CC BY
131
О Г /////// А Л Ь Н />/ Е С Г А Т h И
Влияние инсулина на функциональное состояние системы гипофиз-гонады у мужчин с артериальной гипертензией
Н.В.Иванов1, Н.В.Ворохобина2, С.К.Чурина3
Отделение эндокринологии городской больницы Святой Преподобномученицы Елизаветы 2Кафедра эндокринологии им. акад. В.Г.Баранова Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
Лаборатория клинической и экспериментальной кардиологии Института физиологии И.П.Павлова РАН
Резюме. Цслыо работы явилось изучение метаболизма и содержания в крови основных аидрогенов надпочечников и гонад, взаимосвязи уровней инсулина и основных стероидных гормонов у мужчин с нелеченой артериальной гипертензией (АГ). Обследовано 125 пациентов с АГ и 15 здоровых парите тных по возрасту мужчин, составивших кон трольную группу. Мужчины с АГ имели низкий уровень свободного тестостерона, дигидроэпиандростерона-сульфата и высокий уровень инсулина в сравнении с контрольной труппой. Показатели гонадотроппых гормонов, эсград пол а и кортизона не отличались в сравниваемых группах. Была выявлена отрицательная корреляция между уровнями свободного тестостерона, диги-дроэпиандростеро!«а-сульфата и инсулина у пациентов с АГ.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, андрогены, тестостерон, дигидроэпиандростеро! i.
Effect of insulin on the functional status of the pituitary-gonadal system in males with arterial hypertension N.V. Ivanov, N.V. Vorokhobina, S.K. Churina
Summary. The study was undertaken to examine the metabolism and blood levels of major adrenal and gonadal androgens and the relationship between the levels of insulin and major steroid hormones in males with untreated arterial hypertension (AH). A hundred and twenty-five patients with AM and 15 healthy males matched by age who made up a control group. The males with All had low levels of free testosterone, dihydroepiandrostcrone sulfate and high concentrations of insulin as compared with the control group. The values of gonadotropic hormones, estradiol and Cortisol did not differ in the comparable groups. There was a negative correlation between the levels of free testosterone, dihydroepiandrostcrone sulfate, and insulin in patients with AH. Key words: arterial hypertension, androgens, testosterone, dihydroepiandrostcrone.
Введение
В настоящий момент обсуждается вопрос о роли ип-сулииорезистентности с компенсаторной гиперинсу-линемией в патогенезе повреждения сосудистой стенки резиетивных сосудов, поскольку инсулинорезистеитпо-сти отводится одна из основных ролей в развитии артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) [1-3];
В то же время выявленная у мужчин с АГ обратная зависимость между уровнями артериального давления (АД) и андрогенов, а также инсулина и аидрогенов позволяет предположить участие половых стероидов в качестве связующего звена между инсулинорезисгентнос-тыо и повреждением сосудистой стенки |4|. Так, в ряде исследований было показа!ю снижение уровней общего и свободного тестостерона (Тсв), дигидроэпиаидросте-роиа сульфата (ДГЭАС.) и повышение уровня инсулина в плазме крови пациентов с АГ, причем степень гипоанд-рогении н гиперинсулинемии возрастала при наличии выраженного ожирения и развернутого метаболического синдрома (5,6].
Тестостерон и дигидроэпиандростсрон обладают ва-зодилатационными, ангиопротективными и гиполипи-демическими свойствами, о чем свидетельствуют полученные положительные результаты исследований влияния андрогензаместительной терапии на течение АГ и ИБС [6-9].
В настоящий момент остается не выясненным механизм снижения уровня аидрогенов у пациентов с АГ, а также не определена роль инсулина в патогенезе андро-геш юго дефицита.
В исследовании изучены возможные механизмы снижения уровней тестостерона и дигидроэпиандростсро-иа у мужчин с АГ с учетом оценки функционального состояния системы гипофиз-гонады и гипофиз-надпочечники.
ния. Уровень систолического АД (САД) у больных до включения в исследование колебался от 140 до 180 мм рт. ст., диастолического АД (ДАД) - от90 до I 10 мм рт. ст. В среднем уровень САД составлял 1б5±18 мм рт. ст.. ДАД
95±5 мм рт. ст.
Всем больным проводили антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела и расчет индекса массы тела (ИМТ), измеряемого в кг/м- согласно рекомендациям ВОЗ-МОГ [10]. В среднем ИМТ в исследуемой группе пациентов составил 29±3,9 кг/м2. В исследование не были включены пациенты с выраженным ожирением с ИМТ >35 кг/м2.
Все мужчины проходили общеклиническое, эндокринологическое, кардиологическое и андрологическое обследование.
