiв) у розвитку ДТЗ як багатофакторного захворювання певне зна-чення надаеться психосоцГальним чинникам i чин-никам довктля. Спостерiгаеться поеднання ДТЗ ¡з ¡ншими автоГмунними ендокринними захворюван-нями (цукровий дГабет 1 типу, первинний ппо-кортицизм) [1].
Унаслщок порушення ¡мунолопчноТ толерант-носп автореактивш лГмфоцити (CD4+ i CD8+ Т-лГмфоцити, В-лГмфоцити) за участю адгезивних молекул (ICAM-1, ICAM-2, E-селектин, VCAM-1, LFA-1, LFA-3, CD-44) ¡нфтьтрують паренхГму ЩЗ, де розпвнають низку антигешв, що презентую-ться дендритними клГтинами, макрофагами i В-лГмфоцитами. НадалГ цитокши i сигнальн молеку-ли ¡шфюють антигенспецифГчну стимуляцГю В-лГмфоцилв, внаслщок чого розпочинаеться продукцГя специфтних ¡муноглобулшГв проти рГзних компоненлв тиреоцитт [7]. У патогенезГ ДТЗ основне значення надаеться утворенню стиму-люючих антитт до рецептора ТТГ (рТТГ) [3, 8]. Зав-дяки взаемодГ'' з антиттом цей рецептор набувае
активного стану, запускаючи пострецепторний каскад синтезу тиреощних гормонiв (тиреотоксикоз) I крiм того, стимулюючи гiпертрофiю тиреоци-тiв (збiльшення ЩЗ). Остаточно не з'ясовано, чому сенсибiлiзованi до антигешв ЩЗ Т-лiмфоцити iнфiльтрують i призводять до iмунного запалення в iнших структурах, таких як ретробульбарна кл^-ковина, клiтковина передньо''' поверхн гомiлки [5].
Призначення антитирео'дних препаралв (тиреостатикiв) лишаеться провiдним способом терапП' ДТЗ в £вроп та ЯпонП'. Рiвень ремiсГ'' ДТЗ при такш терапп бажае кращого, тому бтьшкть пацiентiв потребують тривалого лiкування тирео-статиками чи подальшо''' радiойодтерапГ'' або тиреощектомп [11]. Тому важливо щентифкувати чинники, якi впливають на досягнення ремiсN ДТЗ. Нещодавно встановлено, що дефщит вiтамiну Э асоцiйований з початком ^або розвитком деяких автоiмунних захворювань, включаючи розсiяний склероз, цукровий дiабет 1 типу, неспецифiчний виразковий кол^ [2]. До того ж, найновшими дослiдженнями доведено, що в пафенлв з автоiмунними захворюваннями ЩЗ (включно з ДТЗ) спостерiгаеться нижчий вмкт вiтамiну Э [10, 12]. Однак вщсутш роботи, в яких проведено порiвняльний аналiз мiж вмктом вiтамiну Э у пацiентiв iз ДТЗ залежно вiд стану компенсацп захворювання.
Мета роботи - визначення вмкту вiтамiну Э у пацiенток iз ДТЗ, а також його можливого впливу на перебiг захворювання.
МАТЕР1АЛИ ТА МЕТОДИ
В одномоментному перехресному дослщженн обстежено 57 жiнок iз ДТЗ рiзного ступеня
компенсаци захворювання упродовж липня -серпня 2014 р. Д1агноз ДТЗ встановлювали на п1дстав1 скарг, даних анамнезу, характерно!' клш1ч-ноТ картини i п1дтверджували за допомогою гормонального, 1мунолог1чного й ультразвукового дослщження (УЗД) ЩЗ. Критери виключення хворих з досл1дження: наявн1сть шших ендокринних захво-рювань, супутн1 хрошчш захворювання в стадп загострення, поточш гостр1 захворювання (за винятком ДТЗ), що потребують постшно''' меди-каментозно' терапи, ваг1тн1сть i стан лактаци у ж1-нок, прийом препарат1в, як1 б впливали на вм1ст в1там1ну D у сироватц1 кров1. Анал1з тривалост1 переб1гу захворювання, числа рецидив1в тиреотоксикозу проводили за даними медично!' документаци та анамнезу.
