CC BY
28
9. Копанев Ю.А. Оппортунистические инфекции у детей // Практика педиатра. - 2011. - № 2. - С.10-15.
10. A fissue culture system to study respiratory ciliary epithelial adherence of selected swine mycoplasmas / T.F. Young, E.E. Thacker,
B.Z. Erickson, R.F. Ross // Vet. Microbiol. - 2000. - V. 71,№ 34. - Р. 269-279. 1 1. Микоплазменная и хламидийная инфекции у детей: Учебное пособие / Е.Е. Целипанова и др. - М., 2009.
Влияние интерферонотерапии на показатели вирусной нагрузки и иммунного статуса при хронических гепатитах В и С у детей
В. Ф. Баликин, Е. Е. Орехова
Кафедра детских инфекционных болезней и эпидемиологии имени профессора С.Д. Носова (педиатрического факультета) ГБОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития России
В статье представлены результаты исследования основных показателей иммунного статуса и их соотношений с уровнями вирусной нагрузки, активности и стадий при хронических гепатитах В и С у детей. Показано, что у детей с ХГС и ХГВ, получавших препарат ВИФЕРОН, ректальные суппозитории, в сравнении с пациентами, находящимися только на базисной терапии, выявлено достоверное значительное (на 2 lg и более) снижение уровня вирусной нагрузки, достоверный отчетливый рост значений CD4+ Т-лимфоцитов-хелперов и общей популяции CD3+ Т-лимфоцитов, уменьшение синдрома хронической интоксикации, а у больных ХГВ, кроме того, не наблюдается прогрессирования фиброза печени.
Ключевые слова: хронические гепатиты В и С, вирусная нагрузка, иммунный статус, CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоциты, интер-феронотерапия, ВИФЕРОН®
The Influence of Interferon Therapy on Indicators
of Viral Load and Immune Status at Chronic Hepatitis B and C in Children
V. F. Balikin, E. E. Orekhova
Ivanovo State Medical Academy
The paper presents the results of study of the main indicators of immune status and their relationship to viral load levels, activity and stages of chronic hepatitis B and C in children. It is shown that in children with chronic hepatitis B and chronic hepatitis C who were treated with medication VIFERON, rectal suppositories, a reliable and significant (2 log10 or more) reduction in viral load, reliable sharp growth of the values of CD4+ T-helper lymphocytes and of the total population of CD3 + T lymphocytes are revealed along with reducing symptoms of chronic intoxication, in comparison with patients who received only basic treatment. In addition, there is no progression of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B.
Key words: chronic hepatitis B and C, viral load, immune status, CD4+, CD8+, CD3+ T cells, interferon therapy, VIFERON
Контактная информация: Баликин Владимир Федорович — д.м.н., проф., зав. каф. детских инфекционных болезней и эпидемиологии им. проф. С.Д. Носова пед. ф-та ИвГМА; 153012, Иваново, пр. Ф. Энгельса, 8; (4932) 30-56-64; balikin-vladimir@mail.ru.
УДК 615.371:578.891
Хронические вирусные гепатиты (ХВГ) — одна из наиболее важных проблем здравоохранения в XXI веке в связи с тем, что они наносят значительный экономический ущерб и являются одним из ведущих инвалидизирующих заболеваний у детей [1—4].
В последние 10—15 лет в лечении ХВГ у детей патогенетические подходы сменила противовирусная терапия. В педиатрии вопросы терапии наиболее актуальны, так как арсенал разрешенных в детской практике препаратов для лечения ХВГ невелик [1, 2]. Внедрение препаратов интерфе-рона-альфа (2а-ИФН) в клиническую практику открыло новую эру в лечении вирусных гепатитов, позволив проводить этиотропную терапию. В настоящее время для лечения хронических гепатитов В, С и D у детей всех возрастных групп, в том числе грудного возраста, активно используется ИФН из группы альфа-2Ь — ВИФЕРОН, ректальные суппозитории; у детей старше 1 года возможно применение ИФН той же группы — «Интрона А»; у детей старше 3 лет наряду с выше перечисленными разрешено применение ИФН группы альфа-2а — «Роферона А» [8—9]. В клинике академика РАМН В.Ф. Учайкина на большом клиническом
материале в рамках доказательной медицины показана высокая эффективность препаратов интерферона (реафе-рон, реальдирон, виферон, интрон А) как в монотерапии, так и в комбинации с фосфогливом, урсофальком, риман-тадином и рибамидилом [5-8]. В ходе многолетних исследований академиком Учайкиным В.Ф. с сотрудниками (1994-2009, 2012) установлено, что при включении ВИФЕРОНА в комплексную терапию хронического вирусного гепатита В у детей, длительная ремиссия с нормализацией активности ACT и АЛТ, исчезновением или серокон-версией HBeAg на анти-НВе наблюдалась в 64% случаев. У больных хроническим гепатитом С длительная ремиссия наступала в 33% случаев с прекращением репликативной активности НС-вируса [5, 8]. В группах сравнения при хроническом гепатите В и С ремиссия отсутствовала за период 2-х-летнего наблюдения. При сочетанном применении ВИФЕРОНА с противовирусным препаратом римантадин наступление полной ремиссии при хроническом гепатите С отмечено в 44% случаев [5-8]. С 2012 г. в нашей стране у детей старше 3 лет также разрешено применение препарата из группы пегилированных интерферонов, имеющих
