ВЛИЯНИЕ КИЛЛЕРНЫХ ИММУНОГЛОБУЛИНПОДОБНЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ЛИГАНДОВ НА РЕЗУЛЬТАТЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ АЛЛОГЕННЫХ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ КЛЕТОК ОТ ГАПЛОИДЕНТИЧНОГО ДОНОРА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Материалы и методы

Нами были проанализированы результаты 47 пациентов, которым алло-ТГСК была выполнена от неродственного частично-совместимого донора в период с 2013 г. по 2020 г. В анализ были включены пациенты с одним различием по ГКС в паре донор-реципиент, прижившиеся, не имеющие любого из видов несостоятельности трансплантата и прожившие 100 дней и более. Характеристика пациентов представлена в таблице 1. Из них у 43% (n=20) пациентов был неродственный донор с несовместимостью по локусу HLA-A, у 17% (n=8) -по локусу HLA-B, 15% (n=7) - по локусу HLA-C, 21% (n=10) - по локусу HLA-DR и у 4% (n=2) - по HLA-DQ. Вероятность развития РТПХ рассчитывали по методу Каплана-Майера. Сравнение в группах выполняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

Результаты исследования представлены на рисунке 1. Так при сравнении больных с несовместимыми донорами по локусу HLA-A и больных, доноры которых имели

несовместимость по другим локусам, вероятность развития РТПХ составляла 50% и 22,2% соответственно (р=0,05). При сравнении пар донор-реципиент несовместимых по локусу ИЬА-В и других пар, вероятность развития острой РТПХ составляла 37,5% и 33,3 % соответственно (р=0,05). При сравнении вероятности развития острой РТПХ у пациентов с донорами, несовместимыми по другим локусам, различий также выявлено не было.

Заключение

Вероятность возникновения острой РТПХ у реципиентов неродственных трансплантатов с несовместимостью по локусу ИЬА-А значимо выше, при этом различия по локусу ИЬА-В в нашем исследовании такого влияния не оказывают. Таким образом, чтобы снизить риск возникновения РТПХ при выборе частично совместимого неродственного донора необходимо избегать кандидатов несовместимых по локусу ИЬА-А.

Ключевые слова

ИЬА-локус, трансплантация аллогенных гемопоэтиче-ских клеток, острая РТПХ, неродственный донор.

IC-06

I Impact of killer cell Immunoglobulin-like receptor-ligand mismatching on the outcomes of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation

Zoya V. Konova, Elena N. Parovichnikova, Ekaterina G. Khamaganova, Igor Yu. Uribin, Mikhail Yu. Drokov,

Natalia N. Popova, Ulyana V. Maslikova, Feruza A. Omarova, Ekaterina D. Mikhaltsova, Olga M. Koroleva,

Anna A. Dmitrova, Mariya V. Dovydenko, Olga S. Starikova, Darya S. Dubnyak, Elmira I. Kolgaeva, Mobil I. Akhmedov,

Vera A. Vasilyeva, Tatyana V. Gaponova, Denis V. Kamelskikh, Irina V. Galtseva, Larisa A. Kuzmina, Valery G. Savchenko

National Research Center for Hematology, Moscow, Russia

Contact: Dr. Zoya V. Konova, e-mail: [email protected]

Introduction

Natural killer (NK) cells are an essential part of the innate immune system directed against malignancy and infections. Killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) influence NK-cell activity by mediation of activating or inhibitory signals upon interaction with HLA-C (C1, C2) ligands. In terms of haploidentical hematopoietic stem cell transplantation (haplo-HSCT), donor NK cells may become activated against residual leukemic cells when the host lacks a ligand that is present in the donor. Our aim was to evaluate the impact of donor versus recipient killer cell immunoglobu-lin-like receptor (KIR)-ligand mismatch (KIR-Lmm) on the outcomes of haplo-HSCT in patients with hematological malignances.

