CC BY
15
ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ИД ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ
Влияние комбинированной антигипертензивной терапии на состояние сосудистого русла у пациентов с артериальной гипертензией
Черняк С.В., Нечесова Т.А., Пашкевич С.Ф., Коваленко Д.В., Богомазов А.И., Петрова Е.Б.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Charnyak S.V., Netchessova Т.А., Pashkevich S.F, Kavalenka D.V., Bahamazau A.I., Petrova E.B.
Republican Scientific and Practical Center"Cardiology", Minsk, Belarus
The effect of combined antihypertensive therapy on the state of the vascular bed in patients with arterial hypertension
Резюме. Описаны механизмы формирования жесткости сосудистой стенки, их новые показатели и зависимость от уровня артериального давления. Изучено влияние комбинированного антигипертензивного препарата Трипликсам на офисное, периферическое и центральное артериальное давление, а также показатели жесткости артерий, определяемые методом аппланационной тонометрии, на примере 30 пациентов с артериальной гипертензией I-III степени в течение 5 месяцев лечения. Выявлено положительное воздействие фиксированной комбинации на жесткость сосудистой стенки, выражающееся в высокодостоверном снижении центрального систолического (117,9±1,96 мм рт. ст., p< 0,001), диастолического давления (78,5±2,17мм рт. ст., p< 0,001) и скорости пульсовой волны (7,1±0,37 м/c, p< 0,001). Ключевые слова: артериальная гипертензия, жесткость сосудистой стенки, аппланационная тонометрия, скорость распространения пульсовой волны, Трипликсам.
Медицинские новости. — 2018. — №10. — С. 39-42. Summary. Mechanisms of vascular wall stiffness formation, new indices of its stiffness and their association with the level of blood pressure, and age-related structural changes involution have been described. A total of 30 subjects with stage I-III arterial hypertension were studied concerning the effects produced by the combined antihypertensive Triplixam drug on office, peripheral and central blood pressure, and arterial stiffness indices defined using applanation tonometry method during a 5-month treatment period. A positive effect of fixed combination on vascular wall stiffness has been defined which associated wtth significantly reduced central systolic (117.9±1.96 mm Hg, p< 0.001), diastolic pressure (78.5±2.17 mm Hg, p<0.001), and pulse wave velocity (7.1±0.37 m/c, p<0.001).
Keywords: arterial hypertension, vascular wall stiffness, applanation tonometry, pulse wave velocity Triplixam. Meditsinskie novosti. - 2018. - N10. - P. 39-42.
В настоящее время ведутся поиски интегрального показателя сердечно-сосудистого риска, в качестве которого может рассматриваться жесткость сосудистой стенки, зависящая от возраста, уровня артериального давления (АД), курения, массы тела, гиперхолестеринемии, нарушений углеводного обмена. Артериальную жесткость сосудов принято считать основной характеристикой состояния сосудистой стенки, сосудистого старения и предиктора сердечно-сосудистых осложнений. При ранжировании пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями решающее значение придается стратификации риска, которая строится на раннем выявлении повреждений органов-мишеней, одним из них является повышение сосудистой жесткости. Инсульт и инфаркт относятся к категории макрососудистых осложнений и самым тесным образом связаны с повышением жесткости артериальной стенки крупных магистральных
сосудов у пациентов с артериальной гипертензией (АГ) [1].
Жесткость сосудистой стенки является чрезвычайно важным фактором, влияющим на соотношение параметров, формирующих величины САД, ДАД и пульсового артериального давления (ПАД). Она зависит от выраженности атеросклеротических изменений, скорости и степени возрастной инволюции важнейших структурных белков эластина
и фибулина, возрастного повышения жесткости коллагена, генетически обусловленных особенностей эластиновых волокон и от уровня АД [2].