Пац1ентки з ДТЗ були розподтеы на дв1 групи залежно в1д стану компенсаци тиреотоксикозу. Першу групу сформували жшки з ДТЗ у стан1 тривало' (понад 6-9 м1с) компенсаци тиреотоксикозу (n=23). До друго''' групи ввшшли 34 пац1ентки в стан1 суб- i декомпенсаци ДТЗ. Тривал1сть захворювання в обох групах не в1др1знялася i становила вщ 6 м1сяц1в до 3 рок1в.
25 практично здорових ж1нок без порушення функци ЩЗ i пщвищеного титру антит1л до рецептора ТТГ були обстежен1 протягом цього ж перюду. Досл1дження було схвалено етичним ком1тетом Буковинського державного медичного ушвер-ситету, 1нформована згода отримана вщ ус1х пац1енток.
Для визначення об'ему i структури ЩЗ проводилось УЗД за стандартною методикою. Для дослщження р1вня антит1л до рецептора ТТГ у сироватф кров1 використовували метод 1муно-ферментного анал1зу з використанням стандартних набор1в ф1рми Medizim (Н1меччина), антит1ла до ТПО визначали за допомогою набор1в Orgentec GmbH (Ымеччина). Функц1ональний стан ЩЗ оцшювали за допомогою визначення базальних концентрацм ТТГ i втьно''' фракци тироксину (вТ4) у сироватц1 кров1 1муноферментним методом за допомогою реактив1в ф1рми DRG (Н1меччина) на автоматичному анал1затор1 iEMS Reader MF ф1рми ThermoLabsystems (Ф1нлянд1я). Нормальн1 значен-ня ТТГ в1дпов1дали 0,23-4,0 мкМО/мл, вТ4 -10,2-23,2 пмоль/л.
Для визначення р1вня 25(OH)D у сироватц1 кров1 використовували електрохемтюмшес-центний метод за допомогою апарата Elecsys 2010 (Roche Diagnostics, Ымеччина). Оцшку статусу в1там1ну D здшснювали в1дпов1дно до сучасно'
класифкаци [4], згщно з якою дефщит BiTaMiHy D встановлюеться при piBHi 25(OH)D нижче 20 нг/мл (50 нмоль/л), недостатнкть BiTaMiHy D - piBHi 25(OH) D, що становить 21-29 нг/мл (50,1-74,9 нмоль/л).
При статистичному aнaлiзi даних проводили nepeBipKy розподту кiлькiсних ознак на вщ-повiднiсть закону Гауса. Залежно вщ типу розподи лу даних використовували параметричний крите-piй Стьюдента чи непараметричний критерш Вткоксона-Манна-УГтш. При проведены диспер-сiйного aнaлiзy в paзi вiдповiдностi вибipки закону Гауса використовували критерш Фшера. Ста-тистичнi характеристики вимipювaнь i показники подано у виглядi mean±SD. Достовipнiсть вщ-мшностей встановлювали при р<0,05. Використане програмне забезпечення - пакет програм Statistka 8.0© StatSoft, Inc. 1984-2007.
Дослщження виконан вщповщно до Гельсшсь-ко' деклараци ВсесвГтньоТ медично'' асоцГаци про етичн принципи проведення наукових медичних дослщжень за участю людини i наказу МОЗ Укра'ни № 281 вщ 01.11.2000.
