Научная статья на тему 'Влияние ингаляционных препаратов формотерол/беклометазон и формотерол/будесонид на Показатели системного воспаления при бронхиальной астме'

Влияние ингаляционных препаратов формотерол/беклометазон и формотерол/будесонид на Показатели системного воспаления при бронхиальной астме Текст научной статьи по специальности «Медицина и здравоохранение»

CC BY
228
23
Поделиться
Ключевые слова
БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА / КОМБИНИРОВАННЫЕ ИНГАЛЯЦИОННЫЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДЫ / КОНТРОЛЬ АСТМЫ / СТУПЕНЧАТАЯ ТЕРАПИЯ / НЕКОНТРОЛИРУЕМОЕ ТЕЧЕНИЕ / BRONCHIAL ASTHMA / COMBINED INHALED CORTICOSTEROIDS / CONTROL ASTHMA / STEP THERAPY / DURING UNCONTROLLED

Аннотация научной статьи по медицине и здравоохранению, автор научной работы — Никитин Анатолий Владимирович, Лепухова Оксана Алексеевна

Были обследованы 86 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет с диагнозом бронхиальная астма (БА). Целью исследования является оценка уровня контроля над заболеванием, изучение эффективности, безопасности и удобства применения при использовании Фостер (беклометазона дипропионата и формотерола фумарата в фиксированной комбинации) и Форадил Комби (формотерола фумарата и будесонида в свободной комбинации). Пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Первая группа получала Фостер (беклометазона дипропионата и формотерола фумарата в фиксированной комбинации), а вторая группа Форадил Комби (формотерола фумарата и будесонида в свободной комбинации). Результаты исследования оценивались на 11-13-й день и через 3 месяца. На фоне лечения отмечено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов в 1-й и 2-й группах. Функция внешнего дыхания через 3 месяца в 1-й группе улучшилась на 17,4 ± 3,2% (р < 0,05), а во второй на 6,0 ± 3,3% (р > 0,1). Полный контроль над заболеванием был достигнут в 1-й группе у 65,11% больных, а во второй у 44,19% больных.

Похожие темы научных работ по медицине и здравоохранению , автор научной работы — Никитин Анатолий Владимирович, Лепухова Оксана Алексеевна,

Effect of inhaled medications formoterol/beclomethasone and formoterol/budesonide for the correction of systemic inflammation in bronchial asthma

There were examined 86 patients aged 25 to 65 years with a diagnosis of bronchial asthma (BA). The objective is to evaluate the level of disease control, to study the effectiveness, safety and usability when used Foster (beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate fixed combination) Combination and Foradil (formoterol fumarate and budesonide in free combination). Patients were divided into 2 groups randomly. The first group received Foster (beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate in a fixed combination), and the second group Foradil Combi (budesonide and formoterol fumarate in a free combination). Results of the study were assessed for 11-13 days and 3 months. The treatment showed a significant reduction in the severity of clinical symptoms in groups 1 and 2. Respiratory function after 3 months in group 1 improved to 17,4 ± 3,2% (p < 0.05), and the second at 6,0 ± 3,3% (p > 0.1). Full control of the disease was achieved in one group, 48.83% of patients, and the second at 44.19% of the patients.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Текст научной работы на тему «Влияние ингаляционных препаратов формотерол/беклометазон и формотерол/будесонид на Показатели системного воспаления при бронхиальной астме»

Sincc j^erJL&L p * ISSN 2326-7425

гF - ISSN 24124437

The jounnl o(;cicntilic urtidcs

Hcaltl?