пролонгированное действие, — «Пегинтрона», что отражает начало внедрения в детском возрасте «золотого стандарта» терапии хронических вирусных гепатитов и, прежде всего, хронического гепатита С. У взрослых пациентов препараты пегилированных интерферонов (пегинтрон, пега-сис, копегус и др.) в комбинированной терапии с препаратами группы аномальных нуклеозидов (рибавирин, риба-мидил; ламивудин, энтекавир-бараклюд, телбивудин-себи-во, эмтрицитабин-эмтрива и др.), с ингибиторами протеазы при ХГС (боцепревир, телапревир) показывают высокую эффективность в отношении снижения активности (репли-кативной, цитолитической) хронических вирусных гепатитов и достижения неопределяемой вирусной нагрузки, что отражает глубокое ингибирование вируса [11,12]. Однако, препараты «Интрон А», «Роферон А» и, особенно, пе-гилированные интерфероны — «Пегинтрон», «Пегасис», являясь выскодозными интерферонами, имеют серьезные побочные эффекты, которые могут иметь особую значимость в растущем организме ребенка в детском возрасте: миело-супрессию с лейкопенией, анемией, тромбоцитопенией; негативное воздействие на щитовидную железу (тиреопа-тии), задержку линейного роста в развивающемся организме, депрессивные состояния, галлюцинации, выпадение волос, диарею, гриппоподобный синдром, сильные головные боли, артралгии, и др. В детской практике в лечении многих заболеваний, в том числе хронических вирусных гепатитов, в результате фундаментальных исследований, проведенных в отделе интерферонов НИИ эпидемиологи и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН под руководством профессора В.В. Малиновской разработан препарат ВИФЕРОН, не имеющий побочных эффектов, характерных для препаратов интерферона парентерального введения, особенно высокодозных [9,10]. Препарат производится в четырех вариантах, в зависимости от дозы а2-интерферона; наиболее используемая лекарственная форма — ректальные суппозитории обеспечивает простой, безопасный и безболезненный способ введения, что особенно актуально для педиатрии, особенно при амбулаторном лечении и самостоятельном приеме препарата больными [9,10]. В гепато-логии очень важен факт попадания препарата в системный кровоток большого круга кровообращения без деградации энзимами желудочно-кишечного тракта. В составе препарата помимо рекомбинантного а2-ИФНа, вошли иммуно-модулятор с мембрано-стабилизирующими свойствами — а-токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновая кислота, обладающая антиоксидантым влиянием и пролонгированием действия интерферона в терапевтически эффективных дозах [7—9]. Вместе с тем, до настоящего времени недостаточно изучена эффективность препарата ВИФЕРОН у детей с хроническими вирусными гепатитами, не определены критерии эффективности по воздействию на репликативную активность и, в частности, на показатели вирусной кинетики (нагрузки), являющейся ведущим маркером динамики инфекционного процесса и элиминации инфекции, а также на показатели иммунного статуса [11,12].
Цель исследования: изучить изменения вирусной нагрузки, иммунного статуса и основных клинико-биохимиче-ских показателей до и после лечения препаратом рекомбинантного интерферона ВИФЕРОН и оценить его эффективность у детей с хроническими гепатитами В и С.
Материалы и методы исследования
На базе «Гепатологического центра» Инфекционной клиники МБУЗ ГКБ № 1 г. Иваново под наблюдением находились 158 детей в возрасте от 3 месяцев до 18 лет, из них 100 пациентов с ХГВ (у 4 детей — микст-гепатит В+Дельта) и 58 — с ХГС. Среди наблюдаемых пациентов с ХГВ преобладали мальчики — 73 ребенка (73%), из них у троих выявлен микст-гепатит В + Дельта; среди больных с ХГС наблюдались преимущественно девочки — 35 (61,1%).
При клинико-лабораторной разработке материала проводился анализ: степени активности ХВГ — по уровню аланин-аминотрансферазы (АлАТ) сыворотки крови, которую определяли стандартными биохимическими методами исследования; с учетом значений АлАТ пациенты были разделены на группы: с неактивным ХВГ — АлАТ в пределах нормы и с активным ХВГ — минимальной активности (1,5— 2 верхней границы нормы — ВГН — АлАТ), умеренной активности (2—5 ВГН), высокой активности (свыше 5 ВГН); стадии ХВГ — по выраженности фиброза печени по данным ультразвукового исследования (УЗИ) печени (аппарат УЗИ «MyLab 40», eSaote) и по результатам эластометрии печени с учетом шкалы METAVIR (аппарат «FibroScan») с клинической интерпретацией результатов обследования: F0 — отсутствие фиброза печени, F1 — минимальный, F2 — умеренно выраженный, F3 — выраженный, F4 — тяжелый фиброз/цирроз печени.