РЕЗУЛЬТАТИ ТА ОБГОВОРЕННЯ
Па^ентки з ДТЗ не вщрГзнялися за вГком i тpивaлiстю перебГгу захворювання. У той же час 34 жшок перебували в стан суб- i декомпенсаци тиреотоксикозу, про що свщчить достовГрно знижений piвень ТТГ (0,008±0,003 мкМО/мл) i пiдвищений piвень вГльного Т4 (2,27±0,39 нг/дл) порГвняно з обстеженими особами двох шших груп. КрГм того, в жшок з некомпенсованим тиреотоксикозом спостерГгався достовГрно вищий рГвень антитт до рТТГ (3,82±0,31 МО/л).
У проведеному дослщжены нами встановлено, що вмкт вГтамГну D (14,9±1,8 нг/мл) виявився достовГрно нижчим у пацГенток Гз ДТЗ, якГ перебували в станГ суб- i декомпенсаци на час обстеження, порГвняно з групою жГнок Гз ДТЗ у станГ стабтьноГ компенсаци тиреотоксикозу (21,2±2,4 нг/мл) та контрольною групою (23,9±2,7 нг/мл) (таблиця). При цьому не встановлено достовГрних вщмшностей мГж рГвнем вГтамГну D у жшок Гз ДТЗ у стаж компенсаци та контрольною групою.
При визначеннГ взаемозв'язку мГж концентра-цГею вГтамГну D i рГвнем антитГл до рТТГ нами вста-новлена достовГрна асоцГацГя мГж вмктом 25(OH)D i величиною антитГл до рТТГ у групГ хворих з некомпенсованим тиреотоксикозом. Результати кореляцшного аналГзу свГдчать про наявнГсть у пацГенток Гз ДТЗ у станГ суб- i декомпенсаци тиреотоксикозу значущого зворотного зв'язку мГж
Клiнiчна характеристика обстежених (теап±БР)
Таблиця
Показники Хвор1 на ДТЗ Контрольна група
Стан компенсаци Стан суб- 1 декомпенсаци
Ктьк1сть обстежених 23 34 25
В1к, рок1в 41,1±6,8 40,6±7,1 39,2±7,9
ТТГ, мкМО/мл 0,94±0,28 0,008±0,003* 1,54±0,39
В1льний Т4, нг/дл 1,38±0,41 2,27±0,39* 1,09±0,26
Антит1ла до рТТГ, МО/л 1,71±0,09 3,82±0,31* 0,57±0,08
25(0И)Р, нг/мл 21,2±2,4 14,9±1,8* 23,9±2,7
Примтка: * - достов'ршсть в'дм'1нностей при р<0,05 порiвняно з групою хворих на ДТЗ у стан компенсаци та контрольною групою.
вмктом в^амшу Э i рiвнем антитiл до рТТГ (г=-0,47; р<0,05).
Дефiцит вiтамiну Э розглядаеться як глобальна популяцiйна проблема, оскiльки впливае на збтьшення частоти серцево-судинних, онколо-гiчних, iнфекцiйних та iнших захворювань [5, 9]. На сьогоднi вщсутнш консенсус стосовно оптимального вмiсту вiтамiну Э у здорових оаб, тому кли нiчне значення рiзних рiвнiв вiтамiну Э значною мiрою залежить вiд iндексу маси тта, статi, вiку обстежених, пори року, мкця проживання. Бiльшiсть дослiдникiв вважають рiвень вiтамiну Э понад 20 нг/мл достатшм, що забезпечуе захист кктково''' тканини. Нижчi рiвнi, йменоваш як дефи цит вiтамiну Э, призводять до пiдвищення вмiсту паратгормону i асоцiюються з пiдвищеним ризи-ком виникнення шшоТ системно''' патологи [4]. Для встановлення дефщиту в^амшу Э нами використа-ний рiвень вiтамiну Э нижче 20 нг/мл.
Тваринш моделi також продемонстрували роль в^амшу Э при автоiмунних захворюваннях ЩЗ. Так, додаткове введення вп"амшу Э на доповнення до циклоспорину фактично ефективно запобкае виникненню експериментального ав^мунного тирео'диту. У той же час за умов дефщиту в^амшу Э у ВМВ/с мишей розвивався ппертиреоз [8].
