CC BY
37
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
Влияние комбинированной терапии препаратом Экватор на состояние суточной центральной гемодинамики и сосудистой жесткости у пациентов с артериальной гипертензией
Нечесова Т.А., Черняк С.В., Ливенцева М.М.
Республиканский научно-практический центр«Кардиология», Минск, Беларусь
Netchessova TA., Charniak S.V., Liventseva M.M.
Republican Scientific and Practical Center "Cardiology", Minsk, Belarus
Intra-daily central hemodynamics variability and vascular stiffness in patients treated with combined antihypertensive drug Ekvator
Резюме. У пациентов с артериальной гипертензией I-II степени оценена эффективность фиксированной комбинации ингибитора АПФ ли-зиноприла и антагониста кальция амлодипина (Экватор, ОАО«Гедеон Рихтер», Венгрия) в течение 6 месяцев лечения по динамике суточных колебаний периферического и центрального артериального давления и состояния сосудистой жесткости, оцениваемых системой Arteriograph24. Прием лекарственного средства Экватор ассоциировался со стойким продолжительным гипотензивным эффектом и достижением целевого уровня систолического/диастолического артериального давления у 87,5% и 84% пациентов соответственно. Снижение периферического артериального давления сочеталось с достоверным уменьшением систолического и пульсового артериального давления в аорте и улучшением упруго-эластических свойств артерий в течение суток.
Ключевые слова.: артериальная гипертензия, центральное давление в аорте, индекс аугментации, скорость распространения пульсовой волны.
Медицинские новости. — 2017. — №5. — С. 26-29. Summary. In patients with arterial hypertension oi the I-II degree, the eiiicacy oi the fixed combination therapy oi ACE inhibitor lisinopril and calcium antagonist amlodipine (Ekvator, Gedeon Richter PLS, Hungary) was evaluated during 6 months oi treatment according to the dynamics oi diurnal fluctuations oi peripheral and central arterial pressure (BP) and the state oi vascular rigidity, estimated by the Arteriograph24 system. Admission oi the Ekvator was associated with a persistent prolonged hypotensive effect with achievement oi the target level oi systolic/diastolic blood pressure in 87.5% and 84%, respectively. Reduction oi peripheral blood pressure was combined with a signiiicant decrease in systolic and pulse BP in the aorta and improvement oi elastic properties oi the arteries during the day.
Keywords: arterial hypertension, central blood pressure, the augmentation index, pulse wave velocity. Meditsinskie novosti. - 2017. - N5. - P. 26-29.
Сосудистое ремоделирование является составляющей прогрессирования артериальной гипертензии (АГ) и одним из основных факторов риска развития тяжелых сердечно-сосудистых катастроф [2, 3, 5]. На начальных этапах развития АГ изменения сосудистой стенки являются ответной адаптационной реакцией на возрастание артериального давления (АД). Этот процесс проходит две стадии: функциональную и морфологическую. На первой стадии функциональные изменения в сосудах связаны с вазо-констрикторной реакцией в ответ на трансмуральное давление и нейрогумо-ральную стимуляцию. Морфологическая стадия характеризуется структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их интимо-медиального сегмента [1, 3]. При длительном воздействии гемодинамических и нейрогумо-ральных факторов начальная функциональная адаптация трансформируется в морфологические изменения, которые
приводят к нарушению структуры и функции сосудов. Одним из признаков сосудистого ремоделирования при АГ является повышение жесткости крупных артерий. В ряде крупных исследований показано, что повышение жесткости сосудистого дерева является прогностически важным маркером риска развития сердечно-сосудистых осложнений при АГ [7, 9, 10].
В Европейских и национальных рекомендациях по АГ предложено при расчете риска развития сердечно-сосудистых осложнений определять состояние стенки сосудов по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) и толщине ин-тимы-медии сонных артерий. Значение каротидно-феморальной СРПВ более 10 м/с рассматривается экспертами как важный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений, а увеличение СРПВ на 1 м/с повышает риск развития летального исхода на 10% [8].