У 58 пациентов (29 — с ХГВ и 29 — с ХГС) в динамике проведено углубленное исследование с определением количественно и качественно вирусной нагрузки, генотипиро-вания вируса гепатита С и основных показателей иммунного статуса (хелперно-супрессорные субпопуляции, тотальная популяция CD3+Т-лимфоцитов; рассчитывали иммуно-регуляторный индекс). Исследования проводили в рамках заключенного договора на базе Иммуногенетической лаборатории Областного бюджетного учреждения здравоохранения «Центр по борьбе и профилактике ВИЧ/СПИД и инфекционных заболеваний» (главный врач — А.П. Щуренков).
Уровень вирусемии (вирусную нагрузку) определяли методом полимеразно-цепной реакции (ПЦР) в режиме «real time», генотипирование вируса H0V у больных ХГС определяли методом лайн-зондирования (термоциклер для амплификации нуклеиновых кислот «iCycler iQ5», Bio-Rad, тест-системы «Вектор-Бест»). Уровни ВН дифференцировали на неопределяемый — до 50 МЕ/мл (< 0,5 lg), минимальный — до 103 МЕ/мл (< 3 lg), умеренный — 103—105 МЕ/мл (3—5 lg), высокий — 106 МЕ/мл и более (> 6 lg). У больных ХГС определяли генотипы вируса H^: генотип 1 H^, генотип 2 НС^ генотип 3 НС^ генотип «не 1— не 3» H^ (недиффе-ренцируемый).
У всех больных проводили оценку иммунного статуса (CD4+, CD8+, CD3+ Т-лимфоцитов) методом проточной ци-тофлюометрии (цитофлюориметр «FАСSСount», Becton Dikkenson-BD). Оценивали абсолютное количество CD4+ Т-хелперов/индукторов, CD8+ Т-супрессоров, иммуноци-тов тотальной популяции CD3+ Т-лимфоцитов в возрастных группах : в возрасте от 1 года до 5 лет: CD4+ иммуноциты — референсные значения > 1,00 (1,00 — 1,30 ) X 103 кл/мл; средние значения 1,15 ± 0,15 X 103 кл/мл; CD8+ иммуноциты — референсные значения > 0,50 (0,50 — 0,65) X X 103 кл/мл; средние значения 0,58 ± 0,12 X 103 кл/мл;
CD3+ иммуноциты- референсные значения > 1,8 (1,80 — 2,25) X 103 кл/мл средние значения 1,95 ± 0,18 X X 103 кл/мл); у детей старше 5 лет: CD4+ иммуноциты — референсные значения > 0,5 (0,50 — 0,78) X 103 кл/мл; средние значения 0,55 ± 0,05 X 103 кл/мл; CD8+ иммуноциты — референсные значения > 0,3 (0,30 — 0,45) X 103 кл/мл; средние значения 0,38 ± 0,02 X 103 кл/мл; CD3+ иммуноциты — референсные значения > 1,0 (1,00 — 1,35) X X 103 кл/мл; средние значения 1,05 ± 0,01 X 103 кл/мл. Кроме того, определялся иммуно-регуляторный индекс (ИРИ) — соотношение CD4+/CD8+ иммуноцитов — референсные значения 1,5—2,5 (средние значения 1,63 ± 0,05). В соответствии с рекомендациями CDC (Центр по контролю за заболеваниями — США, ВОЗ) значения CD4+, CD8+ CD3+ Т-лимфоцитов ниже референсных показателей в каждой возрастной группе считались критериями, отражающим истинную недостаточность иммунной системы, требующую коррекции, и расценивались как проявление иммунодефицитного состояния (ИДС).
При разработке материала использовали клиническую классификацию (В.Ф. Учайкин, Н.И. Нисевич) на основе международной классификации хронических гепатитов (Лос-Анджелес, США).
Все пациенты получали «базисную терапию», включавшую лечебно-охранительный режим, диету в форме «печеночного стола» («стол №5а и №5 детский» по В. Певзне-ру), гепатопротекторы группы силимаринов (у детей раннего возраста — «Галстена», у детей старше 5 лет — «Карсил», «Легалон»), мембраностабилизатор на основе наномолекул с иммуномодулирующим и гепатопротектив-ным действием, содержащий эссенциальные фосфолипиды — «Фосфоглив», иммуномодулятор с гепатопротективными свойствами «Гепон», витаминотерапию (аскорбиновая кислота, ретинола ацетат, тиамина гидрохлорид, пиридоксина гидрохлорид).