Лише в дектькох дослiдженнях визначали вплив дефiциту в^амшу Э на розвиток автоiмунних захворювань ЩЗ у людей. При цьому отримаш суперечливi результати. Так, встановлено, що рiвнi вiтамiну Э нижчi у пацiентiв з автоiмунною патолопею ЩЗ порiвняно iз здоровими доброволь-цями, а також при хворобi Грейвса порiвняно з нетоксичним вузловим зобом [9].
Отримаш нами результати вказують на асо^а-
фю мiж дефiцитом вiтамiну Э i тирео'дною дисфункцiею, спричиненою автоiмунним процесом. Низьк рiвнi вiтамiну Э, можливо, е первинним феноменом, залученим у патогенез хвороби. З шшого боку, вони можуть бути наслщком тако''' патологП'.
Низький вмiст вiтамiну Э при шших автоiмунних хворобах можна пояснити мальабсорбцкю (напри-клад, при розаяному склерозi) або вiдсутнiстю шсоляцп через ураження шюри (наприклад, при дерматомюзил). Однак хворi з пiдвищеною функцкю ЩЗ у бiльшостi випадкiв не страждають вщ захворювань шкiри чи мальабсорбцп. Можли-вим поясненням низького вмкту вiтамiну Э може бути прискорений кктковий метаболiзм при ппертиреоз^ що призводить до пiдвищеного рiвня кальцiю i негативного зворотного зв'язку з вмктом паратгормону i синтезом 1,25(0И)203 [5]. Тому потрiбнi подальшi дослiдження для встановлення первинно'' ролi дефiциту вiтамiну Э у патогенезi автоiмунних захворювань ЩЗ, однак отримаш нами результати вказують, що низький рiвень в^амшу Э може впливати на кл^чний перебiг ДТЗ.
Необхщне подальше поглиблене вивчення цк'Г проблеми, що сприятиме розробц ефективних рацюнальних методiв профiлактики рецидивiв ДТЗ.
ВИСНОВКИ
1. Вмкт вiтамiну Э (14,9±1,8 нг/мл) достовiрно нижчий у хворих на дифузний токсичний зоб, як перебували в станi суб- i декомпенсаций порiвняно з групою хворих у сташ стабтьно''' компенсацГ'' тиреотоксикозу (21,2±2,4 нг/мл) та контрольною групою (23,9±2,7 нг/мл).
2. Встановлена достов1рна асоц1ац1я м1ж вмк-том 25(OH)D i величиною антит1л до рТТГ у груш хворих з некомпенсованим тиреотоксикозом при визначенш взаемозв'язку м1ж концентрац1ею в1там1ну D i р1внем антит1л до рТТГ.
Л1ТЕРАТУРА
1. Baeke F., Takiishi T., Korf H. et al. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr. Opin. Pharmacol. - 2010.
- Vol. 10 (4). - P. 482-496.
2. Bozkurt N.C., Karbek B., Ucan B. et al. The association between severity of vitamin D deficiency and Hashimoto's thyroiditis // Endocr. Pract. - 2013. -Vol. 19. - P. 479-484.
3. Girgis C.M., Champion B.L., Wall J.R. Current concepts in Grave's disease // Ther. Adv. Endocrinol. Metab. - 2011.
- Vol. 2 (3). - P. 135-144.
4. Holick M.F. Endocrine Society: Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline / M.F. Holick, N.C. Binkley, H.A. Bischoff-Ferrari // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2011. - Vol. 96. - Р. 1911-1930.
5. Kivity S., Agmon-Levin N., Zisappl M. et al. Vitamin D and autoimmune thyroid diseases // Cell Mol. Immunol. -2011. - Vol. 8. - P. 243-247.
6. Kurylowicz A., Ramos-Lopez E., Bednarczuk T., Baden-hoop K. Vitamin D-binding protein (DBP) gene polymorphism is associated with Graves' disease and the vitamin D status in a Polish population study // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. - 2006. - Vol. 114 (6). -P. 329-335.