♦ & шШеошош

Educatioif

УДК 615.26:615.451.3:616-003.214

ВЛИЯНИЕ ИНГАЛЯЦИОННЫХ ПРЕПАРАТОВ ФОРМОТЕРОЛ/БЕКЛОМЕТАЗОН И ФОРМОТЕРОЛ/БУДЕСОНИД НА ПОКАЗАТЕЛИ СИСТЕМНОГО ВОСПАЛЕНИЯ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

A.B. Никитин, О.А .Лепухова

ГБОУ ВПО «Воронежский государственный медицинский университет им. H.H. Бурденко» Кафедра пропедевтики внутренних болезней Воронеж, Российская Федерация, 394055

Аннотация. Были обследованы 86 пациентов в возрасте от 25 до 65 лет с диагнозом бронхиальная астма (БА). Целью исследования является оценка уровня контроля над заболеванием, изучение эффективности, безопасности и удобства применения при использовании Фостер (беклометазона дипропионата и формотерола фумарата в фиксированной комбинации) и Форадил Комби (формотерола фумарата и будесонида в свободной комбинации). Пациенты были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Первая группа получала Фостер (беклометазона дипропионата и формотерола фумарата в фиксированной комбинации), а вторая группа — Форадил Комби (формотерола фумарата и будесонида в свободной комбинации). Результаты исследования оценивались на 11— 13-й день и через 3 месяца. На фоне лечения отмечено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов в 1-й и 2-й группах. Функция внешнего дыхания через 3 месяца в 1-й группе улучшилась на 17,4 ± 3,2% (р < 0,05), а во второй — на 6,0 ± 3,3% (р > 0,1). Полный контроль над заболеванием был достигнут в 1-й группе у 65,11% больных, а во второй — у 44,19% больных.

Ключевые слова: бронхиальная астма, комбинированные ингаляционные глюкокортикостероиды, контроль астмы, ступенчатая терапия, неконтролируемое течение

Согласно современным руководствам, достижение общего контроля над астмой является главной целью лечения больных бронхиальной астмой. Классификация астмы, основанная на степени контроля над заболеванием, предполагает более индивидуализированный подход к пациенту, т.к. подразумевает внесение со временем поправок в режим терапии больного Б А [1].

Основой терапии, направленной на поддержание длительного контроля над воспалительным процессом при бронхиальной астме (БА), являются ингаляционные глюкокортикостероиды (иГКС). Эти препараты не обладают прямым расслабляющим действием на гладкую мускулатуру бронхов.

но снижают бронхиальную гиперреактивность и уменьшают частоту обострений БА благодаря их широкому спектру противовоспалительного действия, которое наиболее ярко проявляется в подавлении лимфоцитарноэозинофильного воспаления в слизистой оболочке дыхательных путей при БА. При регулярном применении иГКС улучшают все индексы контроля над БА: тяжесть симптомов, частоту использования ингаляционных р2-аго-нистов для купирования симптомов, ночные пробуждения, объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковую скорость выдоха, бронхиальную гиперреактивность, частоту обострений и качество жизни. Благодаря своей эффективности

—--—

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

~ 164 ~

и безопасности иГКС рекомендуются всем пациентам с персистирующей БА любой степени тяжести [2].

В основном документе по ведению БА — GINA (Global Initiative for Asthma — «Глобальная стратегия лечения и профилактики БА») пересмотра 2014 года указано, что целью лечения является достижения хорошего контроля симптомов и поддержание нормального уровня активности больного, минимизация рисков будущих обострений и побочных эффектов лечения [3].

Для реализации этой цели был разработан ступенчатый подход к терапии в зависимости от тяжести заболевания и выраженности симптомов БА. Начиная со ступени 3 (больные среднетя-желой БА) предпочтительной является терапия комбинированными препаратами с сочетанием низких доз ингаляционных ГКС (ИГКС) и длительно действующих р2-агонистов (ДДБА) (GINA, 2008). Согласно ступенчатому подходу к лечению БА, если не удается добиться контроля над заболеванием при применении ИГКС в низких или высоких дозах, то необходимо назначение комбинированной терапии, которая позволяет достичь лучшего контроля, чем просто увеличение дозы ИГКС в 2 раза и более (уровень доказательности А) (GINA, 2011) [4].

Залогом успешной ингаляционной терапии является не только правильный выбор препарата, но и такие факторы, как обучение пациента ингаляционной технике, а также подбор оптимальной системы доставки ЛС [5].

Цель исследования. В связи с вышесказанным, целью данного исследования является: оценка уровня контроля над заболеванием, изучить эффективность, безопасность, удобство применения при использовании беклометазона дипропио-ната и формотерола фумарата в фиксированной комбинации и формотерола фумарата и будесо-нида в свободной комбинации у пациентов с БА.