У 24 детей (группа 1) в возрасте с 1 года до 14 лет (10 пациентов с ХГС, в возрасте с 1 года до 5 лет, и 14 — с ХГВ в возрасте с 5 до 14 лет) в комплексном лечении дополнительно проводили интерферонотерапию препаратом ВИФЕРОН по схеме: два раза в сутки через 12 часов первые 14 суток ежедневно, далее дважды в неделю в течение 3—6 месяцев. Препарат назначали в следующих возрастных
дозах: детям в возрасте от 1 года до 7 лет — 3 000 000 МЕ, а старше 7 лет — 5 000 000 МЕ на 1 м2 площади поверхности тела в сутки. Группа сравнения (группа 2) была сопоставима по полу, возрасту и преморбидному фону — 27 детей (12 — с ХГС и 15 — с ХГВ), которые получали только «базисную терапию». У всех больных сравниваемых групп показатели ВН и ИС определяли в динамике: до назначения терапии, после курса лечения и в катамнезе через 6 месяцев (у отдельных больных — дополнительно через 1 мес.).
Для оценки полученных данных были применены стандартные методы математической статистики.
Результаты и их обсуждение
Сравнительное исследование уровней вирусной нагрузки, и показателей иммунного статуса у пациентов с хроническими вирусными гепатитами, как с ХГВ, так и с ХГС, получавшими и не получавшими в комплексной терапии препарат ВИФЕРОН выявило существенные различия.
У детей с ХГС и ХГВ, получавших препарат ВИФЕРОН (группа 1) в сравнении с пациентами, находящимися только на базисной терапии (группа 2), в динамике выявлено достоверное значительное снижение уровня ВН через 6 месяцев терапии — снижение на 2 1д и более: с 4,50 ± ±0,70 до 3,92 ± 0,81 1д МЕ/мл, тогда как у пациентов контрольной группы (группа 2) существенных изменений не было: с 4,6 ± 0,82 до 4,4 ± 0,75 1д МЕ/мл. Установлена зависимость степени снижения уровня вирусной кинетики от исходных значений ВН. Так, у всех детей с исходно низкими значениями вирусной кинетики (< 3,00 1д МЕ/мл — 1,25 ± 0,25 1д МЕ/мл ) после курса ВИФЕРОНА вирусная нагрузка стала неопределяемой (< 0,50 1д МЕ/мл; р < < 0,05), а при умеренных (3,00—5,00 1д МЕ/мл — 4,14 ± ±0,34 1д МЕ/мл) и высоких (> 6,00 1д МЕ/мл — 7,20 ± ±0,58 1д МЕ/мл) исходных показателях — снижалась более чем на 2 1д МЕ/мл (до 2,40 ± 0,25 1д МЕ/мл и 5,05 ± ± 1,50 1д МЕ/мл соответственно). Напротив, у детей находящихся только на базисной терапии, при исходно низких и при умеренных значениях вирусной кинетики (1,37 ± 0,33 1д МЕ/мл и 4,50 ± 0,29 1д МЕ/мл соответственно) после лечения продолжался рост показателей (1,95 ± 0,45 1д МЕ/мл и 5,25 ± ± 0,25 1д МЕ/мл соответственно). Установлено положительное влияние применения препарата ВИФЕРОН, суппозитории
Таблица 1. Динамика показателей (М ± т) вирусной нагрузки (ВН) и иммунного статуса (ИС) у детей с ХГС, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2) ВИФЕРОН
Показатели До лечения После лечения Р1 Р2
Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2
ВН, lg МЕ/мл < 3 lg 1,50 ± 0,05 1,54 ± 0,05 < 0,50 2,33 ± 0,05 < 0,001 < 0,05
3-5 lg 4,00 ± 0,00 4,67 ± 0,03 2,40 ± 0,05 5,33 ± 0,03 < 0,05 < 0,05
> 6 lg 6,33 ± 0,33 6,00 ± 0,05 4,00 ± 0,05 6,00 ± 0,01 < 0,05 > 0,05
ИС Субпопуляции Т-лимфоцитов, *103 кл/мл Референсные значения у здоровых детей 0,65 ± 0,03 0,62 ± 0,02 1,08 ± 0,02 0,76 ± 0,01 < 0,05 > 0,05
CD4+ 1,15 ± 0,15 (1,00 — 1,30)
CD8+ 0,58 ± 0,12 (0,55 — 0,65) 0,53 ± 0,01 0,52 ± 0,01 0,66 ± 0,05 0,57 ± 0,03 < 0,05 > 0,05
CD3+ 1,95 ± 0,18 (1,80 — 2,25) 1,44 ± 0,03 1,50 ± 0,03 1,70 ± 0,05 1,54 ± 0,03 < 0,05 > 0,05
ИРИ 1,63 ± 0,05 (1,50 — 2,50) 1,08 ± 0,02 1,10 ± 0,01 1,85 ± 0,03 1,17 ± 0,08 < 0,05 > 0,05
р1 — достоверность показателей до и после лечения у больных в группе 1; р2 — достоверность показателей до и после лечения у больных в группе 2
Таблица 2. Клинико-биохимические и инструментальные показатели у детей с ХГС, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2) ВИФЕРОН
Показатели До лечения После лечения
Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2
Основные клинические синдромы
Хроническая интоксикация: нет проявлений минимальная умеренная 80% 10% 10% 75% 10% 15% 90% 10% 75% 10% 15%
Гепатолиенальный синдром: нет проявлений минимальный умеренный 80% 10% 10% 75% 15% 10% 80% 10% 10% 75% 15% 10%
Хроническая коагулопатия: нет проявлений минимальная умеренная 90% 10% 50% 50% 90% 10% 50% 50%
Наличие внепеченочных сосудистых признаков 48% 50% 48% 50%
Основные биохимические показатели
АлАТ, ммоль/л/ч 1,72 ± 0,87 1,53 ± 0,71 0,98 ± 0,39 1,73 ± 0,76
ПТИ (протромбиновый индекс), % 75,37 ± 1,24 78,17 ± 2,37 85,33 ± 3,33 75,78 ± 2,45
Фиброз печени
F0 80% 80% 80% 80%
F1 10% 5% 10% 5%
F2 10% 15% 10% 15%
ректальные в комплексной терапии детей с хроническими гепатитами В и С на показатели иммунного статуса — достоверный отчетливый рост значений CD4+Т-лимфоцитов хелперов (с 0,55 ± 0,11 X 103 кл/мл до 1,10 ± 0,10 X 103 кл./мл, р < < 0,05) и общей популяции CD3+Т-лимфоцитов (с 1,14 ± 0,30 X X 103 кл./мл до 2,20 ± 0,50 X 103 кл./мл, р < 0,05).
