CC BY
96
Клиническая медицина УДК 616.12-009.7+615.22
ВЛИЯНИЕ КАРДИОСТАТИНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ АНТИАГРЕГАНТНОЙ ТЕРАПИИ ТРОМБО АСС 100 У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ
© Вишневский В.И., Демьяненко О.В.
Кафедра внутренних болезней медицинского института Орловского государственного университета, Орел
Цель исследования - оценить влияние ацетилсалициловой кислоты (АСК) и сочетанной терапии кар-диостатином на агрегационную активность тромбоцитов у резистентных к АСК больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения и разработать пути повышения эффективности антиагрегантной терапии (ААТ).
Наблюдали 50 пациентов со стабильной стенокардией напряжения II-III ФК. Оценивали АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, липидный спектр крови, фенотип окисления. Лечение - Тромбо АСС 100 и Тромбо АСС 100 + кардиостатин 20 мг (1 и 3 месяца).
Выявлено 36% больных, резистентных к Тромбо АСС 100. Применение 20 мг кардиостатина привело к увеличению эффективности у 39% резистентных больных через 3 месяца сочетанного приема. Получена достоверная связь между степенью снижения общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) через 3 месяца приема кардиостатина в дозе 20 мг/сутки и эффективностью ААТ.
Таким образом, кардиостатин увеличивает эффективность проводимой антиагрегантной терапии у резистентных к Тромбо АСС 100 больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения.
Ключевые слова: стабильная стенокардия, агрегация тромбоцитов, резистентность, кардиостатин.
CARDIOSTATIN INFLUENCE ON EFFICIENCY OF ANTIPLATELET THERAPY TROMBO ACC 100 IN PATIENTS WITH THE STABLE ANGINA Vishnevsky V.I., Demjanenko O. V.
The Department of Internal Diseases of the Medical Institute of the Oryol State University, Oryol
The purpose of the research is to estimate the influence of Aspirin and Cardiostatin therapy on platelet aggregation in the patients with the stable angina resistant to Aspirin and to develop ways of increasing the efficiency of antiplatelet therapy.
50 patients with the stable angina of the II and III functional classes were examined. ADP induced platelet aggregation, blood lipid spectrum, the oxidation phenotype were estimated. The treatment - Trombo ACC 100 and Trombo ACC 100 + Cardiostatin 20 mg/day (1 and 3 months).
36% of patients were revealed to be resistant to Trombo ACC 100. Taking Cardiostatin 20 mg/day has resulted in increase in efficiency in 39% of resistant patients after 3 months. Authentic correlations between a degree of decrease in total and low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (CH) after 3 months of taking Cardiostatin 20 mg/day as well as the efficiency of antiplatelet therapy have been received.
Thus, application cardiostatin at patients resistant to Trombo ACC 100 increases efficiency antiplatelet therapies.
Key words: stable angina, platelet aggregation, resistance, cardiostatin.
Общепризнано, что большинство сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и прогрессирование стенокардии напряжения, вызваны тромбозом, обусловленным повышением агрегации тромбоцитов, поэтому ан-титромбоцитарные препараты нашли широкое применение в их профилактике и лечении
[1, 3, 8].
В Российской Федерации АСК на сегодняшний день остается наиболее широко применяемым антиагрегантным препаратом.
Наиболее убедительная польза применения АСК продемонстрирована при вторичной профилактике тромботических осложнений при стабильной и нестабильной стенокардии, инфаркте миокарда и транзиторной ишемиче-ской атаке [3, 8].
Немаловажной проблемой, которая вызывает повышенный интерес у практикующих врачей, является устойчивость или "резистентность" к АСК [14, 18], т.е. ее неспособности адекватно подавлять продукцию ТхА2 и
предупреждать тромботические осложнения. Распространенность этого явления, по данным различных авторов, колеблется в пределах 5-60% [11, 14, 18]. При этом более чем в 3 раза возрастает вероятность развития ишеми-ческих осложнений.
