CC BY
18
Актуальт проблемы сучасноТ медицины
УДК [616.12-008.331.1-06:616.133/.134-007.271/272]-085:[615.272.4+615.225 ] ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ АТОРВАСТАТИНОМ И КАНДЕСАРТАНОМ НА УРОВЕНЬ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-9 У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ, АССОЦИИРОВАННОЙ С ОККЛЮЗИОННО-СТЕНОТИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ БРАХИОЦЕФАЛЬНЫХ АРТЕРИЙ
Визир В.А., Полякова A.B., Садомов A.C.
Запорожский государственный медицинский университет, г. Запорожье
В статье представлены данные о сывороточном содержании матриксной металлопротеиназы-9, участвующей в процесах деградации экстрацеллюлярного матрикса, дестабилизации покрышки атеросклеротической бляшки. Освещены вопросы взаимосвязи уровня металлопротеиназы-9 и толщины интимо-медиального сегмента. Представлена динамика содержания сывороточной мета-ллопротеиназы-9 и толщины интимо-медиального сегмента в процессе комбинированной терапии аторвастатином и кандесартаном у больных с артериальной гипертензией.
Ключевые слова: матриксная металлопротеиназа, атеросклероз, артериальная гипертензия, фармакологическая коррекция, толщина интимо-медиального сегмента.
Атеросклеротическое поражение артериальных сосудов занимает особое место среди причин смертности и инвалидизации в индустриально развитых странах мира. Во многих исследованиях продемонстрирована тесная взаимосвязь между степенью артериальной гипертензией (АГ) и тяжестью гиперлипидемии. Так, по данным ряда авторов, у 36% пациентов с АГ наблюдается гиперлипидемия различной степени тяжести [11].
В настоящее время можно с уверенностью утверждать, что атеросклероз позиционируется как мультифакториальное состояние, при этом хроническое воспаление рассматривается в качестве одного из основных факторов, которое принимает участие в его развитии и прогресси-ровании. Признаки локального неспецифического воспалительного процесса при атеросклерозе наблюдаются с самых ранних стадий развития поражения стенки сосуда и до момента дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки [7, 9]. В воспалительный процесс вовлекаются прежде всего моноциты, Т- и В-лимфоциты, тучные клетки. В развитии атеро-склеротического процесса основная роль отводится клеткам крови - моноцитам/макрофагам [7]. Иммунокомпетентные клетки, инфильтрую-щие бляшку (макрофаги, Т-лимфоциты, тучные клетки и другие), участвуют в процессах деградации экстрацеллюлярного матрикса путем фагоцитоза и секреции протеолитических ферментов (активаторы плазминогена, матриксные ме-таллопротеиназы). Семейство матриксных ме-таллопротеиназ (ММП) состоит более чем из 20 протеолитических ферментов. Все они обладают сходными свойствами: разрушают компоненты экстрацеллюлярного матрикса, такие как коллаген и эластин, секретируются как проферменты для активации которых необходимо про-теолитическое расщепление. Выделены также тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП-1, ТИМП-2). Увеличению накопления белков соединительнотканного матрикса при АГ может способствовать и изменение активности матричных металлопротеаз - ферментов, осу-
ществляющих деградацию экстрацеллюлярных белков в сосудистой стенке. Матриксные метал-лопротеиназы играют центральную роль в деградации белков соединительной ткани [1].