При увеличении жесткости артерий теряется демпфирующая (амортизирующая) функция магистральных сосудов, проще говоря, нарушается процесс превращения пульсирующего потока в непрерывный кровоток в микроциркуляторном русле [2, 9, 11]. Таким образом, процессы ремоде-лирования при АГ затрагивают не только крупные сосуды, но и микроциркуляторное звено сердечно-сосудистой системы. Это имеет важное значение, поскольку именно на этом уровне осуществляются обменные процессы, которые обеспечивают поддержание гомеостаза всех органов и систем организма.
Интегральным показателем общего периферического сопротивления является индекс аугментации (^х), который отражает процент прироста давления в аорте. При увеличении жесткости крупных артерий и росте СРПВ отражение волны возвращается к сердцу в конце систолы, что приводит к увеличению центрального систолического артериального давления (ЦСАД),
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов
I График центрального АД, полученный при аппланационной тонометрии лучевой артерии: Р1 - давление на первом пике (давление выброса), АР - отраженное давление, ТО - время начала выброса, Т1 - время до первого пика, Т2 - время до второго пика
ТО TI Т2 Время, с
центрального пульсового артериального давления (ЦПАД) и индекса аугментации в аорте (Aixao). Эксперты Европейского общества кардиологов рекомендуют оценивать пульсовую волну по трем главным параметрам: цСад, ЦПАД и Aixao, так как эти показатели являются независимыми факторами развития сердечно-сосудистых осложнений [7]. Аппланационная тонометрия является «золотым стандартом» для определения этих показателей.
В настоящее время благодаря техническим достижениям стали доступны автоматические методы оценки показателей сосудистой волны в амбулаторных условиях в течение суток. Благодаря точности и воспроизводимости показателей суточного амбулаторного монито-рирования пульсовых волн эти методики становятся эффективным средством для оценки сосудистых биомаркеров в повседневной жизни и, возможно, обеспечат дальнейшее совершенствование раннего скрининга пациентов, подверженных риску развития сердечно-сосудистых заболеваний [13].
Пороговые значения параметров пульсовой волны для различных возрастных групп окончательно не определены. При нормальных значениях, характеризующих пульсовую волну, ЦСАД не должно превышать значение брахиального САД и должно быть ниже 140 мм рт. ст. Значения ЦПАД и Aixao не должны превышать 50 мм рт. ст. и 25% соответственно [12].
Сегодня идет накопление научных данных о влиянии современных антигипер-тензивных препаратов и их комбинаций на показатели центральной гемодинамики и жесткости артерий у пациентов с АГ [15, 16]. В данной работе оценивали влияние фиксированной комбинации ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина (Экватор, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) на показатели периферической, центральной гемодинамики и эласто-тонических свойств артерий, определяемые в течение суток.
Методом целевого отбора была сформирована группа из 32 пациентов АГ I-II степени. В исследование включались лица, ранее не принимавшие гипотензивные препараты, а также пациенты с АГ у которых предшествующая терапия не обеспечила достижения целевого уровня АД. Критерии исключения: возраст менее 18 и более 65 лет, беременность и кормление грудью, симптоматическая АГ непереносимость лизиноприла или амлодипина в анамнезе, женщины репродуктивного возраста, планирующие беременность. Перед включением в исследование все
пациенты подписывали информированное согласие.
На первом визите заполнялась карта пациента, трижды измерялось АД в положении сидя, указывались факторы риска и ассоциированные состояния, на основе которых устанавливается риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
Показатели центральной гемодинамики в состоянии покоя определяли методом аппланационной тонометрии с использованием прибора SphygmoCor (Австралия). Этот аппарат относится к устройствам, в которых используются датчики давления для определения скорости распространения пульсовой волны. Пульсовая волна регистрируется единственным высокоточным аппланационным тонометром (Millar®) последовательно с коротким временным промежутком на сонной и бедренной артериях. Одновременно осуществляется запись электрокардиограммы. При проведении аппланационной тонометрии артерию прижимают сенсором к твердой структуре (например, к кости).