В основе "резистентности" к АСК могут лежать полиморфизм и/или мутации гена циклооксигеназы-1, сниженное бионакопление аспирина, активация альтернативных путей агрегации тромбоцитов, повышенное образование тромбоцитов, курение, гиперхоле-стеринемия [16, 19]. В последние годы хроническому воспалению отводится ведущая роль в развитии атеросклеротического поражения сосудов. Установлено, что оно характеризуется повышением уровня цитокинов, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6), фактора некроза опухоли, CD 40, СРБ и др., что оказывает негативное влияние на эндотелиальные клетки, подавляя в них продукцию NO, потенцируя коронароспазм [21] и «прилипание» моноцитов и тромбоцитов [20]. Применение статинов сопровождается снижением уровней маркеров воспаления [12, 13, 17]. Можно предположить, что применение статинов позволит повысить эффективность антиагре-гантной терапии (ААТ) у резистентных к АСК больных, как за счет основного действия, так и за счет плейотропного эффекта [2,
4].
Дальнейшее изучение этой проблемы имеет несомненное практическое значение и может способствовать индивидуализации ААТ и повышению ее эффективности.
В связи с этим цель исследования: оценить влияние терапии АСК и сочетанной терапии кардиостатином на агрегационную активность тромбоцитов у резистентных к АСК больных ИБС: стабильной стенокардией напряжения и разработать пути повышения эффективности антиагрегантной терапии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Скрининг больных осуществляли в поликлиниках № 1 - № 3 г. Орла. Для диагностики использовали клинические критерии и нагрузочное тестирование (согласно Канадской классификации стенокардии в модификации ВКНЦ РАМН).
Критерии включения представлены в табл. 1. Соотношение скринированных и включенных в исследование пациентов составило 1,8:1. В исследование включили 50 больных.
Пациенты, включенные в исследование, не принимали постоянно АСК, ранее регулярно не принимали статины или любые другие снижающие уровень липидов препараты, не соблюдали гипохолестеринемической диеты, поэтому включение в исследование проводили без "отмывочного" периода.
Дизайн исследования представлен на рис. 1. В соответствии с ним все больные получали Тромбо АСС 100 в течение 1 месяца в дозе 100 мг в сутки. Больные получали базовое медикаментозное лечение бета-адреноблокаторами, при необходимости пролонгированными нитратами (при III ФК стенокардии).
Клиническая характеристика включенных в исследование пациентов представлена в табл. 2. Возраст больных - от 38 до 68 лет. Длительность заболевания ИБС составила от 1 года до 15 лет (2,89 ± 0,24).
Исследование агрегации тромбоцитов (АТ) в плазме крови проводилось турбоди-метрическим методом по Борну [6, 7] с помощью анализатора агрегации тромбоцитов АР 2110 фирмы "SOLAR", при этом оценивался коэффициент светопропускания в перемешиваемой и термостатируемой, а также стандартизированной по количеству тромбоцитов (Тц) (200-250*109/л) суспензии клеток.
В качестве индуктора агрегации использовались растворы АДФ (НПО "Ренам") в конечной концентрации 2,5, 5,0 и 10,0 мкмоль/л. Учитывались степень агрегации тромбоцитов в процентах (A%), время (tA), начальная скорость (V), и коэффициент чувствительности к ААТ (Ra%). Эффективность антиагрегантной терапии оценивали при конечной концентрации индуктора (АДФ) 5 мкмоль/л, так как при этой концентрации до ААТ практически у 100% больных ИБС наблюдается вторая волна агрегации.
Для объективизации лабораторной эффективности антиагрегантной терапии нами предложено ввести коэффициент чувствительности к ААТ или выраженности дезагре-гационного эффекта (Ra%), рис. 2.
Таблица 1
Критерии включения пациентов в исследование
Критерии включения Критерии исключения
• Стабильная стенокардия напряжения II-III ФК • Артериальная гипертония I степени • Возраст 35-70 лет • Согласие пациента • Сердечная недостаточность (более IIA стадии) • Артериальная гипертония II-III степени • Нарушения ритма и проводимости • Сахарный диабет • Указания на непереносимость АСК • Анемия с уровнем гемоглобина менее 110 г/л • Ожирение более II степени • Заболевания крови • Кровотечения в анамнезе • Дыхательная, почечная и печеночная недостаточности
0 1 мес 2 мес 4 мес
I II III IV
ВЭМ Общий ХС Общий ХС Общий ХС
УЗИ сердца ХС ЛПНП ХС ЛПНП ХС ЛПНП
Фенотип окисления
Рис. 1. Дизайн исследования.