Patients and methods

We explored the impact of KIR ligand mismatching in 43 patients (20 males/23 females) with acute myeloid leukemia (AML, n=18), acute lymphoblastic leukemia (ALL, n=17), diffuse large B cell lymphoma (DLBCL, n=2), chronic myeloid leukemia (CML, n=1) and myelodysplastic syndrome (MDS, n=5) who underwent haplo-HSCT at the National Research Center for Hematology between July 2016 and December 2019. Median age of the patients was 29 (18-58) years. All patients underwent haplo-HSCT with in vivo

Table 1. Patient's characteristics

Diagnosis, n (%) • AML • ALL • MDS • DLBCL • CML 9 (37,5%) 10 (41,6%) 3 (12,5%) 1 (4,2%) 1 (4,2%) 9 (47,4%) 7 (36,8%) 2 (10,5%) 1 (5,3%)

Disease status, n (%) • 1st CR • 2nd CR and 3rd CR 13 (54,2%) 11 (45,8%) 11 (57,9%) 8 (42,1%)

Age, median (range) 26 (18-41) 33 (18-58)

Depletion, n (%) • In vivo • Ex vivo 10 (41,6%) 14 (58,4%) 6 (31,6%) 13 (68,4%)

Conditioning regimen, n (%) • myeioablative • reduced intensity 7 (29,2%) 17 (70,8%) 6 (31,6%) 13 (68,4%)

Source of stem cells, n (%) • bone marrow • peripheral blood 2 (8,3%) 22 (91,7%) 1 (5,3%) 18 (94,7%)

(using post-transplant cyclophosphamide (PT-Cy), n=16) or ex vivo (with previous TCR alpha/beta depletion, n=27) T cell depletion. Median follow-up was 14.5 months. Patient's characteristics are summarized in table 1. HLA-gen-otype was determined by PCR-SBT (sequence based typing)

in all donors and recipients included in this study. Presence or absence of the functional KIR genes tested by KIR Gen-otyping SSP Kit. The probabilities of OS and DFS were estimated using the Kaplan-Meier method, and univariate comparisons were assessed using the log-rank test. A p<0.05 was considered significant.

Results

In our study, 24 out of 43 patients had KIR/KIR-ligand mismatch (KIR-Lmm). Statistical analysis revealed that the presence of KIR-Lmm may significantly improve relapse-free survival (RFS) (85% vs 36%, p=0.0131, Fig. A) and decrease probability of relapse (15% vs 55%, p=0.1029, Fig. B) and non-relapse mortality (NRM) (0% vs 17%, p=0.0437, Fig. C), but the difference in overall survival (OS) was not significant (68% vs 54.6%, p=0.0770, Fig. D). However, the improvement in the graft-versus-leukemia (GVL) effect was not as-

sociated with an increase in both acute (KIR-Lmm - 21% vs no KIR-Lmm - 26%, p=0.6733, Fig. E) and chronic GVHD (18% vs 10.5%, p=0.5777, Fig. F) probabilities.

Conclusions

RFS was significantly better in patients who had KIR-Lmm. This may be explained in part by earlier NK cell recovery after transplantation, compensating the lack of efficient T cells, which is important in terms of haplo-HSCT with previous TCR alpha/beta depletion. Our findings show that KIR-Lmm in donor versus recipient direction could provide better disease control after haplo-HSCT while avoiding GVHD and NRM.

Keywords

Killer cell immunoglobulin-like receptors, haploidentical hematopoietic stem cell transplantation.

A

100-

¡¡2 50-cc

85%

L

36%

p=0,0131

-r~

10

20

30

—I

40

time after allo-HSCT, months

100-

50-

p=0,0437

—.........i.1—

0 10 20 30 40

time after allo-HSCT, months

17%

50

» 100e s a la el

r f

* 50-

■Q

a

■Q

o

D

p=0,1029

55%

r1

J.....

15%

1-1-1-1

0 10 20 30 40

time after allo-HSCT, months

100

50-

KIR-Lmm No KIR-Lmm

54,6%

10 20 30 40 time after allo-HSCT, months

50

KIR-Lmm No KIR-Lmm

* 1 d H

>

a f o

■Q

a

■Q

o

00

50

p=0,6733

21%

10 20 30 40 time after allo-HSCT, months

26%

50

5s 100-d H

>

h

w

of 50

>>

■Q

a

■Q

o

p=0,5777

18%

0 10 20 30 40 time after allo-HSCT, months

50

KIR-Lmm No KIR-Lmm

10,5%

Figure 1. Effects of KIR receptors and their ligands upon the outcomes of HSCT from haploidentical donors (A, relapse-free survival; B, relapse rates; C, non-relapse mortality; D, overall survival; E, aGVHD probability; chronic GVHD probability)

B

0

0

0

0

0

0

Влияние киллерных иммуноглобулинподобных рецепторов и их лигандов на результаты трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора

Зоя В. Конова, Елена Н. Паровичникова, Екатерина Г. Хамаганова, Игорь Ю. Урыбин, Михаил Ю. Дроков, Наталья Н. Попова, Ульяна В. Масликова, Феруза А. Омарова, Екатерина Д. Михальцова, Ольга М. Королева, Анна А. Дмитрова, Мария В. Довыденко, Ольга С. Старикова, Дарья С. Дубняк, Эльмира И. Кольгаева, Мобил И. Ахмедов, Вера А. Васильева, Татьяна В. Гапонова, Денис В. Камельских, Ирина В. Гальцева, Лариса А. Кузьмина, Валерий Г. Савченко

Национальный медицинский исследовательский центр гематологии, Москва, Россия

Введение

Натуральные киллеры (НК) являются неотъемлемой частью врожденной иммунной системы, их действие направленно против злокачественных новообразований и инфекций. Киллерные иммуноглобулинподобные рецепторы (KIR) влияют на активность НК-клеток, опосредуя активирующие или ингибирующие сигналы при взаимодействии с лигандами HLA-C (C1, C2). В случае трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток от гаплоидентичного донора (гапло-ТГСК), донорские НК-клетки могут активироваться против остаточных лейкемических клеток при отсутствии у пациента лиган-да для ингибиторного KIR-рецептора донора. Целью работы было определение влияние ингибиторных KIR-ре-цепторов и их лигандов на результаты гапло-ТГСК у пациентов со злокачественными заболеваниями системы крови.

Пациенты и методы

В исследование было включено 43 пациента (20 мужчин/23 женщины) с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ, n=18), острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ, n=17), диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБ-ККЛ, n=2), хроническим миелолейкозом (ХМЛ, n=1) и миелодиспластическим синдромом (МДС, n=5), которым была выполнена гапло-ТГСК в НМИЦ гематологии в период с июля 2016 по декабрь 2019 гг. Медиана возраста пациентов - 29 лет (18-58). 16 пациентам была выполнена трансплантация с использованием посттрансплантационного циклофосфамида (ПТ-ЦФ), 27 пациентам - с предшествующей деплецией a/^TCR/ CD 19+лимфоцитов. Медиана наблюдения составила 14,5 месяцев. HLA-генотипирование доноров и реципиентов проводили методом PCR-SBT. KIR-генотипирова-ние геномной ДНК проводили наборами KIR Genotyping SSP Kit. Общую выживаемость (ОВ), безрецидивную выживаемость (БРВ) и вероятность развития реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) рассчитывали по методу Каплана-Майера. Сравнение показателей выживаемости в группах выполняли при помощи log-rank теста. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.

Результаты

В нашем исследовании у 24 из 43 пациентов не было выявлено лиганда для KIR донора, что при статистическом анализе значимо улучшило БРВ (85% против 36%, p=0.0131, Рис. A), снизило вероятность развития рецидива (ВРР) (15% против 55%, р=0.1029, Рис. Б) и смертность, не связанную с рецидивом заболевания (0% против 17%, р=0.0437, Рис. В), хотя показатели общей выживаемости достоверно не различались (68% vs 54.6%, p=0.0770, Рис. Г). При этом, усиление реакции «трансплантат против лейкоза» (РТПЛ) не повлекло за собой увеличение вероятности развития РТПХ, как острой («нет лиганда» - 21% против «есть лиганд» -26%, p=0.6733, Рис. Д), так и хронической (18% против 10.5%, p=0.5777, Рис. Е).

Выводы

БРВ пациентов, у которых отсутствует лиганд для инги-биторного KIR-рецептора донора, существенно лучше, чем у остальных пациентов. Это вероятно обусловлено более ранним восстановлением НК-клеток, которые, в данном случае, компенсируют отсутствие эффекторных Т-клеток, что особенно важно при гапло-ТГСК с предшествующей деплецией a/^TCR/CD19+ лимфоцитов. Таким образом, отсутствие у пациента лиганда для ин-гибиторного KIR донора способствует лучшему контролю над заболеванием после гапло-ТГСК без увеличения вероятности развития РТПХ и смертности, не связанной с рецидивом заболевания.

Ключевые слова

Минимальная остаточная болезнь, острый лейкоз, трансплантация аллогенных гемопоэтических стволовых клеток.