При анализе производной формы волны аортального давления система SphygmoCor выделяет из усредненной формы волны ряд временных точек, на основании которых определяются и другие параметры. Т0 указывает момент начала выброса. За Т0 принимается волна давления до начала пика, где образуется плечо (Т1) - пик давления первичного выброса левого желудочка. Затем он переходит во второе плечо (Т2) - пик артериальной волны отражения. Обычно она образует пик отражения (рисунок).
СРПВ вычисляется при оценке времени, затрачиваемого волной на прохождение между точками регистрации, и составляет промежуток между зубцом R на ЭКГ и возникновением пульсации в точке регистрации. Для оценки расстояния измеряется дистанция от точки пульсации на сонной артерии до яремной вырезки и от яремной вырезки до точки пульсации на бедренной или лучевой артерии. Затем вычисляется разница между второй и первой дистанциями, таким образом, регистрируется более точный показатель СРПВ. Обработка информации обеспечивается программным обеспечением SphygmoCor.
Aixao - величина давления аугментации, которая вычисляется по относительным изменениям, характеризующим пульсацию в целом. Это означает, что как только первый систолический пик (Р1) и перегиб (Р2) определены, вычисляется абсолютная аугментация (аР = Р2-Р1) и Aixao в процентах. SphygmoСor осуществляет данные измерения двумя способами: относительно Р1 ^хао1 = аР/ Р1) и относительно ПД ^хао2 = РР/Р1). Обе методики вычисления предоставляют похожую информацию. Таким образом, индекс аугментации определяется как соотношение амплитуд прямой и отраженной от бифуркации аорты, составляющих индекс пульсовой волны, выраженный в процентах. В норме отраженная компонента всегда меньше прямой и индекс аугментации является отрицательной величиной. В случае повышенной жесткости артериальной стенки отраженная компонента может превышать прямую, тогда Aixao становится положительной. Отмечается сильная зависимость индекса аугментации от частоты сердечных сокращений, поэтому вводится дополнительный показатель - Aixao, нормализованный для частоты сердечных сокращений.
Показатели АД, ЦСАД, ЦПАД, Aixao за сутки, день и ночь оценивали с помощью системы Аг1еподгар1|24 (TensioMed, Венгрия). Аг1еподгар!|24 - аппарат, позволяющий объединить функцию суточного мониторирования АД с современной технологией определения сосудистой жесткости. Он измеряет дневные и ночные параметры периферической и центральной гемодинамики.
Опыт клинического использования фармацевтических препаратов |
ЛИЦаЩ Характеристика пациентов с АГ
Значение Показатель Пациенты с АГ (n=32)
Мужчины, n (%) 17 (53,0%)
Женщины, n (%) 15 (47%)
Возраст, лет 48,38±2,18
ОТ см мужчины 101,2±2,1
женщины 89,1±1,9
ИМТ кг/м2 29,51±1,01
САД, мм рт. ст. 156,7±3,85
ДАД, мм рт. ст. 93,07±2,63
ЧСС, уд/мин. 70,3±1,83
Наследственный анамнез по АГ п (%) 27 (84,4%)
Курение, п (%) 13 (40,6%)
Метаболический синдром, п (%) 9 (28,1%)
mm Влияние терапии Экв мониторирования АД атором на показатели суточного | у пациентов с АГ (М±т)
Показатель Исходное значение (n=32) Через 6 месяцев терапии (n=32) Р
САД, мм рт. ст. сутки 157,3±4,3 128,8±4,3 <0,001
день 160,6±3,8 132,1±3,6 <0,001
ночь 139,8±2,0 121,5±3,3 <0,05
ДАД, мм рт. ст. сутки 94,3±2,7 84,7±2,4 <0,05
день 97,7±2,5 87,1±2,3 <0,05
ночь 84,3±1,9 79,3±1,9 <0,05
ПАД, мм рт. ст. сутки 63,0±2,7 45,2±2,6 <0,001