Вычисляется он следующим образом:
1. Яа% = (Атах - А15) / Атах * 100%
2. Яа% = (АЙ - Аг5) / АН * 100%
Учитывая, что на фоне приема АСК при хорошем эффекте к ААТ будет наблюдаться выраженный дезагрегационный эффект за счет ингибирования ТхА2, принимаем Яа% >15%.
При недостаточной эффективности - дезагрегация наблюдается слабая, в связи с со-
хранением активных тромбоцитов, у которых имеется фаза освобождения с выбросом индукторов агрегации, что приводит к активации ПЬ/Ша рецепторов Тц и необратимому связыванию части активных тромбоцитов фибрином, соответственно принимаем значения показателя Яа% от 0 до 15%. При отсутствии эффекта к ААТ или резистентности - дезагрегация не наблюдается совсем и Яа% < 0.
Необходимо также учитывать степень максимальной агрегации тромбоцитов при сохранении ее более 60% (верхняя граница
Таблица 2
Исходная клиническая характеристика пациентов
Примечание: п - число больных, ИМ - инфаркт миокарда, ФК - функциональный класс, АГ - артериальная гипертония, ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка, ФВ - фракция выброса, ИМТ - индекс массы тела.
Показатель n %
Возраст, годы 55,2 ± 5,1 лет -
Число мужчин 34 68
ИМ в анамнезе 29 58
Стенокардия ФК II 31 62
Стенокардия ФК III 19 38
АГ 32 64
Курение 12 24
ГЛЖ (ЭхоКГ) 20 40
ФВ,% 52,35 ± 1,3 -
ИМТ > 26 кг/м2 37 74
а б в
Рис. 2. Агрегатограммы больных с различной эффективностью к ААТ:
а - хорошая эффективность к ААТ; б - недостаточная эффективность к ААТ; в - отсутствие эффекта к ААТ.
Обозначения: Атах - максимальное значение степени агрегации в % при наличии дезагрегационного эффекта, А15 - значение степени агрегации на 5 минутах исследования в %, А12-значение степени агрегации на 2 минутах исследования в % (при сохранении второй волны агрегации или необратимой агрегации).
нормы здоровых людей), эффективность ААТ определять как недостаточную при Яа% > 15%.
С помощью общепринятых методов определяли уровни общего ХС, ХС ЛПНП, ТГ и ХС ЛПВП. Согласно рекомендациям ВНОК, в качестве оптимальных значений липидных параметров принимался уровень общего ХС ниже 4,5 ммоль/л и ХС ЛПНП ниже 2,6 ммоль/л.
Толерантность больных к физической нагрузке оценивали с помощью велоэргометри-ческой пробы. Использовался велоэргометр "КЕТЬБЯ" с программным обеспечением фирмы "НейроСофт".
Исследование геометрии и сократительной способности миокарда ЛЖ проводили мето-
дом эхокардиографии с применением ультразвукового сканера "ACUSON" (США).
Скорость окислительных процессов устанавливали путем определения фармакокине-тики препарата теофиллина методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на отечественном приборе "Милихром 4".
Фенотип окислительного метаболизма оценивали по периоду полуэлиминации тео-филлина (Т 1/2). Границы фенотипических групп: Т 1/2 < 8 час - "быстрые", Т 1/2 = 8-13 "медленные" и Т 1/2 > 13 час - "очень медленные" окислители [5].
Статистическая обработка материалов исследования проводилась с помощью методов параметрической и непараметрической статистики.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты исследования влияния Тромбо АСС 100 на показатели агрегации тромбоцитов представлены в табл. 3.
Исследование АТ выявило достоверное снижение степени максимальной агрегации и
времени агрегации при всех концентрациях индуктора. Скорость агрегации достоверно не отличалась от исходных показателей.
Динамика коэффициента чувствительности к дезагрегантной терапии (Яа%) и показателя степени максимальной агрегации на фоне терапии Тромбо АСС 100 представлена на рис. 3.