Раздельное рассмотрение в зависимости от типа гепатита выявило ряд различий по влиянию на показатели иммунного статуса и вирусной нагрузки при оценке эффективности применения препарата ВИФЕРОН у детей с ХГС и ХГВ.
Анализ уровней исходной вирусной нагрузки показал, что среди пациентов с ХГС, применявших ВИФЕРОН (группа 1), исходные данные характеризовались преобладанием высоких значений ВН — отмечались у 70% пациентов (у всех пациентов установлен генотип 1 НСУ); у 23% больных ВН была минимальной (преобладали недифференцируе-мый генотип «не 1— не 3» и генотип 2 НСУ) и у 7% детей выявлены умеренные уровни ВН (генотип 3 НСУ); дети были в возрасте от 1 года до 5—7 лет. В группе контроля (группа 2 — получали только базисную терапию) наблюдались сопоставимые больные: возраст от 1 года до 5—7 лет; у пациентов также доминировали высокие значения ВН — у 75% больных, из которых у 73% установлен 1 генотип НСУ).
Анализ динамики ВН до и после применения ВИФЕРОНА у детей с ХГС показал положительный результат действия препарата, который выражался в достоверном выраженном снижении значений ВН (р < 0,05) через 6 месяцев после интерферонотерапии у всех пациентов (табл. 1). Наиболее значительное снижение (до неопределяемых значений) выявлено у всех детей в возрасте до 3 лет. Достижение неопределяемых значений ВН при ХГС наблюдалось в основном у пациентов с исходно низкими значениями ВН (табл.1) У 30%
пациентов было проведено дополнительное ПЦР-исследова-ние еще через 6 месяцев, при котором было выявлено стойкое сохранение сниженных значений ВН, в том числе до неопределяемых значений, что доказывает действие ВИФЕРОНА как надежного препарата для снижения вире-мии, особенно у детей раннего возраста. Обращало внимание, что неопределяемых значений ВН удалось достичь именно при ХГС, вызванном 1 генотипом НСУ, и независимо от ее исходных значений, а также у одного ребенка с минимальной исходной ВН и нетипируемым генотипом НСУ («не 1 — не 3»). ВН при НСУ 3 генотипа имела тенденцию к снижению, как правило, на 1,5—2 порядка (1—2 1д).
В группе контроля (группа 2 — получали только базисную терапию) у всех детей с ХГС после проведенного повторного ПЦР-исследования была выявлена достоверная тенденция к нарастанию значений ВН, из них у 50% пациентов — до высоких ее значений (табл. 1). При этом значения ВН в сравниваемых группах (группа1 и группа 2) при повторных исследованиях имели достоверные различия (р < 0,01).
Анализ показал, что значительных влияний на показатели иммунитета у детей с ХГС после лечения препаратом ВИФЕРОН, в сравнении с группой контроля, не было выявлено (табл. 1). Отмечен умеренный рост CD4+Т-лимфоци-тов-хелперов и незначительное повышение общей популяции CD3+Т-лимфоцитов, значения которых не достигали таковых у здоровых детей (табл.1).
На фоне лечения препаратом ВИФЕРОН у пациентов с ХГС отмечалось улучшение клинических и биохимических показателей (табл. 2). Так наблюдалось уменьшение выраженности синдрома хронической интоксикации, что по-видимому, связано со снижением ВН, отражающей реплика-тивную активность вируса и, следовательно, уменьшение
воспалительного процесса в печени, чего не было выявлено в группе контроля (группа 2). Как видно из табл. 2, для больных ХГС, леченных ВИФЕРОНОМ, был характерен переход активного некро-воспалительного процесса в печени, которому соответствовала репликативная активность НСУ, в неактивный — при достижении неопределяемых значений ВН. Следует отметить, что у двух больных после курса ВИФЕРОНА не выявлено снижение синдрома цитолиза, напротив — отмечалось повышение активности тран-саминаз. В контрольной группе пациентов с ХГС, находящихся только на базисной терапии, снижения активности воспалительного процесса в печени выявлено не было, однако отмечено, что умеренным значениям ВН соответствовал стабильно неактивный некро-воспалительный процесс в печени при динамическом наблюдении (табл. 2). Кроме того, на фоне терапии ВИФЕРОНОМ отмечено некоторое улучшение синтетической функции печени, что отражалось нарастанием значения протромбина, чего не определялось в контрольной группе (табл. 2).