Максимальная активность ММП обнаруживается в наиболее уязвимой области атеросклеротической бляшки. В нормальной сосудистой стенке можно найти только ММП-2, ТИМП-1 и ТИМП-2, тогда как большинство других ММП определяются в атероме. ММП играют важную роль в разрушении атероматозной бляшки, развитии атеротромбоза и острого коронарного синдрома. В исследовании ¿оиг^а^э Е. [12] показано, что при уровне ММП-9 > 47,9 мкг/л риск ускоренного прогрессирования ИБС возрастает в 3 раза. Установлено, что уровень ММП-9 тем выше, чем больше объем атеро-склеротического поражения коронарного русла. В другом исследовании при анализе образцов крови, взятых из аорты и вен сердца в пределах 12 часов от начала инфаркта миокарда (ИМ), было отмечено достоверное повышение уровня ММП-9 и ТИМП-1 по сравнению с больными стенокардией напряжения и здоровыми людьми. Это дает основание использовать ММП-9 и ТИМП-1 в качестве маркеров острейшей фазы ИМ, т. е. стадии разрыва бляшки [5]. В исследовании АШегоСепе выявлено, что ММП-9 и ТИМП-1 являются независимыми предикторами сердечно-сосудистых заболеваний и сердечнососудистой смерти у пациентов с ИБС. Таким образом, следует считать, что матриксная ме-таллопротеиназа-9 является одним из представителей протеолитических ферментов, которые принимают участие в дестабилизации покрышки атеросклеротической бляшки [5, 12].
Однако, патогенез повреждения атеросклеротической бляшки, приводящий к ее нестабильности, полностью не изучен, но результаты многих исследований свидетельствуют о том, что ММП играет важную роль в сосудистом ремоде-лировании [2]. У пациентов со стабильной и прогрессирующей стенокардией, уровень ММП-9 ассоциируется с высокой кардиоваскулярной смертностью [10]. Уровень плазменного содер-
BtCHMK Украгнськог' медичног' стоматологгчног академгг
жания ММП-9 является значимым маркером риска нестабильности бляшки и может выступать как предиктор высокого индивидуального кардиоваскулярного риска.
В настоящее время, незаслуженно мало внимания уделяется изучению атеросклеротическо-го поражения каротид. Бессимптомные стенозы брахиоцефальных артерий чаще всего остаются без должного внимания клиницистов. В работах ряда авторов продемонстрировано, что у пациентов со стенотическим поражение каротид, уровень плазменного содержания ММП-9 ассоциируется с высоким риском инсультов и кар-диоваскулярной смертности в будущем [3]. Так, у пациентов со стенозом каротид >50%, уровень ММП-9 был более 41,9 нг/мл и ассоциировался с двукратным увеличением риска развития ип-силатерального ишемического инсульта или кардиоваскулярной смерти. Сочетание повышенного уровня ММП-9 и визуализированной бляшкой каротид повышает риск ипсилатераль-ного инсульта или кардиоваскулярной смертности в 4 раза [3]. Это, видимо, можно отнести и к утолщению интимо-медиального сегмента каротид (ТИМС), который рассматривается как морфологический маркер атеросклероза и сопровождается формированием дисфункции эндотелия [8].
В настоящее время актуальной остается стратегия снижения кардиоваскулярного риска и поиска групп препаратов, направленных на профилактику различных коронарных событий. Наиболее прогрессивными группами препаратов по отношению к их влиянию на смертность являются статины и сартаны. Доказано провоспа-лительное действие статинов, способность их препятствовать разрыву и стабилизации атеро-склеротической бляшки не только за счет снижения липидов крови, но благодаря их плео-тропным эффектам. В некоторых работах продемонстрировано ингибирование выработки ММП-9 макрофагами на фоне приема праваста-тина независимо от изменения липидного уровня крови [6]. Результаты проведенного исследования, М. ОпэЬу е! а1. показали, что бляшки больных из группы правастатина содержали достоверно меньше липидов, макрофагов, Т-клеток, ММП-2, но больше ТИМП-1 и коллагена. Краткосрочное применение правастатина ассоциировалось с "подавлением воспалительной активности в бляшке" (меньше макрофагов, Т-клеток), которое сопровождалось изменениями, свидетельствующими о снижении "ранимости" бляшки (меньше активность ММП-2, больше ингибитора металлопротеиназ и коллагена).
В настоящее время большое колличество исследований направлено на поиск адекватной терапии, которая сможет снизить величину кардиоваскулярного риска и улучшить отдаленный прогноз.
Цель исследования
Изучить влияние комбинированной терапии
аторвастатином и кандесартаном на уровень ММП-9 у больных с артериальной гипертензией, ассоциированной с окклюзионно-
стенотическими поражениями брахиоцефальных артерий.