Таблица 3
Агрегационная активность тромбоцитов на фоне приема Тромбо АСС 100 и
до назначения ААТ
Параметры Больные до ААТ п = 50, М ± т Тромбо АСС 100 п = 50, М ± т Р
Агрегация тромбоцитов 2,5 мкмоль/л АДФ- индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 51,71±3,61 40,89±2,70 р<0,05
время агрегации, мин: сек 2:55±00:18 1:41±00:10 р<0,01
скорость агрегации, (30с)%/мин 48,13±2,32 47,0±1,91 Нд
5,0 мкмоль /л АДФ- индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 71,41±2,38 60,61±2,28 р<0,01
время агрегации, мин: сек 4:09±0:13 2:46±0:11 р<0,001
скорость агрегации, (30с)%/мин 56,46±2,66 55,0±2,99 Нд
10,0 мкмоль/л АДФ- индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 72,76±2,31 59,79±2,37 р<0,001
время агрегации, мин: сек 3:52±00:11 3:12±00:11 р<0,05
скорость агрегации, (30с)%/мин 62,40±2,34 55,77±2,66 Нд
Примечание: р - достоверность различий показателей при сравнении с больными до назначения ААТ.
% больных
70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%
Эффективные Недостаточно Резистентные эффективные
Рис. 3. Распределение больных по эффективности к ААТ с учетом коэффициента чувствительности (Яа%) и степени максимальной агрегации на фоне терапии Тромбо АСС 100.
С целью попытки преодоления резистентности 18 больным, резистентным и недостаточно эффективным к Тромбо АСС 100, был дополнительно назначен кардиостатин -20 мг/сутки.
Как представлено в табл. 4, через 3 месяца сочетанной терапии достоверно снизилась степень максимальной агрегации при низкой и
средней концентрации индуктора (р < 0,05 и р < 0,005).
При анализе Яа% и максимальной степени агрегации тромбоцитов выявлено увеличение дезагрегантного эффекта у 22% через 1 месяц и у 39% больных через 3 месяца сочетанного приема (рис. 4).
Таблица 4
Агрегационная активность тромбоцитов на фоне приема Тромбо АСС 100
и кардиостатина
Параметры Тромбо АСС 100 п = 18, М ± т Тромбо АСС 100 + кардиостатин (1 месяц) п = 18, М ± т Тромбо АСС 100 + кардиостатин (3 месяца) п = 18, М ± т
Агрегация тромбоцитов 2,5 мкмоль/л АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 44,91±3,00 42,63±3,07 Нд* 35,16±1,77 р<0,05*
время агрегации, мин: сек 1:50±00:13 1:25±00:08 Нд* 1:22±0:10 Нд*
скорость агрегации, (30с)%/мин 48,72±2,45 53,01±3,15 Нд* 46,0±1,71 Нд*
5,0 мкмоль/л АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 64,86±2,26 61,45±2,35 Нд* 55,66±2,16 р<0,005*
время агрегации, мин: сек 2:58±0:14 2:45±0:11 Нд* 3:00±0:11 Нд*
скорость агрегации, (30с)% / мин 53,64±4,19 60,43±3,39 Нд* 49,09±1,99 Нд*
10,0 мкмоль/л АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов, % степень агрегации, % 64,42±2,18 63,42±2,17 Нд* 60,86±2,27 Нд*
время агрегации, мин: сек 3:21±00:11 3:09±00:09 Нд* 3:19±0:09 Нд*
скорость агрегации, (30с)%/мин 56,38 ±2,21 57,47±2,75 Нд* 55,53±1,93 Нд*
Примечание: * - достоверность различий показателей по сравнению с группой, принимающей Тромбо АСС 100.
Рис. 4. Распределение больных по эффективности к ААТ с учетом коэффициента чувствительности (Яа%) и степени максимальной агрегации на фоне сочетанной терапии Тромбо АСС 100 и кардиостатином.
Таким образом, 39% резистентных больных стали чувствительными к ААТ на фоне длительного сочетанного приема Тромбо АСС 100 и кардиостатина 20 мг/сутки.
Межиндивидуальные различия в скорости метаболизма лекарственных препаратов связаны с генетическим полиморфизмом окислительного метаболизма, обусловленным моногенным контролем синтеза ферментов группы цитохрома Р450 [9, 10, 15], в связи с чем существенное практическое значение имеет оценка роли фенотипа окисления в реализации конечного терапевтического эффекта препаратов.
По скорости окислительного метаболизма больные распределились следующим образом:
соотношение пациентов с "быстрым", "медленным" и "очень медленным" типом метаболизма было 6 - 9 - 3 соответственно.