Результаты многочисленных исследований продемонстрировали тесную связь между частотой развития сер-
дечно-сосудистых осложнений и показателями артериальной жесткости. Кроме того, при оценке артериальной жесткости значительная доля пациентов средней группы риска может быть переклассифицирована в группу с более высоким сердечно-сосудистым риском. Оценка артериальной жесткости не только позволяет выявить изменения сосудов, но и отразить процесс субклиническо-
го поражения органов-мишеней. При повышении жесткости сосудов ускоренное отражение пульсовой волны способствует повышению САД в аорте, снижению ДАД и повышению ПАД, что приводит к увеличению повреждающего действия пульсовой
Артериальная жесткость должна рассматривается как один из недостающих факторов в стратификации сердечно-сосудистого риска, как ранний субклинический маркер поражения артерий. Наличие факторов риска у лиц без клинически манифестированной кардиальной патологии существенно повышает вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
волны на органы-мишени и снижению кровоснабжения миокарда [3].
Золотым стандартом измерения жесткости артерий является оценка СРПВ. По результатам мета-анализа 16 рандомизированных клинических исследований с участием 17,6 тысячи респондентов было доказано, что СРПВ является предиктором развития ишемической болезни сердца (ИБС), риска сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них независимо от других установленных сердечно-сосудистых факторов риска. СРПВ отражает упруго-эластические свойства артерий, прежде всего эластического типа, является маркером прогрессирования атеросклероза, развития сосудистых осложнений [4].
СРПВ возрастает с увеличением возраста пациентов, а в большей степени при наличии факторов риска сердечнососудистых заболеваний, АГ сахарного диабета, дислипидемии, хронических заболеваний почек. Особую ценность данный показатель имеет у пациентов с АГ у которых прогрессирование данного заболевания тесно связано с изменением жесткости артерий. Для определения скорости распространения пульсовой волны одновременно регистрируют две сфигмограммы: один датчик устанавливают над проксимальным отделом, а другой - над дистальным отделом сосуда. Так как для распространения волны по участку сосуда между датчиками требуется время, то его и рассчитывают по запаздыванию волны дистального участка сосуда по отношению к проксимальному. Определив расстояние между двумя датчиками, можно рассчитать скорость распространения пульсовой волны. В норме у взрослых людей скорость распространения пульсовой волны в сосудах эластического типа равна 5-8 м/с, в сосудах мышечного типа - 6-10 м/с [5].
Другим показателем, косвенно отражающим состояние всего сердечно-сосудистого русла, является АД в восходящей и центральной частях аорты или центральное АД (ЦАД), которое модулируется эластическими характеристиками крупных артерий, а также структурно-функциональным состоянием артерий среднего калибра и микроциркуляторного русла. Оптимальным (целевым) уровнем
ЦСАД и ЦДАД считается 120 и 80 мм рт. ст. [6, 7].
Одним из основных показателей, наиболее часто определяемых многими техническими устройствами, который характеризует количественно обратную пульсовую волну и жесткость артериальной стенки, является индекс аугментации (ИА). Выброс крови левым желудочком в аорту генерирует в ней пульсовое давление. Очень часто время пикового давления не совпадает со временем пикового кровотока, так что пиковое давление может быть достигнуто позже. Увеличение давления описывается как давление аугментации и вызвано отраженным компонентом первоначальной пульсовой волны, образованной сердечным выбросом. Скорость пульсации в артериях обычно такова, что отражение происходит в фазу диастолы, но это может происходить и в фазу систолы, когда аортальный клапан все еще открыт, и, следовательно, увеличива-
ется постнагрузка на сердце. Степень аугментации увеличивается по мере возрастания жесткости артерий. ИА определяется как соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты составляющих пульсовой волны, выраженное в процентах. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой, а индекс аугментации является отрицательной величиной. В случае повышенной жесткости артериальной стенки отраженная компонента может превышать прямую, и величина ИА становится положительной [7].
Повышенная артериальная ригидность отмечается при достаточно большом количестве заболеваний, поэтому актуальным является изучение воздействий, которые способны снижать артериальную жесткость. Поскольку артериальная жесткость нередко предшествует клинической манифестации сердечно-сосудистых событий и является предиктором смертности пациентов с АГ при определении тактики лечения следует учитывать влияние антигипер-тензивных препаратов на СРПВ и другие
показатели упруго-эластических свойств артерий.
В литературе имеются сведения об исследованиях, в которых отражено влияние различных классов антигипер-тензивных препаратов на сосудистую стенку.
В исследовании COMPLIOR у пациентов с АГ (около 1700 человек) скорость пульсовой волны измерялась до и после 6-месячного лечения ингибитором АПФ периндоприлом. Было выявлено достоверное снижение ригидности артерий (СРПВ уменьшалась на 1,1 м/с), при этом не было обнаружено достоверной корреляции между снижением АД и увеличением податливости артерий [8].