Из исследования исключены больные с признаками застойной сердечной недостаточности, страдающие ИБС!), сахарным диабетом, нарушением толерантности к глюкозе, а также имеющие заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения, признаки хронической почечной недостаточности.
Состояние углеводного обмена оценивали по результатам стандартного глюкозотолерантного теста при пе-роральиой нагрузке глюкозой из расчета 1,75 г на 1 кг массы тела, но не более 75 г [12]. Уровень гликемии определяли в капиллярной крови глюкозо-оксидазиым методом. Наличие инсулинорезистентности у обследуемых определялось по косвенным показателям; уровню базальиой инсулинемии и индексу ('aro [11].
Функциональное состояние щитовидной железы, печени и почек оценивали с помощью рутинных клинических и лабораторных анализов.
Все пациенты имели нормальный объем тестикул, определяемый орхидометром Прадера.
Контрольную группу составили 15 здоровых мужчин того же возраста, без вредных привычек, с неотягощен-ной наследственностью по АГ и сахарному диабету. Средний возраст обследуемых составил 45±8лет (36-54 года), ИМТ 23,6±1,4 кг/м2, уровень САД - 115±5,3 мм рт. ст., ДАД - 75±5 мм рт. ст.
Забор крови для гормонального обследования проводили между 08.30 - 09-30 после 10-часового голодания. Образцы крови подвергали центрифугированию, и полученную сыворотку замораживали при -20°С. Опреде-
Материал и методы
Для решения поставленных в работе задач было обследовано 125 мужчин с АГ в возрасте от 38 до 55 лет (средний возраст 44±9,7 года). Все пациенты на момент обследования и ранее не получали гипотензивной терапии и имели стабильное течение АГ по классификации ВПОАК-ВНОК. соответствующей I—II степени заболсва-
Артсрнальиая гипертензия Том К) N"1
www.consilium-mcdicLim.com
О /' И I И II Л /1 /> II 1,1 L ( Т А Т b И
Таблица. 1. Методы гормонального обследования
Показатель Метод Фирма-производитель Коэффициент вариации
Свободный тестостерон ИФА Diagnostic System Laboratories Менее 10%
Дигидроэпиандрорстерон сульфат ИФА Апкор Био Менее 8%
Фолликулостимулирующий гормон ИФА Алкор Био Менее 8%
Лютеинизирующий гормон ИФА Алкор Био Менее 8%
Пролактин ИФА Алкор Био Менее 8%
Эстрадиол ИФА DRG International, Inc. Менее 10%
Инсулин РИА Immunotech Менее 10%
Кортизол ИФА Апкор Био Менее 8%
Примечание. ИФА - иммуноферментный анализ, РИА - радиоиммунологический анализ.
Таблица. 2. Гормональные показатели системы гипофиз-гонады, а также уровни гормонов коры надпочечников и инсулина у мужчин с АГ (М±8Р)
Пациенты
Гормональные показатели системы гипофиз-гонады
ТС8, ДГЭАС, инсулин, ФСГ, ЛГ, пролактин, Э2, Тсв/Э2 кортизол, инсулин/
нмоль/л мкмоль/л пмоль/л МЕ/л МЕ/л мМЕ/л нмоль/л нмоль/л уровень
гликемии
Сартери- 0,23±0,09 3,74+1.26 238+27 6,9±2.3 4.2+1,3 257+40 0,147+0,096 18,1+4.6 1,4±0,9 400±161 58±10
альной
гипертензией
(п=125)
Контроль- 0,42±0,12 6.39±1,39 137+19 4.3±1,4 3.7±1,9 215±34 0,132±0,071 8,8+2,1 3,0+1,7 378+83 33+7
ная группа
(п=15)
р 0,039 0,0074 <0,001 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 0,027 0,04 >0,05 0,002
лепие уровней гормонов н крови производили с помощью стандартизи роваиных реагентов ВОЗ |13| радио-иммунологическим и иммуноферметггпы.м методоми (табл. 1).
Полученные в ходе исследования данные были обработаны с помощью пакета прикладных программ "Statis-tica" ("StatSoft". США). Сравниваемые группы имели нормальное распределение, что оценивали с помощью теста Шаниро-Уилка. Статистическую значимость различий оценивали по t-тесгу Стыодента для независимых выборок. Уровень значимости /><0,05 считался достоверным. Данные представлены в виде среднего арифметического и стандартного отклонения (M+SD). Для определения характера взаимосвязи показателей вычисляли коэффициент корреляции по стандартному алгоритму канонической и множественной корреляции.