7. Li X., Wang G., Lu Z. et al. Serum 25-hydroxyvitamin D predict prognosis in radioiodine therapy of Graves' disease // J. Endocrinol. Invest. - 2015. - Vol. 38 (7). -P. 753-759.
8. Misharin A., Hewison M., Chen C.R. et al. Vitamin D deficiency modulates Graves' hyperthyroidism induced in BALB/c mice by thyrotropin receptor immunization // Endocrinology. - 2009. - Vol. 150 (2).
- P.1051-1060.
9. Unal A.D., Tarcin O., ParildarH. et al. Vitamin D deficiency is related to thyroid antibodies in autoimmune thyroiditis // Cent. Eur. J. Immunol. - 2014. - Vol. 39 (4).
- P. 493-497.
10. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N. et al. Serum vitamin D levels are decreased and associated with thyroid volume in female patients with newly onset Graves' disease // Endocrine. - 2012. - Vol. 42 (3). -P. 739-741.
11. Yasuda T., Okamoto Y., Hamada N. et al. Serum vitamin D levels are decreased in patients without remission of Graves' disease // Endocrine. - 2013. - Vol. 43. -P. 230-232.
12. Zhou H., Xu C., Gu M. Vitamin D receptor (VDR) gene polymorphisms and Graves' disease: a meta-analysis // Clin. Endocrinol. (Oxf.). - 2009. - Vol. 0 (6). -P. 938-945.
РЕЗЮМЕ
Вплив компенсаци дифузного токсичного зоба на вмкт BiTaMiHy D у сироватц кровi 1.В. Паньк'ш
У пацкнлв з ав^мунними захворюваннями щитоподiбноï залози (ЩЗ) спостеркаеться нижчий вмкт BiTaMiHy D порiвняно i3 загальною популя-цкю. Однак вщсутн роботи, в яких проведено порiвняльний aнaлiз мiж вмктом в^амшу D у пацкнпв з дифузним токсичним зобом (ДТЗ) залежно вщ стану компенсаци захворювання.
Мета роботи - визначення вмкту вп"амшу D у пацкнток iз ДТЗ, а також його можливого впливу на переб^ захворювання.
Мaтерiaли та методи. В одномоментному перехресному дослщженн обстежено 57 жшок iз ДТЗ рiзного ступеня компенсаци захворювання. Першу групу сформували жшки з ДТЗ у стаж тривало!' (понад 6-9 мк) компенсацП' тиреотоксикозу (n=23). До друго!' групи ввшшли 34 пацкнтки в стан суб- i декомпенсаци ДТЗ. 25 практично здоро-вих жшок без порушення функци ЩЗ i пщвищеного титру антитт до рецептора ТТГ були обстежен про-тягом цього ж перюду.
Результати та обговорення. Вмкт в^амшу D (14,9±1,8 нг/мл) виявився достовiрно нижчим у пацкнток iз ДТЗ, як перебували в стаж суб- i декомпенсаци на час обстеження, порiвняно з групою жшок iз ДТЗ у стаж стабтьно!' компенсаци тиреотоксикозу (21,2±2,4 нг/мл) та контрольною групою (23,9±2,7 нг/мл). Результати кореляцшного aнaлiзy свщчать про наявнкть у пацкнток iз ДТЗ у стаж суб- i декомпенсаци тиреотоксикозу зна-чущого зворотного зв'язку мiж вмктом в^амшу D i рiвнем антитт до рецептора ТТГ (r= -0,47; р<0,05).
Висновки. Вмкт в^амшу D залежить вщ стану компенсаци тиреотоксикозу. Встановлена досто-вiрнa асо^афя мiж вмктом 25(OH)D i величиною титру антитт до рецептора ТТГ у грут хворих з некомпенсованим тиреотоксикозом.
Ключовi слова: дифузний токсичний зоб, в^амш D, антитта до рецептора ТТГ.