Динамическое наблюдение за больными до и после ин-терферонотерапии не выявило влияния препарата на гепа-толиенальный синдром, хроническую коагулопатию, вне-печеночные сосудистые знаки и фибротические изменения в печени (табл. 2).
Подводя итог использования ВИФЕРОНА в комплексном лечении детей с хроническим вирусным гепатитом С следует сказать, что положительный результат с достижением длительной ремиссии и получением достоверно значимого снижения виремии (на 2 1д МЕ/мл и более) вплоть до неопределяемой (< 0,5 1д МЕ/мл) вирусной нагрузки, с нивелированием иммунодефицита и восстановлением показателей иммунного статуса, с нормализацией активности АЛТ наблюдался в среднем в 45% случаев.
Анализ уровней исходной вирусной нагрузки у больных с ХГВ показал, что в группе детей, в комплексной терапии которых использовался ВИФЕРОН (группа 1), исходные данные характеризовались преобладанием умеренных значений ВН — отмечались у 64,3% пациентов, однако у 28,6% больных отмечались крайне-высокие значения ВН — 8—9 МЕ/мл (28,6% случаев), чего не встречалось среди пациентов с ХГС; дети были в возрасте старше 5 лет. В группе контроля (группа 2 — получали только базисную терапию) наблюдались сопоставимые больные: возраст старше 5 лет; у пациентов также доминировали умеренные значения ВН — у 75% больных.
Оценивая динамику ВН до и после применения препарата ВИФЕРОН, суппозитории ректальные у детей с ХГВ выявлено, что ВИФЕРОН оказывал отчетливое положительное влияние на репликацию НВ-вируса, что выражалось в достоверном выраженном и стойком снижении значений ВН (р < < 0,05) через 6 месяцев после интерферонотерапии у всех пациентов (табл. 3). В отличие от больных ХГС, у всех детей с ХГВ положительный эффект действия ВИФЕРОНА отмечался не зависимо от исходных уровней вирусной нагрузки — выявлено снижение ВН более чем на 2 1д МЕ/мл (табл. 3). Более того, у 50% пациентов с крайне высокими исходными значениями ВН (до 9 1д МЕ/мл) и у 25% пациентов с минимальными первоначальными значениями ВН (2 1д МЕ/мл) после проведения интерферонотерапии были достигнуты неопределяемые значения ВН (табл. 3). Определенная дважды
Таблица 3. Динамика показателей (М ± т) вирусной нагрузки (ВН) и иммунного статуса (ИС) у детей с ХГВ, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2) ВИФЕРОН
Показатели До лечения После лечения р1 р2
Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2
ВН, 1д МЕ/мл < 3 1д 1,75 ± 0,05 1,67 ± 0,33 < 0,50 2,33 ± 1,45 < 0,001 < 0,05
3—5 1д 3,75 ± 0,48 4,00 ± 0,01 1,25 ± 0,25 5,00 ± 0,00 < 0,05 < 0,05
^ 6 1д 8,33 ± 0,01 8,50 ± 0,05 4,01 ± 0,05 6,05 ± 0,03 < 0,05 > 0,05
ИС Субпопуляции Т- лимфоцитов, *103 кл/мл Референсные значения у здоровых детей 0,50 ± 0,03 0,49 ± 0,01 1,02 ± 0,03 0,54 ± 0,02 < 0,05 > 0,05
Сй4+ 0,55 ± 0,05 (0,50 — 0,78)
Сй8+ 0,38 ± 0,02 (0,30 — 0,45) 0,35 ± 0,01 0,36 ± 0,01 0,69 ± 0,02 0,34 ± 0,03 < 0,05 > 0,05
СР3+ 1,05 ± 0,01 (1,00 — 1,35) 0,98 ± 0,03 0,94 ± 0,02 1,85 ± 0,03 0,97 ± 0,04 < 0,05 > 0,05
ИРИ 1,63 ± 0,05 (1,50 — 2,50) 1,45 ± 0,18 1,66 ± 0,02 1,63 ± 0,03 2,17 ± 0,02 < 0,05 > 0,05
р1 — достоверность показателей до и после лечения у больных в группе 1; р2 — достоверность показателей до и после лечения у больных в группе 2
Таблица 4. Клинико-биохимические и инструментальные показатели у детей с ХГВ, получавших (группа 1) и не получавших (группа 2) ВИФЕРОН
Показатели До лечения После лечения
Группа 1 Группа 2 Группа 1 Группа 2
Основные клинические синдромы
Хроническая интоксикация: нет проявлений минимальная умеренная 12,5% 87,5% 16,6% 83,4% 12,5% 60% 27,5% 16,6% 83,4%
Гепатолиенальный синдром: нет проявлений минимальный умеренный выраженная 12,5% 50,0% 25,0% 12,5% 75,0% 12,5% 12,5% 12,5% 50,0% 25,0% 12,5% 75,0% 12,5% 12,5%
Хроническая коагулопатия: нет проявлений минимальная умеренная 87,5% 12,5% 75,0% 25,5% 24% 72% 4% 83,4% 16,6%