Материалы и методы. В исследование включены пациенты (n = 86; 41 мужчина и 45 женщин; средний возраст — 35,89 ± 12,78) с неконтролируемой БА смешанной формы среднетяжелого течения. Критерии включения: возраст 25—65 лет; наличие установленного диагноза — неконтролируемая БА смешанной формы средней степени

тяжести (США, 2006) в течении > 3 лет; наличие информированного согласия пациента и разрешения этического комитета; женщины репродуктивного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи на беременность.

Критерии исключения: терапия системными кортикостероидами в течение 6 мес. до включения в исследование; ОРВИ и клинически значимые обострения хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей в течение 3-х недель до включения в исследование; декомпенсирован-ные соматические заболевания; обострение хронических заболеваний.

Пациенты, участвующие в исследовании, были разделены на 2 группы методом случайной выборки. Пациенты 1-й группы (п = 43; 19 мужчин. 24 женщин, средний возраст — 37,28 ± 12,32; средняя продолжительность заболевания — 12,04 ± ± 10,42 года) получали Фостер (беклометазон ди-пропионат и формотерол фумарат в фиксированной комбинации). Пациенты 2-й группы (п = 43; 22 мужчины, 21 женщина, средний возраст — 34,5 ± 12,8 года, средняя продолжительность заболевания — 11,12 ± 9,41 года) получали Форадил Комби (формотерол фумарат и будесонид в свободной комбинации). Фармакотерапия не менялась в течение активного периода исследования, в дальнейшем объём базисного лечения корректировался в соответствии с уровнем контроля БА. Для купирования симптомов БА использовались р2-агони-сты (сальбутамол). Группы больных не различались по тяжести БА и объему терапии.

При общеклиническом обследовании производилась оценка физикального статуса пациента, и проводились стандартные лабораторные и функциональные методы исследования до и после лечения. Статистически не значимыми были различия в группах на момент включения больных в исследование и по таким показателям, как среднее значение ОФВ 1 за первую секунду, среднее значение ПСВ утром, среднее число симптомов и потребности в препарате «скорой помощи» в сутки. Учитывалась динамика выраженности клинических симптомов БА в исследуемых группах, по показателям: одышка, чувство удушья, чувство заложенности в груди, кашель, вязкая мокрота. Выраженность симптомов учитывалась до и после лечения.

—--—

~ 165 ~

Также, была проведена оценка контроля над БА по данным теста контроля над астмой (Asthma Control Test- ACT).

В статистической обработке использовались среднеарифметические значения, стандартные отклонения, достоверность различия между группами (Статистика 6.0 for Windows). Достоверными считались данные при р > 0,05. Группы больных по результатам исследуемых параметров были сопоставимы.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Результаты. В результате курсового применения Фостера (беклометазон дипропионат и фор-мотерол фумарат в фиксированной комбинации) и Форадил Комби (формотерол фумарат и будесо-нид в свободной комбинации) функция внешнего дыхания улучшилась (табл. 1). В 1-й группе к 11— 13 дню наблюдения отмечен достоверный прирост показателей: ОФВ1 — с 61,2 ± 14,6% до 68,4 ± 8,3% (р < 0,05), ПСВ — с 61,2 ± 1,02% до 69,5 ± 7,8%

(р < 0,05). Во 2-й группе также отмечен прирост значений, но он был менее значимым и недостоверным: ОФВ1 — с 62,4 ± 13,6% до 64,5 ± 9,3% (р > 0,1), ПСВ — с 62,1 ± 9,8% до 65,4 ± 8,1% (р > 0,1). Через 3 месяца в 1-й группе ОФВ1 увеличился на 17,4 ± 3,2% (р < 0,05), ПСВ на 18,6 ± ± 1,0% (р < 0,05). Во 2-й группе ОФВ1 увеличился на 6,0 ± 3,3% (р > 0,1), ПСВ на 8,3 ± 1,4% (р < 0,05). В исследуемых группах достоверно снизилось среднее число симптомов за сутки: в первой группе через 3 месяца с 1,7 ± 0,5 до 0,5 ± 0,1 (р < 0,05), а во второй — с 1,7 ± 0,9 до 0,9 ± 0,1 (р < 0,05). Средняя потребность в препаратах «скорой помощи» через 3 месяца достоверно снизилась в первой группе с 3,8 ± 1,1 до 1,2 ± 0,2 (р < 0,05). В группе сравнения также отмечено снижение значения, но менее значимое и недостоверное с 4,0 ± 1,2 до 3,0 ± 0,8 (р > 0,1) (табл. 1).