Материалы и методы исследования
Обследованно 36 больных с гипертонической болезнью II стадии (ГБ II). Первую группу составили 18 пациентов у которых по результатам проведения ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных артерий было выявлено утолщение интимо-медиального сегмента >1,3 мм, во вторую группу вошли 18 больных с артериальной гипертензией без патологии брахиоцефальных артерий. Критериями включения пациентов в 1 и во 2 группу были: документированная гипертоническая болезнь II стадии (ГБ II), отсутствие клинически значимой сопутствующей патологии, согласие пациента на участие в исследовании. К критериям исключения относились: симптоматическая АГ, отказ от участия в исследовании, беременность, лактация. Группу контроля составили 19 практически здоровых лиц. Все обследованные были сопоставимы по полу, возрасту, пациенты 1 и 2 групп также по длительности заболевания и степени АГ. Всем пациентам группы контроля однократно, а также пациентам 1 и 2 групп до и после лечения проводилось измерение общей ММП-9 в сыворотке венозной крови, забранной натощак, на основании измерения оптической плотности исследуемых образцов фотометром «Digiscan» и реактивов фирмы «Quantikine; R& D Systems».
Всем пациентам 1 и 2 группы была назначена комбинированная терапия кандесартаном в дозе 4 мг и аторвастатином 10 мг, длительностью три месяца. В ходе периода наблюдения пациентам, не достигшим целевых уровней артериального давления, через 2 недели подбиралась адекватная доза кандесартана 8 мг и/ или комбинация с гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг. Состояние мозгового кровотока оценивали с помощью дуплексной цветной допплерографии на аппарате SONOLINE VERSA PLUS (SIEMENS, Германия). Эхолокация брахиоцефальных артерий осуществлялась линейным датчиком высокого разрешения с частотой 4-11 MHz, по методике Aaslid R. (1986). Проводилась визуализация с обеих сторон общих, внутренних, наружных сонных артерий на всем протяжении, позвоночных артерий в цервикальном сегменте, в соответствии с общепринятыми рекомендациями. Статистическая обработка полученных результатов проводилась с использованием программы "STATISTICA® 6.0 for Windows " (StatSoft Inc.). Данные представлены в виде: выборочное среднее значение ± его середнее квад-ратическое отклонение, нормальность распределения количественных значений исследования оценивалась при помощи критериев Колмогорова-Смирнова, Shapiro-Willks.
Актуальт проблемы сучасно! медицини
Результаты и их обсуждение
В ходе проведенного исследования было установление достоверное повышение уровня сывороточной концентрации ММП-9 в обследованных группах по сравнению с контролем. Так, у
Влияние комбинированной терапии кандесартаном
больных с атероматозным поражение каротид данный показатель увеличился в 6,75 раз (р<0,05), тогда как у пациентов 2 группы только в 3,4 раза (р<0,05) соответственно (табл. 1 ).
Таблица 1
и аторвастатном на уровень ММП-9 у больных _с артериальной гипертензией.
ПОКАЗАТЕЛЬ группа контроля (n=19) 1 группа (n=18) 2 группа (n=18)
долечения (n=18) послелечения (n=18) долечения (n=18) послелечения (n=18)
1 2 3 4 5
ММП-9, НГ/МЛ 139,3±5,28 940,1 ±12,17 p2-1<0,05 313,60±11,38 p1-3<0,05 p2-3<0,05 478,3±10,35 p4-1<0,05 p2-4<0,05 217,2±12,42 p5-4<0,05 p5-1<0,05
ТИМС, ММ 0,65±0,06 1,33±0,10 p2-1<0,05 1,3±0,09 p1-3<0,05 p2-3<0,05 1,1 ±0,08 p4-1<0,05 p2-4<0,05 0,9±0,07 p5-4<0,05 p5-1<0,05
При сравнении уровня ММП-9 в исследуемых группах была отмечена более высокая концентрация у больных 1 группы по сравнению со 2 на - 96,6 % (р<0,05). Таким образом, можно предположить, что уровень ММП-9 возрастает по мере увеличения объема атеросклеротического поражения артериального русла.