день 62,3±2,1 46,6±2,9 <0,001
ночь 55,5±1,7 43,5±2,7 <0,05
ЛИЛЛЯ Динамика показателей аппланационной тонометрии у пациентов c АГ на фоне терапии Экватором (М±т)
Показатель Исходное значение (n=32) Через 6 месяцев лечения Экватором (n=32) Р
ЦАД, мм рт. ст. 144,23±3,9 131,27±3,1 <0,001
ЦПАД, мм рт. ст. 51,7±2,6 46,5±2,1 <0,05
Aixao, % 27,2±2,4 22,1±2,7 <0,05
СРПВ, м/с 11,4±0,5 8,9±0,5 <0,05
Аг1еподгарЬ|24 относится к валиди-рованным сфигмоманометрам. Сигнал пульсовой волны записывается с плечевой артерии при дополнительной накачке до супрасистолического давления с окклюзией артерии на 2 минуты. Разница во времени между первой и второй отраженными волнами соотносится с измеренным расстоянием от яремной впадины до симфиза и вычисляется СРПВ. Расчет ЦСАД, ЦПАД и Aixao проводится при измерении САД на плечевой артерии и в аорте на основе поздней систолической волны [13].
Суточное мониторирование центрального и периферического АД продолжалось не менее 22-24 часов. Всем обследуемым было рекомендовано вести обычный по физической активности режим дня и фиксировать изменения своего самочувствия, психоэмоциональные нагрузки, время ночного сна и утреннего подъема в дневнике самоконтроля. Интервалы измерений составляли 15 минут днем и 30 минут ночью. Рассчитывались следующие показатели СМАД: средние значения САД и ДАД за сутки, день и ночь; ЦСАД и ЦПАД за сутки, день и ночь. Среднесуточное, среднедневное, средне-ночное АД и ПД рассчитывались как среднее арифметическое значение АД в изучаемые периоды суток. Аналогично определяли среднесуточные, среднедневные и средненочные показатели ЦАД и ЦПАД. За пороговые показатели были приняты следующие значения: АД за сутки <130/80 мм рт. ст., АД за день <135/85 мм рт. ст., АД за ночь <120/70 мм рт. ст., ПД <45 мм рт. ст.
Лекарственное средство Экватор назначали 1 раз в сутки. Доза препарата зависела от уровня АД и клинического состояния пациента. При необходимости дозировку изменяли при каждом контрольном визите (1 и 3 месяца терапии). Через 6 месяцев лечения повторно проводили обследование на аппарате SphygmoCor, суточное мониторирование АД и эласто-тонических показателей сосудов с помощью аппарата Arteriography, оценивали эффективность терапии.
Статистический анализ полученных результатов проводили стандартным методом параметрической статистики с использованием STATSOFT Statistica 8.0 и «StatPlus 2010». Данные представлены в виде среднего значения (М) и стандартной ошибки среднего (m) при нормальном распределении признака. Результаты считались достоверными при t-критерии Стьюдента меньше 0,05.
Согласно данным, представленным в таблице 1, большая часть пациентов имела отягощенную наследственность по АГ (84,4%), у 28,1% обследованных был выявлен метаболический синдром.
До включения в исследование 21 (65,6%) пациент не принимали гипотензивных препаратов, у 11 (34,4%) - предшествующая гипотензивная терапия не была эффективной. К 6 месяцам лечения сред-
няя доза лизиноприла составила 14,4 мг амлодипина - 5,6 мг.
Терапия Экватором в течение 6 месяцев привела к достоверному снижению офисного АД с 156,7±3,9/93,07±2,6 мм рт. ст. до 128,8±4,3/84,7±2,4 мм рт. ст. (р<0,001). Целевой уровень САД был достигнут у 28 (87,5%) пациентов и ДАД -у 27 (84,4%). Достоверный гипотензивный эффект был подтвержден результатами суточного мониторирования АД (табл. 2).