Таблица 1

Результаты лечения в сравниваемых группах через 12 месяцев, M ± m

Показатели Сроки Больные с бронхиальной астмой средней степени тяжести, n = 86

1-я группа n = 43 2-я группа n = 43

ОФВ 1, % 1—3 день 61,2 ± 14,6 62,4 ± 13,6

11—13 день 68,4 ± 8,3* 64,5 ± 9,3

3 месяца 78,6 ± 9,4* 68,4 ± 10,3

Р р < 0,05 Р > 0,1

ПСВ, % 1—3 день 61,2 ± 10,2 62,1 ± 9,8

11—13 день 69,5 ± 7,8* 65,4 ± 8,1

3 месяца 79,8 ± 9,2* 70,4 ± 11,2

Р р < 0,05 Р > 0,1

Среднее число симптомов за сутки 1—3 день 3,1 ± 1,4 3,2 ± 1,3

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

11—13 день 2,0 ± 1,1* 2,8 ± 0,7

3 месяца 0,5 ± 0,2* 1,5 ± 0,8

Р р < 0,05 р < 0,05

Средняя потребность в препаратах «скорой помощи» за сутки 1—3 день 3,8 ± 1,1 4,0 ± 1,2

11—13 день 2,5 ± 0,8* 3,2 ± 0,9

3 месяца 1,2 ± 0,2* 3,0 ± 0,8

Р р < 0,05 Р > 0,1

Примечание: р — достоверный критерий Стьюдента между показателями в каждой группе на 1—3-й день и через 3 месяца. * — достоверный критерий в разных группах в различные сроки (р < 0,05).

—--—

~ 166 ~

Таблица 2

Переносимость препарата у пациентов, страдающих БА в результате лечения

Признаки Больные с бронхиальной астмой средней степени тяжести, n = 86

1-я группа, n = 43 2-я группа, n = 43

Переносимость, баллы 2,9 ± 0,5* 2,0 ± 0,5

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Побочные эффекты, баллы 1,1 ± 0,01* 2,2 ± 0,1

Удобство применения, баллы 3,0 ± 0,08* 1,2 ± 0,1

* — достоверный критерий между показателями в различных группах (р < 0,05).

Таблица 3

Динамика показателей контроля над БА

Показатель 1-я группа, n = 43 2-я группа, n = 43

исходно через 3 месяца исходно через 3 месяца

Неконтролируемая БА, n (%) 43 (100) 4 (9,3%) 43 (100) 8 (18.60%)

Частично контролируемая БА, n (%) — 11 (25,58%) — 16 (37,21%)

Контролируемая БА, n (%) — 28 (65,11%) — 19 (44,19%)

Таблица 4

Динамика выраженности клинических симптомов БА в исследуемых группах по шкале ВАШ (баллы М ± т)