Через 3 месяца медикаментозной терапии кандесартаном и аторвастатином была отмечена положительная динамика, заключающаяся в достоверном снижении уровня ММП-9 у больных 1 группы на 66,6% (р<0,05) по сравнению с аналогичными показателями до лечения. Во 2 группе наблюдения данный показатель снизился на 54,6% (р<0,05) соответственно. Таким образом, комбинированная терапия кандесартаном и аторвастатином оказывает влияние на снижение уровня ММП-9, что свидетельствует о выраженной противоспалительной эффективности данных препаратов.
При определении ТИМС были установлены определенные различия, которые выражались в достоверном увеличении исследуемого показателя у больных 1 группы - на 104,6% (р<0,05) по сравнению с контрольными значениями, при этом во 2 группе наблюдения прослеживалась подобная тенденция, однако процент отличий был гораздо меньшим и составил - 53,8% (р<0,05) по сравнению со здоровыми лицами.
У больных 1 группы выявлено достоверно значимое увеличение ТИМС на 20,9% (р<0,05) по сравнению с аналогичным показателем во 2 группе.
Комбинированная терапия аторвастатином и кандесартаном на протяжении 12 недель способствовала формированию положительной тенденции к уменьшению ТИМС в обеих группах.
В ходе проведенного корреляционного анализа выявлена положительная взаимосвязь средней силы между уровнем ММП-9 и ТИМС (г=0.54). В некоторых исследованиях продемонстрировано, что повышение уровня ММП ассоциируется с увеличением ТИМС у пациентов без клинического проявления атеросклероза.
Таким образом, ММП-9 можно использовать как маркер субклинических проявлений атеросклероза.
Перспективы дальнейшего научного поиска заключаются в изучении динамики других про-воспалительных маркеров в процессе комбинированной терапии аторвастатином и кандесартаном.
Выводы
1. Установлено значительное увеличение концентрации матриксной металлопротеиназы-9 в сыворотке крови больных с артериальной гипертензией с более выраженными изменениями у пациентов с визуализируемой бляшкой.
2. Матриксная металлопротеиназа-9 может служить одним из маркеров противовоспалительного эффекта комбинированной терапии аторвастатином и кандесартаном у больных с артериальной гипертензией.
3. Элевация сывороточной концентрации матриксной металлопротеиназы-9 ассоциируется с более выраженным ремоделингом сосудистой стенки.
4. Комбинированная терапия аторвастатином и кандесартаном приводит к значительной редукции сывороточного содержания матриксной металлопротеиназы-9.
Литература
1. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы и их биологические функции / Н.И. Соловьева // Ж. Биоорганической химии.-1998.-№24.-С. 217-226.
2. Beaudeux J.L. Matrix metalloproteinases and atherosclerosis / J.L. Beaudeux, P.Giral, E.Bruckert [et al.] // Therapeutic aspects Ann Biol Clin (Paris).- 2003.-Vol.61, №2.-P.147—158.
3. Eldrup N. Elevate Matrix Metalloproteinase-9 asssoci-ated with sroke or cardiovascular death in patients with carotid stenosis / N. Eldrup, M. Moes Gronhold // Circulation.- 2006.- Vol.114.-P.1847-1854.
4. Furchgott R.F. The obligatoryrole of endotelial cells in the relazation of arterial smooth muscle by acetylcholine / R.F. Furchgott, J.V. Zawadszki // Nature .-1980.-Vol.288.-P. 373-376.
5. Inokubo Y. Plasma levels of matrix metalloproteinase-9 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 are in-
BtCHÈK yKpai'HCbKoi' медичн-oi' cmoмаmoлoггчнoг академгг
creased in the coronary circulation in patients with acute coronary syndrom / Y. Inokubo, H. Hanada [et al.] // Am. Heart J.- 2001.- Vol. 141.-P.211-217.