РЕЗЮМЕ
Влияние компенсации диффузного токсического зоба на уровень витамина D в сыворотке крови И.В. Панькив
У пациентов с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы (ЩЖ) наблюдается более низ-
кое содержание витамина Э в сравнении с общей популяцией. В то же время отсутствуют работы, в которых проведен сравнительный анализ между содержанием витамина Э у пациентов с диффузным токсическим зобом (ДТЗ) в зависимости от состояния компенсации заболевания.
Цель работы - определить содержание витамина Э у пациенток с ДТЗ, а также его возможное влияние на течение заболевания.
Материалы и методы. В одномоментном перекрестном исследовании обследованы 57 женщин с ДТЗ в различной степени компенсации заболевания. Первую группу составили женщины с ДТЗ в состоянии длительной (более 6-9 мес) компенсации тиреотоксикоза (п=23). Во вторую группу вошли 34 пациентки в состоянии суб- и декомпенсации ДТЗ. 25 практически здоровых женщин без нарушения функции ЩЖ и повышенного титра антител к рецептору ТТГ были обследованы в течение такого же периода.
Результаты и обсуждение. Содержание витамина Э (14,9±1,8 нг/мл) оказалось достоверно ниже у пациенток с ДТЗ, которые находились в состоянии суб- и декомпенсации в сравнении с группой женщин с ДТЗ в состоянии стабильной компенсации тиреотоксикоза (21,2±2,4 нг/мл) и контрольной группой (23,9±2,7 нг/мл). Результаты корреляционного анализа свидетельствуют о наличии у пациенток с ДТЗ в состоянии суб- и декомпенсации тиреотоксикоза значимой отрицательной связи между содержанием витамина Э и уровнем антител к рецептору ТТГ (г= -0,47; р<0,05).
Выводы. Уровень витамина Э в крови зависит от состояния компенсации тиреотоксикоза. Установлена достоверная ассоциация между содержанием 25(0Н)Э и величиной титра антител к рецептору ТТГ в группе больных с некомпенсированным тиреотоксикозом.
Ключевые слова: диффузный токсический зоб, витамин Э, антитела к рецептору ТТГ.
SUMMARY
Influence of the degree of diffuse toxic goiter compensation on vitamin D blood level I.V. Pan'kiv
Patients with thyroid autoimmune diseases have lower blood level of vitamin D by comparison to a general population. However, there are few studies examining vitamin D status in patients with diffuse toxic goiter depending on the degree of disease compensation.
A research aim was determination of vitamin D blood level in patients with diffuse toxic goiter, and also his possible influence on disease progression.
Materials and methods. In cross-sectional study there were involved 57 women with diffuse toxic goiter of different degree of disease compensation. The first group was formed by women with diffuse toxic goiter in the state of protracted (over 6-9 months) thyrotoxicosis compensation (n=23). The second group was entered by 34 patients in the state of sub-and decompensation of diffuse toxic goiter. 25 practically healthy women without thyroid dysfunction and increase level of thyrotropin receptor antibodies were examined during the same period. Results and discussion. Vitamin D level (14.9±1.8 ng/ml) was significantly lower in patients with diffuse toxic goiter in sub- and decompensation state in comparison to the group of women with diffuse toxic goiter in the state of stabile thyrotoxicosis compensation (21.2±2.4 ng/ml) and control group (23.9±2.7 ng/ml). The results of correlation analysis revealed the presence in patients with diffuse toxic goiter in the sub- and decompensation thyrotoxicosis state significant negative connection between vitamin D range and level of thyrotropin receptor antibodies (r= -0.47; p<0.05).
Conclusions. The vitamin D blood level depends on the degree of thyrotoxicosis compensation. Significant association between 25(OH)D range and level of thyrotropin receptor antibodies established in the group of patients with an uncompensated thyrotoxicosis.
Key words: diffuse toxic goiter, vitamin D, thyrotropin receptor antibodies.
Дата надходження до редакцН 06.11.15 р.