Показатели Сроки Больные с бронхиальной астмой средней степени тяжести, n = 86

1-я группа, n = 43 2-я группа, n = 43

Одышка 1—3 день 3,8 ± 1,2 3,7 ± 1,1

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

11—13 день 2,1 ± 0,9* 2,9 ± 1,1

3 месяца 0,9 ± 0,1* 1,5 ± 0,5

Р р < 0,05 р < 0,05

Чувство удушья 1—3 день 3,9 ± 1,6 3,8 ± 1,5

11—13 день 2,2 ± 0,8* 2,8 ± 0,9

3 месяца 1,2 ± 0,2* 1,9 ± 0,8

Р р < 0,05 р < 0,05

Чувство заложенности в груди 1—3 день 3,8 ± 1,9 3,7 ± 1,7

11—13 день 2,8 ± 1,1* 3,1 ± 1,2

3 месяца 1,7 ± 0,9* 2,4 ± 1,1

Р р < 0,05 р < 0,05

Кашель 1—3 день 3,9 ± 1,3 3,9 ± 1,2

11—13 день 2,1 ± 0,9* 2,6 ± 0,8

3 месяца 1,1 ± 0,3* 1,9 ± 0,4

Р р < 0,05 р < 0,05

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Вязкая мокрота 1—3 день 3,6 ± 1,4 3,5 ± 1,3

11—13 день 1,9 ± 0,2* 2,1 ± 0,3

3 месяца 0,5 ± 0,1* 1,4 ± 0,2

Р р < 0,05 р < 0,05

Примечание: * — достоверный критерий между показателями в различных группах (р < 0,05); р — достоверный критерий Стьюдента между показателями в каждой группе на 1—3-й день и через 3 месяца.

—--—

~ 167 ~

В начале исследования всем пациентам была продемонстрирована и объяснена правильная техника использования ингаляционного устройства. После чего каждый пациент показал правильность выполнения. Также больных просили продемонстрировать технику ингаляции в середине исследования и в конце. Во время исследования по 4-баль-ной шкале оценивались такие характеристики как: переносимость препарата, наличие побочных эффектов, и удобство применения исследуемых препаратов (табл. 2).

По данным ACT через 3 месяца наблюдения у больных БА 1-й группы уровень полного контроля над заболеванием удалось достичь у 28 (65,11%) пациентов, частичного — у 11 (25,58%), не удалось достичь контроля у 4 (9,3%) больных. Во второй группе полного контроля над заболеванием удалось достичь у 19 (44,19%), частичного — у 16 (37,21%), не удалось достичь контроля у 8 (18,60%) больных) (табл. 3).

Через 3 месяца у пациентов 1-й и 2-й группы на фоне лечения отмечено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов БА по шкале ВАШ: одышка, чувство удушья, чувство заложенности в груди, кашель, вязкая мокрота. (табл. 4).

Заключение. В результате данного исследования показано, что при включении в лечение пациентов с бронхиальной астмой средней тяжести смешанной формы, комбинированных ингаляционных глюкокортикостероидных препаратов отмечено достоверное уменьшение выраженности клинических симптомов, на фоне улучшения функциональных признаков. Средняя потребность в препаратах «скорой помощи» в первой группе снизилась в 2 раза. По данным АСТ-теста на фоне приема Фостера (беклометазон дипропионат и формотерол фумарат в фиксированной комбинации) удалось достичь полного контроля у 65,11% пациентов исследуемой группы и переносимость

данного препарата в 1,45 раза лучше. Таким образом, фиксированная комбинация является более эффективной, чем свободная комбинация.

ЛИТЕРАТУРА

1. Авдеев С.Н. Опросник ACQ — новый инструмент оценки контроля над бронхиальной астмой // Пульмонология. 2011. № 2. С. 93—99.

2. Княжеская Н.П. Глюкокортикостероиды при бронхиальной астме: от системного введения до небу-лайзерной терапии // Пульмонология. 2012. № 5. С 92—96.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

3. Мещерекова Н.Н.,. Белевский А.С. Возможности применения экстра мелкодисперсной фиксированной комбинации беклометазона и формотерола в едином ингаляторе в качестве поддерживающей и симптоматической терапии // Практическая пульмонология. 2015. № 1. С. 88—92.

4. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Российское респираторное общество Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы // Пульмонология. 2014. № 2. С. 5—11.

5. Будневский А.В., Кожевникова С.А., Бурла-чук В.Т. и др. Роль индивидуальных программ обучения в достижении контроля над бронхиальной астмой // Пульмонология. 2013. № 1. С. 54—58.