Гипохолестеринемический эффект кардио-статина определялся как недостаточный - при снижении уровня общего ХС и ХС ЛПНП менее 10% от исходных значений, умеренный -менее 20%, выраженный - 20 и более % от исходного уровня. Проведенный анализ данных между степенью снижения уровня общего ХС кардиостатином и исходными показателями окисления выявил четкое преобладание доли больных с отсутствием или недостаточным гипохолестеринемическим эффектом среди "быстрых" окислителей, по сравнению с группой "медленных" окислителей (табл. 5).
Таблица 5
Зависимость степени снижения общего ХС при лечении кардиостатином от фенотипа
окислительного метаболизма
%, больных с %, больных с %, больных с
Группа больных Общий ХС, % недостаточным эффектом умеренным эффектом выраженным эффектом
1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес.
"быстрые" п=6 11,5± 1,3 13,8± 2,4 50% 50% 50% 33% - 17%
"медленные и
очень медленные" 17,5± 2,8 20,4± 2,4 17% - 50% 50% 33% 50%
п=12
Таблица 6
Зависимость степени снижения ХС ЛПНП при лечении кардиостатином от фенотипа
окислительного метаболизма
Группа больных ХС ЛПНП, % %, больных с недостаточным эффектом %, больных с умеренным эффектом %, больных с выраженным эффектом
1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес. 1 мес. 3 мес.
"быстрые" N = 6 9,1± 1,0 11,1± 1,51 50% 50% 50% 50% - -
" медленные и очень медленные" N = 12 15,2± 0 7** 18,2± 1,2* - - 92% 58% 8% 42%
Примечание: * - достоверность различий, р < 0,01, ** - р < 0,001 по сравнению с "быстрыми" окислителями.
Таблица 7
Динамика снижения показателей общего ХС и ХС ЛПНП на фоне лечения кардиостатином
в дозе 20 мг/сутки
Показатель Исходно После 1 месяца После 3 месяцев
Общий ХС 6,27±0,2 5,32±0,24 (p<0,001) 5,15±0,24 (p<0,001)
ХС ЛПНП 3,86±0,15 3,37±0,16 Нд 3,27±0,16 Нд
Примечание: р - достоверность различий показателей по сравнению с исходными значениями.
Анализ степени снижения ХС ЛПНП (табл. 6.) подтверждает вышеуказанную тенденцию - снижение ХС ЛПНП в группе "медленных" окислителей достоверно превышает аналогичный показатель в группе с "быстрым" фенотипом окисления.
Корреляционный анализ выявил достоверную связь между Т 1/2 теофиллина и степенью снижения ХС ЛПНП в течение 1 и 3 месяцев приема кардиостатина в дозе 20 мг/сутки (r = 0,578, p < 0,05 и r = 0,468, p < 0,05 соответственно), а также достоверную связь между степенью снижения общего ХС и ХС ЛПНП через 3 месяца приема кардиоста-тина в дозе 20 мг/сутки и эффективностью к ААТ (r = 0,476, p < 0,05 и r = 0,471, p < 0,05 соответственно).
Следует отметить, что при приеме кардио-статина в дозе 20 мг/сутки в течение 3 месяцев целевые значения общего ХС и ХС ЛПНП достигнуты у 22% и 11% больных соответственно, все они "медленные" окислители. Это свидетельствует о том, что доза кардиостати-на 20 мг/сутки недостаточна для коррекции гиперхолестеринемии у больных ИБС (табл. 7).
Следовательно, наличие медленного фенотипа окисления позволяет ожидать выраженный и умеренный гиполипидемический эффект при лечении препаратами, элиминирующимися из организма путем метаболического окисления. Доказано, что снижение уровня ХС на каждые 10% снижает смертность от ИБС на 15%, а общую смертность на 11% [4], в связи с чем доза кардиостатина должна быть выше 20 мг/сутки у больных с "быстрым" фенотипом окисления.
Таким образом, дополнительное назначение кардиостатина у резистентных к АСК
больных позволяет оптимизировать ААТ. Определение скорости окислительного метаболизма позволяет индивидуализировать фармакологическую коррекцию гиперлипидемий кардиостатином и таким образом увеличить эффективность ААТ у резистентных к препаратам ацетилсалициловой кислоты больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Барышникова Г. А. Тромбо АСС - роль и место в профилактике тромботических состояний / Г.А. Барышникова. - М., 2003. - 20 с.