Результаты исследования
В ходе исследования было выявлено статистически значимое снижение уровней андрогенов в крови у пациенток с АГ в сравнении с контрольной группой здоровых мужчин (табл. 2). Уровни лютеииизирующепо гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующсго гормона (ФСГ) оказались сопоставимыми в обеих группах (/>>0,05). Отношение ЛГ/ТП,, отражающее чувствительность клеток Лейдига тестикул к гппофизарпому влиянию ЛГ, оказалось выше в группе пациентов с АГ.
Не было выявлено статистически значимых различий в уровне кортпзола и »страдиола в двух обследуемых группах. Отношение Тев/эстрадиол (Э2), отражающее аидрогеп-эстрогенный баланс мужского организма, оказался i гнже у мужчин, страдающих АГ. за счет oti к>еи-тельной гиперэстрогенемип у этих больных.
Уровень инсулина был повышен в крови пациентов с АГ н отрица тельно коррелировал е уровнями ТС1), ДП-)АС (/--0,65,/>=0*006 и ; —-0,5е),/><0,001 соответственно). Также в нашем исследовании была выявлена положительная корреляция уровней Тск и ДГЭА(. в крови мужчин е АГ (/=0.53, />=0,0078).
Обсуждение результатов
В группе обследуемых мужчин с нелеченой АГ было выявлено снижение андрогеииродуцирующей функции тестикул и коры надпочечников: низкий уровень ДГЭАС и Tcrt в сыворотке крови. Полученные данные совпадают с результатами других авторов [5, 14].
Отрицательная корреляция уровня Тсв и инсулина в нашем исследовании свидетельствует в пользу возмож-
ного супрессивного влияния инсулина па инкреторную функцию тестикул. Так, инсулин, снижая чувствительность клеток Лейдига к ЛГ, может приводить, по-видимому, к снижению уровней как общего, так и свободного тестостерона в крови, что также подтверждается повышенным соотношением ЛГ/ТСВ у пациентов с АГ [ 15, 16].
Снижение уровня Тсв може т быть связано и с нарушением суточного ритма секреции Л Г, проявляющегося снижением амплитуды секреторных пиков [17]. Наличие рецепторов к инсулину в ядрах гипоталамуса [ 18] говорит о возможном участии гиперинсулинемии в данном патогенетическом механизме - нарушении гипота-ламо-гипофизарпого контроля функции тестикул с формированием относительного гипогонадот ройного гипогонадизма. В исследовании не получено статистически значимых различий в уровнях гонадотропиых гормонов по сравнению с группой здоровых мужчин. Но так как уровень ЛГ и ФСГ определялся однократно, нельзя исключить участие описанного выше механизма в развитии гипоандрогении.
Нарушения гипоталамической регуляции функции тестикул мот1 быть связаны со .стимулирующим влиянием гиперинсулинемии на выработку р-эндорфина, который в свою очередь снижает амплитуду секреторных пиков гонадотропип-рилизинг-гормона ядрами гипоталамуса в течение суток и, соответственно, нарушае т суточный ритм секреции ЛГ [ 19]. р-Эндорфин может непосредственно воздействовать па аденогипофиз, снижая частоту секреторных пиков ЛГ [20|.
Пшофизарный гормон пролактин модулирует влияние ЛГ на синтез тестостерона клетками Лейдига и стимулирует выработку С-19-стероидов корой надпочечников [ 15). Однако описанная рядом авторов гиперпро-лактинемия у пациен тов с АГ в нашем исследовании не подтвердилась [211.
Изменение уровня эстрадиола может свидетельствовать об еще одном возможном патогенетическом пути снижения половых ст ероидов - усилении их периферической конверсии. Мы не получили прямых подтверждений участия данного механизма в патогенезе гипоандрогении у пациентов с АГ, хотя и не можем его полностью исключит ь, так как в исследовании не определялся уровень эстрона. Снижение коэффициента ТГ1!/Э > свидетельствует в пользу относительной гиперэстрогсис-мии у больных АГ.
Выраженное влияние на синтез андрогенов оказывает основной глюкокортикоид надпочечников - кортизол |15|. В исследовании не было выявлено достоверных
www.con.siIium-meelicum,c<>m_Артериальная гнпсртспзия Том 10 N1-1!
48
О Г И Г И H А Л h H hl И ( Т А Т h И
различий уровня кортизола в кропи у пациенток обследуемых групп. Однако ряд исследователей показали па-рушение суточного ритма секреции кортизола со снижением амплитуды секреторных пиков у пациентов с AI' [22], что может быть связа!ю с нарушением ритма секреции адреиокортикотропиого гормона (п исследовании не оценивали), приводящего также к подавлению секреторных пиков ДГЭАС со снижением его суммарного суточного количества [23].