Внепеченочные сосудистые признаки 100% 100% 87,5% 100%
Основные биохимические показатели
АлАТ, ммоль/л/ч 1,96 ± 0,04 1,83 ± 0,05 0,78 ± 0,06 1,92 ± 0,09
ПТИ (протромбиновый индекс), % 78,65 ± 1,75 78,17 ± 1,35 87,73 ± 2,30 76,78 ± 2,45
Фиброз печени
F0 — — 12,5% —
F1 37,5% 16,7% 37,5% 16,6%
F2 37,5% 16,7% 25,0% 16,6%
F3 25,0% 66,6% 25,0% 66,8%
в динамике с интервалом через 6 мес. и через 9 мес. после курса терапии ВИФЕРОНОМ у 20% пациентов с ХГВ была установлена стойкая ремиссия и выявлена тенденция к дальнейшему снижению уровня ВН.
Сравнительное изучение динамики основных показателей иммунного статуса у детей с ХГВ выявило, что у больных, получавших ВИФЕРОН, после 6 месяцев лечения отмечалась выраженная стимуляция CD4+Т-лимфоцитов-хел-перов, CD8+Т-лимфоцитов-супрессоров и показателей общей популяции CD4+Т-лимфоцитов, содержание которых после курса лечения превышали исходные значения (отражали наличие иммунодефицита) более чем в 2 раза и
значительно превышало референсные значения этих имму-ноцитов у здоровых детей (табл. 3). Напротив, у детей с ХГВ, получавших базисную терапию, через 6 мес. лечения значения CD4+Т-лимфоцитов-хелперов и CD8+Т-лимфоци-тов-супрессоров практически оставались на исходном уровне с тенденцией к повышению (табл. 3).
На фоне лечения препаратом ВИФЕРОН у пациентов с ХГВ отмечалось выраженное улучшение клинико-биохими-ческих показателей (табл. 4). У большинства пациентов с ХГВ синдром хронической интоксикации после лечения препаратом ВИФЕРОН или нивелировался (12,5%) или стал минимально выраженным (60%), тогда как исходно до
лечения он отмечался у всех больных, а у 87,5% больных был выраженным; в контрольной группе этих изменений не наблюдалось (табл. 4). У больных ХГВ, как и у больных ХГС, не было выявлено влияние ВИФЕРОНА на гепатолиеналь-ный синдром. Однако, в отличие от больных ХГС, у детей с ХГВ после курса лечения ВИФЕРОНОМ отмечалось достоверное (р < 0,05) уменьшение проявлений хронической ко-агулопатии, отчетливое уменьшение внепеченочных сосудистых знаков и некоторое обратное развитие фиброза печени (табл. 4). У большинства пациентов (75%) с ХГВ после применения ВИФЕРОНА выявлено достоверное (р < <0,05) регрессирование воспалительного процесса в печени (табл. 4). У этих больных активный хронический гепатит при повторном обследовании в ходе лечения по мере снижения ВН переходил в неактивный ХГВ. У 25% пациентов, у которых исходно отмечался высоко активный ХГВ после курса ВИФЕРОНА отмечался неактивный процесс; характерно, что именно у этих пациентов исходно высокая ВН после лечения соответствовала минимальным значениям ВН (< 2 1д МЕ/мл), а в динамике спустя 6 мес. — неопределяемым значениям виремии. В контрольной группе пациентов с ХГВ изменений активности некро-воспалительного процесса в печени не выявлено (табл. 4). Как и у пациентов с ХГС, при ХГВ также отмечается положительный эффект препарата ВИФЕРОН в отношении синтетической функции печени, что выражалось в повышении показателей протромбина после интерферонотерапии. В контрольной группе пациентов показатели протромбина имели тенденцию к снижению (табл. 4). Фиброзные изменения печени у детей и подростков с ХГВ были выявлены от стадии F1 до F3. При этом на фоне интерферонотерапии у 2 пациентов наблюдалось его обратное развитие по мере снижения ВН и активности некро-воспалительного процесса: из F1 в F0 и из F2 в F1 (табл. 4).
В целом, включение ВИФЕРОНА в комплексную терапию хронического гепатита В у детей с получением достоверно значимого снижения виремии (на 2 1д МЕ/мл и более) вплоть до неопределяемой (< 0,5 1д МЕ/мл) вирусной нагрузки, с восстановлением показателей иммунного статуса, с нормализацией активности АЛТ и достижением длительной ремиссии, наблюдалось в среднем в 75% случаев.