Показатели центральной гемодинамики, определенные методом апплана-ционной тонометрии, также достоверно снизились (табл. 3).
Целевой уровень САД в аорте был достигнут у 84,4% пациентов, ЦПАД в аорте (ниже 50 мм рт. ст.) - у 81,4%. Следует особо подчеркнуть положительное влияние Экватора на показатели ЦПАД, так как повышение последнего ассоциируется с нарушениями мозгового кровообращения и развитием инфаркта миокарда [9, 12].
Нами проанализирована динамика показателей систолического, пульсового давления в аорте, а также значений скорости распространения пульсовой волны и индекса аугментации за сутки, день, ночь в процессе лечения Экватором. Полученные данные свидетельствуют, что у пациентов с АГ эти показатели достовер-
Опыт клинического использования |МЯ фармацевтических препаратов
ЛИШИ Влияние терапии Экватором на показатели суточного ЦСАД, ЦПАД, Aixao и СРПВ у пациентов с АГ
Показатель Исходно Через 6 месяцев терапии p
ЦСАД, мм рт. ст. сутки 143,1±2,7 124,8±4,3 <0,001
день 156,7±3,2 126,7±3,2 <0,001
ночь 129,3±2,1 119,3±2,7 <0,05
ЦПАД, мм рт. ст. сутки 51,5±2,2 43,5±2,2 <0,05
день 54,5±2,7 44,4±1,6 <0,05
ночь 48,4±1,6 42,4±1,6 <0,05
Aixao, % сутки 25,9±1,7 20,7±1,5 <0,05
день 24,4±1,5 17,3±1,8 <0,05
ночь 27,6±1,9 24,1±1,4 >0,05
СРПВ, м/с сутки 10,8±0,3 8,7±0,2 <0,05
день 11,9±0,4 8,9±0,3 <0,05
ночь 9,7±0,3 8,6±0,2 >0,05
но снижаются на фоне комбинированной терапии как в дневное время, так и за сутки (табл. 4).
Положительная динамика эласто-тони-ческих показателей сосудистой стенки отмечалась как в крупных сосудах (снижение СРПВ за сутки, день, ночь), так и на уровне микроциркуляции ^хао снизился за день с 24,4±1,5% до 17,3±1,8%, р<0,05).
Полученные нами результаты доказывают высокую антигипертензивную эффективность препарата Экватор. Ранее мы отмечали хорошее органопротективное действие Экватора в отношении гипертрофии левого желудочка [6]. Настоящее исследование показало, что изучаемый препарат способен улучшать эласто-то-нические свойства сосудов. По мнению некоторых авторов, антигипертензивная терапия неодинаково влияет на жесткость сосудов, так как эффект антигипертензив-ных препаратов в отношении жесткости артерий не связан напрямую с их влиянием на уровень АД [10, 11].
Эффект антигипертензивных препаратов состоит из прямого и непрямого механизмов. Прямой механизм заключается в релаксации гладкомышечных волокон, непрямой - в снижении тонуса артериол и, как следствие этого, уменьшении среднего АД. Структурные влияния связаны с изменением соотношения эластичных и коллагеновых волокон [3, 4]. Установлено, что ангиотензин II стимулирует развитие коллагеновых волокон, что объясняет положительное влияние ингибиторов АПФ на сосудистое ремоделирование [3, 15]. Известно также положительное воздействие дигидропиридиновых антагонистов
кальция на снижение СРПВ [7, 8]. Положительное влияние комбинированного препарата Экватор на эласто-тонические свойства сосудов можно объяснить вазо-дилатирующим действием лизиноприла, который восстанавливает баланс между ангиотензином II и оксидом азота, а также увеличивает выброс брадикинина. Последний является мощным стимулятором высвобождения эндотелийзависимых расслабляющих факторов - простациклина, оксида азота. Амлодипин, активируя В2-кининовые рецепторы и блокируя ток ионов кальция через медленные каналы гладкомышечных клеток сосудов, усиливает вазодилатацию. Длительный период полувыведения лизиноприла и амлодипина позволяет стабильно контролировать уровень периферического и центрального АД в течение суток при терапии Экватором.
Фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста кальция амлодипина (Экватор, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) позволяет воздействовать на механизмы повышения АД, процесс ремоделирования сосудистой стенки и обеспечивает мощную вазодилата-цию, контроль повышенной активности анги-отензина II. Важно подчеркнуть, что действие Экватора на показатели периферической, центральной гемодинамики и жесткости сосудистой стенки сохраняются на протяжении суток, что прогностически связано со снижением риска развития кардиоваскулярных осложнений у пациентов с АГ.
Выводы:
1. Фиксированная комбинация ингибитора АПФ лизиноприла и антагониста
кальция амлодипина (Экватор, ОАО «Гедеон Рихтер», Венгрия) обеспечивает стойкий гипотензивный эффект у пациентов с АГ М! степени с достижением целевого уровня САД/ДАД у 87,5% и 84,4% соответственно.
2. Достаточное снижение периферического АД у пациентов с АГ сопровождается благоприятной перестройкой центральной гемодинамики в течение суток, оцененной системой Аг1еподгар!|24.
3. Впервые доказана возможность влияния комбинированной антигипертен-зивной терапии Экватором на показатели артериальной жесткости (СРПВ, Aixao) в дневное и ночное время.
4. Комплексное положительное влияние Экватора на показатели периферического, центрального АД и ригидности сосудистой стенки позволяют рекомендовать его для постоянной антигипертензивной терапии пациентов с АГ с целью органопротекции для профилактики развития кардиоваскулярных осложнений.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Асмар Р. // Клинические исследования лекарственных средств в России. - 2002. - №1. -С.60-68.
2. Беленков Ю.М., Привалова Е.В., Дамилогор-ская Ю.А. и др. // Кардиология. - 2012. - №6. -С.67-71.
3. Визир В.А., Волошин И.Н., Визир И.В. // Укранский терапевтичный журнал. - 2012. - №1. -С.63-67.
4. Кочкин М.С., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. // Кардиология. - 2005. - №1. - С.63-66.
5. Мельникова Л.В. Ремоделирование сосудов у больных артериальной гипертензией / Мельникова Л.В., Барош Л.Ф. - Пенза, 2010. - 194 с.
6. Нечесова Т.А., Ливенцева М.М, Коробко ИЮ, Калинина Т.В. // Медицинские новости. - 2008. -№11. - С.75-79.
7. Олейникова В.Э., Матросова И.Б. // Кардиология. - 2009. - №12. - С.51-57.
8. Прокофьева Е.Б., Глезер М.Е. // Кардиология. -2015. - №4. - С.19-24.
9. Achcpoutos С, Aznaouridis К, Stefanadis C. // JACC. - 2010. - Vol.55. - P.1318-1327.
10. Agabiti-Rose E, Mancia G, DRouike M.F, et al. // Hypertension. - 2007. - Vol.50, N1. - P.154-160.
11. Benetos A., Adamopoulos C, Bureau I.M., et al. // Circulation. - 2002. - Vol.105. - P.1202-1207.
12. Cheng H.-M, Chuang S.-Y, Sung S.-H, et al. // Journal of the American College of Cardiology. -2013. - Vol.10. - P.1016.
13. Horvath I.G, Nemeth A, Lenhey Z, et al. // J.Hypertension. - 2010. - Vol.28. - P.2068-2075.
14. Mahmud A., Felly I. // Am. J. Hypertens. - 2002. -Vol.15. - P.321-325.
15. Mahmud A., Felly J. // Cardiovascular Ther. -2003. - Vol.1. - P.65-70.
16. Vlachoponlos C, Aznauridis K, O'Rourke M.F // Eur.Hearts. - 2010. - Vol.31, N15. - P.1865-1871.
Поступила 21.02.2017 г. Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