6. Kalela A. Effect of pravastatin in mildly hypercholes-terolmic young men on serum matrix metallopro-teinases / A. Kalela, R. Laaksonen, T. Lehtimaki [et al.] // Am. J. Cardiol.- 2001.- Vol. 88.-P. 173-175.
7. Kaski J.C. Inflammation, infection and acute coronary plaque events / J.C. Kaski, E.G.Zouridakis // Eur. Heart J.-2001.-Vol.3 (Suppl.I).-P.10-15.
8. Lernfelt B. Cerebral Atherosclerosis as Predictor of Stroke and Mortality in Representative Elderly Population / B. Lernfelt, M. Forsberg, C. Blomstrand [et al.] // Stroke. - 2002.- Vol. 33.P. 224.
9. Maseri A. Inflammation in acute coronary syndromes / A. Maseri, D.Cianoflone // Eur. Heart J.-2002.-Vol.4 (Suppl. B).-P.8-13.
10. Papalambros E. Vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase 9 expression in human carotid atherosclerotic plaques: relationship with plaque destabilization via neovascularization / E. Papalambros, F. Sigala, S. Georgopoulos [et al.] // Cere-brovasc Dis.- 2004.- Vol.18, №2.-P.160—165.
11. Thomas F. Cardiovascular mortality in hypertensive men accoding to presence of associated risk factors / F.Thomas, A.Rudnichi, A. M. Bacri [et al.] // Hypertension.- 2001.- Vol.37, №5. - P.1256-1261.
12. Zourdidakis E. Markers of inflammation and rapid coronary artery disease progression in patients with stable angina pectoris / E. Zourdidakis, P. Avanzas [et al.] // Circulation.- 2004.- Vol.110.-P. 1747-1753.
Реферат
ВПЛИВ KOMBIHOBAHOÏ ТЕРАПИ АТОРВАСТАТИНОМ ТА КАНДЕСАРТАНОМ НА PIBEHb MATPMKCHOÏ МЕТАЛОПРОТЕ'1'НАЗИ-9 У ХВОРИХ 3 АРТЕР1АЛЬНОЮ Г1ПЕРТЕН31СЮ, АСОЦ1ЙОВАНОЮ 3 ОКЛЮ31ЙНО-СТЕНОТИЧНИМ УРАЖЕННЯМ БРАХЮЦЕФАЛЬНИХ АРТЕР1Й BÍ3Íp В.А., Полякова Г.В., Садомов А. С.
Ktikhobí слова: матриксна металопротешаза, атеросклероз, артер1альна ппертензт, фармакологмна корекцт, товщина ¡нтмо-мед1ального сегменту.
У статп представлен! даы про bmíct матриксно!' мeтaлoпpoтeïнaзи-9, яка приймае участь у процесах деградаци екстрацелюлярного матриксу, дecтaбiлiзaцiï aтepocклepoтичнoï бляшки. Висв1тлеш питания взаемозв'язку м1ж р1внем матриксно!' мeтaлoпpoтeïнaзи-9 та товщиною ¡нт1мо-мед1ального сегменту. Представлена динамка вм1сту матриксно'Г мeтaлoпpoтeïнaзи-9 сироватки kpobí та товщини ¡нтимо-мед1ального сегменту у процеа KOMÔiHOBaHOï Tepaniï аторвастатином та кандесартаном у хворих з ар-тер1альною г1пертенз1ею.
Summary
WITH ARTERIAL HYPERTENSION, ASSOCIATED WITH OCCLUSIVE-STENOTIC LESION OF BRACHIOCEPHALIC ARTERY
Vizyr V.A., Polyakova G.V., Sadomov A.S.
Key words: matrix metal proteinase, atherosclerosis, arterial hypertension, drug therapy, thickness of intima-media segment
The paper represents the data referring the content of matrix proteinase-9 participating in the processes of extracellular matrix degradation and atherosclerotic plaque destabilization. The light is thrown upon the interrelation between the level of matrix proteinase-9 and the thickness of intima-media segment during the course of combined drug therapy with atorvastatin and candesartan in patients with arterial hypertension.