В заключении необходимо отметить, что при применении ВИФЕРОНА ни у одного больного, как с ХГВ, так и с ХГС не было выявлено осложнений и реакций, в том числе и аллергических, на препарат на протяжении всего курса лечения и после его окончания. Не отмечалось случаев непереносимости лекарства, в ходе лечения не было необходимости уменьшения дозы препарата или его отмены.
Выводы
1. У детей с ХГС и ХГВ, получавших препарат ВИФЕ-РОН, в сравнении с пациентами, находящимися только на базисной терапии, выявлено достоверное значительное (на 2 1д МЕ/мл и более) снижение уровня вирусной нагрузки через 6 месяцев терапии, причем наиболее выраженное снижение уровня вирусемии происходит у больных с исходно низкими (< 3,00 1д МЕ/мл) значениями вирусной кинетики. Установлено положительное влияние ВИФЕРОНА на показатели иммунного статуса — достоверный отчетливый рост значений CD4+ Т-лимфоцитов- хелперов и общей
популяции CD3+ Т-лимфоцитов. Кроме того, при применении ВИФЕРОНА происходит достоверное снижение активности хронических гепатитов В и С, уменьшение синдрома хронической интоксикации, а у больных ХГВ, кроме того, не наблюдается прогрессирования фиброза печени.
2. У пациентов с ХГС, леченных ВИФЕРОНОМ, наиболее значительное снижение вирусной нагрузки (до «неопределяемого уровня»), даже при генотипе 1 HCV, выявлено у детей в возрасте до 3 лет. Снижение вирусной нагрузки до неопределяемых значений, независимо от первоначального уровня, при применении препарата ВИФЕРОН у детей с ХГС наиболее часто отмечается при отсутствии активности воспалительного процесса и фиброзных изменений в печени.
3. У больных ХГВ отмечается более выраженное и стойкое, в сравнении с больными ХГС, влияние препарата ВИФЕРОН на рост показателей иммунитета, особенно на CD4+ Т-лимфоциты-хелперы и общую популяцию CD3+ Т-лимфоцитов, при этом происходит полное восстановление исходно существующего иммунодефицита. В отличие от больных ХГС, у детей с ХГВ после курса лечения ВИФЕРОНОМ отмечалось достоверное (р < 0,05) уменьшение проявлений хронической коагулопатии и внепеченочных сосудистых знаков.
Литература:
1. Hepatitis B. Geneva: World Health Organization fact sheet, 2011.
2. Hepatitis С. Geneva: World Health Organization fact sheet, 2011.
3 Шахгильдян И.В., Ясинский А.А. Эпидемиологическая характеристика хронических гепатитов В и С в Российской Федерации // Мир вирусных гепатитов. — 2008. — № 5. — С.11 — 16.
4 Инфекционная заболеваемость в РФ за 2011 г. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Федеральный центр гигиены и эпидемиологии. Сведения об инфекционных и паразитарных заболеваниях (Форма 1) за январь-декабрь 2011 г. Российская Федерация // Детские инфекции. — 2012. — № 1. — С. 3.
5. Гепатит В у детей с тяжелыми соматическими заболеваниями / В Ф. Учайкин и др. // Мир вирусных гепатитов. — 2007. — №1. — С. 3—9.
6. Учайкин В.Ф. Вирусные гепатиты от А до TTV у детей / В.Ф. Учайкин, Н.И. Нисевич, Т.В. Чередниченко. — М.: Новая волна, 2003. — 431 с.
7. Отдаленные результаты интерферонотерапии у детей с хроническим гепатитом В / В Ф. Учайкин и др. // Детские инфекции. — 2007. — № 4. — С. 16—21.
8. Результаты терапии интерфероном-альфа 2 (Вифероном) при хронических гепатитах С и В у детей / Т.В. Чередниченко и др. // Мат. Х Конгресса детских инфекционистов «Актуальные вопросы инфекциннной патологии и вакцинопрофилактики». — М., 2011. — С. 123.
9. Иммуномодулирующий и противовирусный препарат виферон в лечении детей и взрослых, часто болеющих вирусно-бактери-альными инфекциями / Т.А.Чеботарева, В.П. Тимина, В.В. Малиновская. — М.,2003.
10. Виферон. Комплексный противовирусный и иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых: Руководство для врачей / В.В.Малиновская, Н.В.Деленян, Р.Ю.Ариненко, Е.Н.Мешкова. — М.:Изд.-во «ИНКО-ТНК»,2006. — 87 с.
11. Собчак Д.М., Корочкина О.В. Показатели клеточного иммунитета и медиаторов иммунной системы у больных с острой HCV-инфек-цией // Клиническая медицина. — 2007. — № 6. — С. 12—15.
12. Клеточный иммунитет и апоптоз гепатоцитов при хронических холестатических гепатитах / Г.К. Мироджов и др.// Клиническая медицина. — 2005.— № 10.