В исследовании X-CELLENT оценивалась эффективность фиксированных доз диуретика индапамида ретард 1,5 мг блокатора рецепторов ангиотензина II кандесартена и антагониста кальция амлодипина у пациентов с АГ без поражения органов-мишеней (всего более
2400 пациентов). Сравнение гипотензивной активности в общей группе показало практически одинаковую способность трех препаратов снижать САД, однако индапамид ретард достоверно лучше влиял на эластичность крупных сосудов по сравнению с амлодипином и канде-сартаном [9].
В исследовании ASCOT показано, что при одинаковой степени снижения АД в плечевых артериях риск осложнений у различных групп лекарственных препаратов может быть не одинаковым. Это объясняется различной степенью снижения центрального АД и различной степенью их влияния на жесткость сосудистой стенки. В исследовании использовался p-адреноблокатор ате-нолол. При его применении в комбинации с тиазидным диуретиком получены более высокие показатели смертности по сравнению с таковыми при использовании комбинации периндоприла с амлодипином, которые оказывали положительное влияние на сосудистое ремоделирование, более существенно снижали центральное АД. На основании
Повышенная артериальная жесткость связана с дисфункцией эндотелия, а компоненты, входящие в состав препарата Трипликсам, реализуют свое анти-гипертензивное действие, прежде всего через влияние на эндотелий, что и позволяет улучшить эндотелиальную функцию
Опыт клинического использования ■ЛЯ фармацевтических препаратов
Я Клинико-антропо-метрическая характеристика группы пациентов с АГ (M±m; %, абс.)
Параметр Показатель (n=30)
Возраст, лет 52,9±2,19
Мужчины 20 (66,7%)
Женщины 10 (33,3%)
Рост, см 176,2±1,98
Вес, кг 93,2±3,52
Объем талии у мужчин, см 106,4±2,68
Объем талии у женщин, см 93,8±5,89
Индекс массы тела, кг/м2 29,9±0,91
Отягощенная наследственность по ССЗ 26 (86,7%)
Курение 7 (23,3%)
Длительность АГ лет 8,4±1,1
АГ I степени АГ II степени АГ III степени 1 (3,3%) 25 (83,4%) 4 (13,3%)
этого исследования сделаны заключения о нецелесообразности применения р-адреноблокаторов для лечения АГ при отсутствии у пациентов ИБС. Следует отметить, что эти поспешные выводы сделаны на основании исследования, в котором использовался атенолол -препарат, который и в других исследованиях не показал положительного влияния на сердечно-сосудистые осложнения; кроме того, показано отрицательное его влияние на сосудистую стенку. Влияние других р-адреноблокаторов на сосудистое ремоделирование изучено недостаточно [10].
В сравнительном исследовании терапии лизиноприлом и метопрололом было обнаружено их сходное влияние на жесткость артерий. Но этот эффект сохранялся в течение 4 недель после отмены препарата в группе лечения лизиноприлом в отличие от метопролола, что объясняется структурными влияниями ингибиторов АПФ на свойства артериальной стенки.
При сравнении более интенсивного контроля АД с менее интенсивным выявлено значимое уменьшение СРПВ только в группе более интенсивного лечения. В то же время существуют доказательства того, что эффект анти-гипертензивных препаратов в отношении жесткости артерий не связан напрямую с их влиянием на АД. Как показано в ис-
следовании A.P. Guerin и соавт. (2001), среди больных АГ в ходе рандомизированного исследования на фоне достижения целевого уровня АД не выжили те пациенты, у которых не произошло снижения СРПВ.
Согласно Рекомендациям Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов (ESH/ESC) 2013 года по диагностике и лечению АГ пациентам с высоким и очень высоким риском, уже на старте лечения показано назначение комбинаций антигипер-тензивных препаратов. В последние годы благодаря результатам исследований ASCOT-BPLA и ACCOMPLISH широкое распространение получили фиксированные комбинации и АПФ, и дигидропиридинового антагониста кальция. В большинстве исследований в качестве такой комбинации выступает сочетание амлодипина с ингибитором АПФ, среди которых пальму первенства держат лизиноприл и периндоприл [11, 12].