Действие гиперинсулинемии на кору надпочечников выражается в виде избирательного подавления 17,20-л иазной активности, в пользу чего говорит пониженный уровнь ДГЭА, ДГЭ\. и андростандиола у пациентов с AI" [241.
Мы рассматривали возможность гиперинсулинемии увеличивать скорости метаболического клире! ica и ДГЭ-Ас и Тсв. Но данные литературы свидетельствуют о том, что изменение уровней половых стероидов сопряжен© с параллельным пропорциональным изменением в крови и моче их конечных 5-А-метаболитов (аидростерои-глюкуронида, андростандиол-глюкуронида) и 5-р-мста-болитов (этиохоланолои-глкжуронида) (25].
Выводы
1. Выявлено статистически значимое снижение основных надпочечниковых и тестикулярных андрогенов у мужчин с АГ по сравнению с конт рольной группой.
2. Наличие отрицательной корреляции уровней инсулина и андрогенов говорит о возможном супрессивном влиянии гиперинсулинемии на клетки Лейдига тести кул и фермент 17,20-лиазу системы цитохрома Р-450 zona reticularis коры надпочечников у пациентов с АГ.
3. Отсутствие компенсаторного подъема ЛГ в ответ на снижение уровня тестостерона свидетельствует в пользу развития относительного (корреляционного) гипого-иадотропного гипогонадизма у пациентов с АГ.
Литература
I. lieatvn d.W. '/h'ntnientofiiyperleusidn: Jocus anjirevention ofcoronaiy heari disease.J Clin lindocrino! Metab /99j: ?(i: 5 >'7 4t).
2. Eeirannini E. Huzzigoli (!, lionadonna К et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Ниц/J Med / 997; J17: .150-7.
{. (iramUAM, /ami I'. Droggi R et al. Longitudinal Changes of Insulin Sensit.ii v'/v in Essential Hypertension: Influence of Blot id Pressure Control and Eamilial I'redis-position to / lypertension.J Clin Endocrinol Metab 2001: .46,- it)2~ it. ■/■ NestlerJE, ClareJN, titackarc! VI VV, Dehydnmpiaiulrosterone: the "missing link'" between hyperinsiilinemia and atherosclerosis? E/\SI:BJ 1992: 6: .W7.1 - 5. 5.JaffeA. Chen Yet al. Erectile dysfunction in hypertensive male. Assessment of potential determinants. Hypertension IУ У 6,- 28: 85 9-62. (>. (banner KS. Jones 'I'll. Cardiovascular effects of testosterone: implications of the "male menopause'?. Heart 200.1- 89: 121-2.
7. English KM. Jones КП el al. Testosterone acts as coronary vasodilatators by a calcium channel antagonist action./ Endocrinol Invest 2002: 25: -/55 -8.
H. English KM. Steeds Ht'et al. Low dose transdennal testosterone therapy impivves angina threshold in men with chronic stable angina. Circulation 2000: 102: /906- 11.
9. Yen SCS. Debvdroepiandrosterone sulfate and longevity: new due for an old friend. t'XAS2001: 98: 8167 ■<).
/ 0. World I lealth ( hganizalion - International Society of I lypertension (It tide-lines for the Management of Hypertension. J Hypertens 1999: l~: /5/ -8i.
11. Сахарный диабет: докчад нсследонателикой группы ПОЗ Л/, ¡987
12. Саго ¡I-". Insulin resistance in obese and nonobese man. / Clin Endocrinol Metal) 1991: 7i: 691-5.
I.1 Sufi SH. Donaldson A.Jeffcoute SI . WW) Matched Heagent I'mgramme Method Manual I<)th ed. London. 1992.
If Eogaiy K. XnppiA, I'reti I'el al. Sexual activity and plasma testosterone levels in hypertensive males. Am JI lypertens 2002; 15. 2~~ I -4-/ 5. Нпрохобии/t ПЛ. Функциональное состояние систем/и runoniwicmyc-гипофиз -гонады у мужчин с /кшичиой .-тдок/чтион штниюгиеП.Дис.... д-раме<\ наук. СП6,Ю97
It), tin Т. Haskell), Vinson Л', iemuio I.. Characterization of insulin and insulin like growth factor 1 receptor of purified ieydig cells and their role in steroidogenesis in primaiy culture: comparative sttuiy. Endocrinology 19H0: 11'): /(>■/1
1 Vermeltlen A. Kauflnannn JM. Desiypere/l'. Thomas (Attenuated luteinizing hormone (IJI) pulse amplitude but normal IЛ pulse frequency, and Us relation to /tlasnut androgens in hypogonadism ofobe.se men./ Clin EndocrimJ Metab. 199.1; 7(y; 1140-0.