2. Влияние агрессивной терапии симвастатином у больных с острым коронарным синдромом и исходно нормальным уровнем ХС ЛПНП на сердечно-сосудистые исходы (ЛАОКООН). Пилотное рандомизированное исследование / Г.П. Арутюнов, Т.П. Карцева, Н.Ю. Воеводина и др. // Терапевт. арх. - 2005. - № 9. - С. 53-60.
3. Диагностика и лечение стабильной стенокардии. Российские рекомендации разработаны комитетом экспертов ВНОК. - 2004. - С. 3.
4. Карпов Ю.А. Интенсивное медикаментозное лечение больных с атеросклерозом / Ю.А. Карпов, Е.В. Сорокин // Кардиология. -2005. - № 8. - С. 4-7.
6. Качмарская Л.М. Особенности фармакокине-тики препаратов теофиллина у больных с бронхообструктивным синдромом // Межобл. науч. конф. "Актуальные вопросы научно-практической медицины". - Орел, 1997. -С. 410-412.
7. Люсов В.А. Метод графической регистрации агрегации тромбоцитов и изменение ее при ишемической болезни сердца / В.А. Люсов, Ю.Б. Белоусов // Лаб. дело. - 1971. - № 8. -С. 459-461.
8. Поляков А.Е. Метод исследования агрегацион-ной функции тромбоцитов / А.Е. Поляков,
B.А. Черняк // Лаб. дело. - 1988. - № 1. -
C. 19-20.
9. Рациональная фармакотерапия сердечнососудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / Е.И. Чазов, Ю.Н. Бе-ленков, Е.О. Борисова и др. - М.: Литтерра, 2005. - 971 с.
10. Симон В.А. Цитохром Р450 и взаимодействие лекарственных веществ / В.А. Симон // Рос. журн. гастроэнтер., гепат. и колопроктоло-гии. - 2002. - № 6. - С. 25-30.
11. Холодов Л.Е. Проблемы индивидуальных различий фармакокинетики у людей / Л.Е. Холодов // Методы индивидуализации и оптимизации применения лекарств на основе изучения их фармакокинетики: Тез. докл. - М., 1982. -С.11-12.
12. Aspirin Use in Older Patients With Heart Failure and Coronary Artery Disease / F.A. Masoudi, P. Wolfe, E.P. Havranek, S.S. Rathore // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. - Vol. 46. - P. 955-962.
13. Effect of atorvastatin on C-reactive protein in patients with acute coronary syndromes: a substudy of the MIRACL trial (abstract) / S. Kinlay, N. Rafai, P. Libby et al. // J. Am. Coll. Cardiol. -2002. - Vol. 39. - P. 322-323.
14. Effect of statin therapy on C reactive protein levels. The pravastatin inflammation/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study / M.A. Albert, E. Danielson, N. Rifai et al. // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - P. 64-70.
15. Eikelboom J. W. Aspirin Resistance: A New Independent Predictor of Vascular Events? /
J.W. Eikelboom // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. -Vol. 41. - P. 966-974.
16. Functional analysis of the phenobarbital-responsive unit in rat CYP2B2 / S. Liu, I. Rivera-Rivera, A.J. Bredemeyer, B. Kemper // Biochem. Pharm. - 2001. - Vol. 2. - P. 48-52.
17. Hankey G.J. Aspirin resistance / G.J. Hankey, J.W. Eikelboom // BMJ. - 2004. - Vol. 328. -P. 477-479.
18. Long-term effect of pravastatin on plasma concentration of C reactive protein / P.M. Ridker, N. Rifai, M.A. Pfeffer et al. // Circulation. -1999. - Vol. 100. - P. 230-235.
19. Mason P.J. Aspirin Resistance and Atherothrom-botic Disease / P.J. Mason, A.K. Jacobs, J.E. Freedman // J. Am. Coll. Cardiol. - 2005. -Vol. 46. - P. 986-993.
20. McKee S.A. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance / S.A. McKee, D.C. Sane, E.N. Deliargyris // Thromb. Haemost. - 2002. -Vol. 88. - P. 711-716.
21. Pasceri V. Direct proinflammatory effects of CRP on human endothelial cells / V. Pasceri, J.T. Will-erson // Circulation. - 2000. - Vol. 102. -P. 2165-2168.
22. Venugopal S.K. Demonstration that CRP decreases eNOS expression inhuman endothelial cells / S.K. Venugopal, S. Devaraj, J. Juanna // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - P. 1439-1441.