Имеется ряд исследований, в которых показано преимущество влияния комбинированной антигипертензивной терапии на состояние сосудистой стенки. Наиболее частой комбинацией после исследования ASCOT является сочетание ингибитора АПФ и антагониста кальция, в роли которого выступает амлодипин [13].
Изучено влияние фиксированной комбинации (периндоприл / индапамид / амлодипин) на показатели центральной гемодинамики и артериальной жесткости у пациентов с АГ I-III степени.
В рамках открытой национальной многоцентровой несравнительной программы «Симфония» мы выполнили исследование, целью которого явилась оценка эффективности антигипер-тензивной терапии фиксированных доз (препарат Трипликсам, Сервье, Франция) у пациентов с АГ по динамике центрального АД, показателям жесткости артерий и сосудистого возраста в течение 5 месяцев.
В исследование были включены лица старше 18 лет с эссенциальной гипертен-зией, с уровнем САД >140 мм рт. ст. и/или ДАД >90 мм рт. ст. для пациентов, уже принимающих два антигипертензивных препарата, подписавшие информированное согласие.
Приняли участие пациенты с АГ 1-Ш степени. Методом аппланационной тонометрии с использованием прибора SphygmoCor определялись показатели центральной гемодинамики и жесткости сосудистой стенки: ЦСАД, ЦДАД, ИА, СРПВ и сосудистый возраст. Всем пациентам назначали фиксированную комбинацию периндоприл / индапамид / амлодипин (Трипликсам). Препарат зарегистрирован в четырех различных комбинациях: 5/1,25/5 мг; 5/1,25/10 мг; 10/2,55/5 мг и 10/2,5/10 мг. Дозу препарата врач назначал в соответствии с клинической ситуацией, стадией АГ и инструкцией по применению лекарственного средства.
Статистическая обработка данных выполнялась с помощью статистических пакетов STATISTICA 10.0 и SPSS-20. Критическое значение уровня статистической значимости при проверке нулевых гипотез принималось равным 0,05. Проверка нормальности распределения количественных признаков в группах сравнения проводилась с использованием критериев Колмогорова - Смирнова, Шапиро - Уилка. Для сравнения центральных параметров для двух групп (средние значения) использовались параметрические ^-критерий Стьюдента) и непараметрические методы (и-критерий Манна - Уитни). Для сравнения центральных параметров для нескольких групп использовался критерий Краскела -Уоллиса.
Результаты и обсуждение
В исследовании приняли участие 30 пациентов с АГ 1-Ш степени (10 женщин и 20 мужчин), средний возраст -52,9±2,19 года (табл. 1). Длительность АГ составила 8,4±1,1 года. Уровень офисного САД/ДАД был 160,6±2,8/94,0±3,7 мм рт. ст.
Рисунок
Количество пациентов, достигших целевой уровень центрального АД
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
ШНЯ Показатели аппланационной тонометрии пациентов с АГ в исследуемых подгруппах (M±m; %)
Показатель Значение
исходно через 5 месяцев
ЦСАД, мм рт. ст. 141,7±3,41 117,9±1,96**
ЦДАД, мм рт. ст. 93,8±3,14 78,5±2,17*
ЦПД, мм рт. ст. 46,3±2,51 39,4±1,78*
Примечание: Здесь и в табл. 3 * - статистическая достоверность показателя в сравнении с таковым через 5 месяцев р<0,05, ** - статистическая достоверность показателя в сравнении с таковым через 5 месяцев р<0,001.
ШЕИ Показатели аппланационной тонометрии пациентов с АГ в исследуемых подгруппах (M±m; %)
Показатель Значение
исходно через 5 месяцев
Индекс аугментации, % 28,7±2,18 23,1±2,32*
СРПВ, м/с 9,8±0,90 7,1±0,37**
Сосудистый возраст, лет 62,3±3,0 54,8±2,8*
По результатам 5 месяцев динамического наблюдения, на фоне гипотензивной терапии уровень САД/ДАД снизился с 160,6±2,8/94,0±3,7 мм рт. ст. до 128,2±2,3/76,5±2,6 мм рт. ст. соответственно (р<0,001).