IH. I'oretsky I.. Kalin ME. Ibe gonadotropic function of insulin. Endocr h'ev I9H7; H: 1.12-41.
19. '/.elissen I'MS. Koppeschdar ! H'E. Erkelens D\\. Tbyssenjllll. /¡-Endorphin and adrenocortical Junction in obesity. Clin Endocrinol (().xf) 1991; i v ,i69- ~72,
20. (I'ugliano P. Morphine, opioid peptides and pancreatic islet Junction. Diabetes (.'are I9H-I: 7; 92-8.
21. Sowers JK. Myb)' iX.Jasherg K. Dopaminergic control of prolactin« and blood pressure: altered control in essential hypertension. I lypertension IWJ; 4: 4. i / 5.
22. Strain C/W'l '/.umoffli, Strain Jf et al. (Cortisolproduction in obesity. Metabolism 1980:29:980-5.
2A. HosenJ'eldKS. Rosenberg HJ. I'uknsbima ПК, llellman I.. 24-1 loursecretaiy pattern (>fdcbydroef)iandrosterone and dehydroepiandroslerone sulfate. J Clin Endocrinol Metab / 975:40: 850 5.
2 f NestlerJE. McClanaban MA. Clore J.\. ¡Hackard U"f Insulin inhibits adrenal I ~ JO lyase activity in man.J Clin Endocrinol Metab 1992; ~4; M>2-~.
25. i liagulli II'. Kaufman JM, \ 'ermeulen A. Pathogenesis of the decreased androgen levels in obese men. J Clin Endocrinol Metab 1994: ~~9: 997 1000.
Исследование по оценке длительной динамики артериального давления у 13 449 больных с гипертонией и повышенным риском развития сердечно-сосудистых заболеваний
Stevo Julius, Sverre Е. Kjeidsen, Hans Brunner, Lennart Hansson, Francis Platt, Steffan Ekman, John H. Laragh, Gordon Mclnnes, Anthony M. Schork, Beverly Smith, Michael Weber и Alberto Zanchetti
Предыстория. В исследовании по оценке длительного применения гипотензивного препарата "Валсартап" (VALUE) сравниваются исходы сердечно-сосудистых заболевании у 15 314 больных из 31 страны, которым произвольно назначали лечение валсартапом или амлодипином.
Методы исследования. Лпалиаируется динамика уровней артериального давления (/VI) У 13 4-49 больных, включенных в исследование, па основании исходных уровней АД и его уровнен и результатов лечения через 24 мес. Результаты исследования. В когорте 12 570 больных имелись данные об АД, полученные перед исследованием, па 24-м и 30-м месяцах исследования, по отсутствовали данные о результатах лечения в течение 30 мес. Из 13 499 больных 12 398 (92,2%) получали перед включением в исследование гипотензивную терапию. У лечившихся больных исходный уровень АД составлял 153,5/86,9 мм рт. ст. по сравнению с 16848/95,3 мм рт. ст. у 1051 полечившегося больного. Через 6 мес в обеих группах отмечены одинаковые уровни АД На 12-м месяце уровень АД снизился до 14 1,2/82,9 мм рт. ст. (/><0.0001 для систолического и диастоличсского АД по сравнению с исходными показателями), до 139,1/80 мм рт. ст. на 24-м месяце (/><0,0001 по сравнению с показателями, полученными на 12-м месяце) идо 138/79 мм рт. ст. на 30-м месяце (/КО,0001 rio сравнению с показателями, i тбл юдавшимися i ia 24-м месяце). На 30-м месяце исследования прс>nci гг больных с контролируемым систолическим АД (<140 мм рт. ст.) увеличился с 21,9% па момент их включения в исследование до 62,2%: процент больных с контролируемым диастолическим АД (<90 мм рт. ст.) увеличился с 54,2 до 90,2%: процент больных как с систолическим, так и диастол ическим koi пролирусмыми ур< жнями АД (< 140 и <00 мм рт. ст.) увеличился с 18.9 до 00.5%. 11а 24-м месяце исследования 85,5% больных получали предусмотренные протоколом лекарственные средства, в том числе 39,7% - монотерапию, 26,6% - гпдрохлортиазид, 15,1% - дополнительные препарат ы и 4.3% предусмотренные протоколом лекарства в нестандартных дозах.
Артериальная гипертензия Том Ю N" 1
www. с о us i I i o m ■- m cd i с и m .со m