6. Bousquet J, Jeffery P.K., Busse W.W. et. al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161.5. C. 1720—1745.

7. Barner P.J. Scientific rationale for using single inhaled for asthma control // Eur. Respir. J. 2007. N 2. C. 34—38.

8. Braman S. The global burden of asthma // Chest. 2006.130. C. 4—12.

9. Taylor D.R., Bateman E.D., Boulet L-P. et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control // EUR. Respir. J. 2008. 32. C. 545—554.

10. Global Strategy for Asthma Management and Prevention? Global Initiative for Asthma (GINA). Update 2014 http://www.ginasthma.org.

11. CochraneMG et al. // Chest. 2000. 117. 2. C. 542.

—--—

~ 168 ~

—--—

EFFECT OF INHALED MEDICATIONS FORMOTEROL/BECLOMETHASONE

AND FORMOTEROL/BUDESONIDE FOR THE CORRECTION OF SYSTEMIC INFLAMMATION IN BRONCHIAL ASTHMA

A. V. Nikitin, O.A. Lepuchova

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

Voronezh state medical University N.N. Burdenko

Annotation. There were examined 86 patients aged 25 to 65 years with a diagnosis of bronchial asthma (BA). The objective is to evaluate the level of disease control, to study the effectiveness, safety and usability when used Foster (beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate fixed combination) Combination and Foradil (formoterol fumarate and budesonide in free combination). Patients were divided into 2 groups randomly. The first group received Foster (beclomethasone dipropionate and formoterol fumarate in a fixed combination), and the second group — Foradil Combi (budesonide and formoterol fumarate in a free combination). Results of the study were assessed for 11—13 days and 3 months. The treatment showed a significant reduction in the severity of clinical symptoms in groups 1 and 2. Respiratory function after 3 months in group 1 improved to 17,4 ± 3,2% (p < 0.05), and the second at 6,0 ± 3,3% (p > 0.1). Full control of the disease was achieved in one group, 48.83% of patients, and the second at 44.19% of the patients.

Key words: bronchial asthma, combined inhaled corticosteroids, control asthma, step therapy, during uncontrolled.

REFERENCES

1. Avdeev S.N. Questionnaire ACQ — new tool to assess asthma control. Pulmonologiya, 2011, no. 2, pp. 93—99.

2. Princely N.P. Corticosteroids in bronchial asthma from systemic administration before inhalation therapy. Pulmonology, 2012, no. 5, pp. 92—96.

3. Mescherekova N.N., Belevsky A.S. Possibilities of application of extra fine fixed combination of beclomethasone and formoterol in a single inhaler as maintenance therapy and simptomatic therapy. Practical pulmonology, 2015, no. 1, pp. 88—92.

4. Chuchalin A.G., Aysanov Z.R., Belevsky A.S. and others. The Russian Federal Respiratory Society guidelines for the diagnosis and treatment of bronchial asthma. Pulmonology, 2014, no. 2, pp. 5—11.

5. Budnevsky A.V., Kozhevnikov S.A., Burla-chuk V.T., et al. Role of individual training programs in

achieving asthma control. Pulmonology, 2013, no. 1, pp. 54—58.

6. Bousquet J., Jeffery P.K., Busse W.W. et. al. Asthma. From bronchoconstriction to airways inflammation and remodeling. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000; 161.5. pp. 1720—1745.

7. Barner P.J. Scientific rationale for using single inhaled for asthma control. Eur. Respir. J. 2007. 2. pp. 34—38.

8. Braman S. The global burden of asthma. Chest. 2006, 130, pp. 4—12.

9. Taylor D.R., Bateman E.D., Boulet L-P. et al. A new perspective on concepts of asthma severity and control. EUR. Respir. J., 2008, 32, pp. 545—554.

10. Global Strategy for Asthma Management and Prevention? Global Initiative for Asthma (GINA). Update 2014. http://www.ginasthma.org.

Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте наш сервис подбора литературы.

11. CochraneMG et. al. Chest, 2000, 117, 2 to 542.

INF0BA5E '

INDEX

COPERNICUS OAJt О ULRICHSWEB

пл t щ^* ---M-L ftltAl. £ s»i I i Ц i T I 0 в I I--

GOOgle Ci te Factor \ Ц J g?

Ш