Наряду со снижением офисного АД зарегистрировано достоверное снижение центрального САД и ДАД (табл. 2).
Через 5 месяцев гипотензивной терапии уровень ЦСАД и ЦДАД снизился до 117,9±1,96 и 78,5±2,17 мм рт. ст. (р<0,001).
Количество пациентов, достигших целевого уровня центрального АД через 5 месяцев лечения препаратом Трипликсам, по ЦСАД составил 83,3% и по ЦДАД - 86,7% (рисунок).
Положительную динамику претерпевали показатели, характеризующие сосудистую жесткость у пациентов с АГ. Через 5 месяцев лечения препаратом Трипликсам в обследуемой группе отмечались достоверные изменения индекса аугментации. Аналогичные изменения наблюдались в отношении СРПВ (табл. 3).
Повышенная артериальная жесткость связана с дисфункцией эндотелия, а компоненты, входящие в состав препарата Трипликсам, реализуют свое антигипертензивное действие, прежде всего через влияние на эндотелий, что
и позволяет улучшить эндотелиальную функцию.
В ходе выполнения исследования оценивался интегральный показатель - сосудистый возраст. Исходно он превышал паспортный и составлял 62,3±3,3 года. Под влиянием антигипер-тензивной терапии в течение 5 месяцев сосудистый возраст достоверно снизился и составил 54,8±2,5 года.
Заключение
Применение фиксированной комбинации антигипертензивного препарата (Трипликсам) у пациентов с АГ в течение 5 месяцев приводит к снижению уровня центрального аортального давления, уменьшению сосудистой жесткости (ИА, СРПВ), изменению сосудистого возраста, что свидетельствует об улучшении состояния упруго-эластических свойств артериальной стенки и ведет к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Артериальная жесткость должна рассматривается как один из недостающих факторов в стратификации сердечно-сосудистого риска, как ранний субклинический маркер поражения артерий. Наличие факторов риска у лиц без клинически манифестированной кардиальной патологии существенно повышает вероятность развития сердечно-сосудистых за-
болеваний. Определение жесткости сосудистой стенки в Республике Беларусь в настоящее время проводится крайне редко и только в отдельных лечебных учреждениях. Учитывая, что данный вид исследования для оценки ремоделирования сосудистой стенки рекомендован Европейским обществом по артериальной гипертензии и Европейским обществом кардиологов (ESH/ESC) еще в 2007 году, необходимо более широкое внедрение этого метода в практику работы врачей - кардиологов и терапевтов. Уменьшение артериальной жесткости ведет к снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений, и его необходимо рассматривать как важную мишень для терапевтических воздействий.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Милягин В.А. и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2016. - №2. - С.62-77.
2. 2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension // Europ. Heart. J. - 2013. -Vol.34. - P.2159-2219.
3. Ben-Shlomo Y, et al. // Am. J. Coll. Cardiol. -2014. - Vol.63. - P.636-646.
4. Blacher J., Asmar R., Djane S. // Hypertens. -
2001. - Vol.33. - P.1111—1117.
5. Rajzer M.W., et al. // J. Hypertens. - 2008. -Vol.26. - P.2001-2007.
6. Ageenkova O.A., Purygina M.A. // Vasc. Health Risk Manag. - 2011. - Vol.7. - P.649-656.
7. Miyashita H. // Curr. Hypertension Rev. - 2012. -Vol.8, N2. - P.80-90.
8. Soga J., et al. // J. Hypertens. Res. - 2008. -Vol.31. - P.1293-1298.
9. Asmar R., Topouchian J., Pannier B., et al. // J. Hypertens. - 2001. - Vol.19, N4. - P.813-818.
10. Ben-Shlomo YJ., et al. // Am. Coll. Cardiol. -2014. - Vol.63. - P.636.
11. Jamerson K.A. // American College of Cardiology Scientific Sessions. - Chicago, 2008.
12. Zieman S. J., Melenovsky V, Kass D.A. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. -2005. - Vol.25. - P.932-943.
13. Dahlof B., Sever P.S., Poulter N.R., et al. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentrerandomised controlled trial. Published online September 4, 2005.
14. Pressel S.L., Davis B.R., Wright JT. // JAMA. -
2002. - Vol.288. - P.2981-2997.
Поступила 18.05.2018 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
