CC BY
11
ПРОБЛЕМНЫЕ СТАТЬИ И ОБЗОРЫ ИД
Влияние иммуносупрессивных препаратов на развитие осложнений со стороны послеоперационных ран после трансплантации солидных органов
Шестель И.В., Пикиреня И.И., Щерба А.Е.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Shestel I.V., Pikirenia I.I., Shcherba A.E.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Effect of immunosuppressive drugs on the development of postoperative
wound complications after solid organ transplantation
Резюме. Внедрение новых иммуносупрессивных схем после трансплантации солидных органов в последние десятилетия значительно улучшило результаты выживаемости трансплантатов, однако это улучшение сопровождается новыми побочными эффектами, среди которых достаточно распространенным является нарушение заживления ран, частота которого достигает по данным различных исследований от 4 до 50%. Заживление ран - сложный процесс, на который потенциально влияют все иммунодепрессанты, хотя это трудно оценить в клинических исследованиях, когда пациенты получают комбинацию иммуноде-прессантов. Представлен обзор литературных данных за 2011-2021 годы, полученных с использованием электронных ресурсов PubMed, базы данных NCBI и Scholar google. При поиске по ключевым словам поисковые системы предоставили 3960 статей (с датой публикации с 2011 по 2021 год), из которых для анализа было отобрано 25 работ, наиболее точно касающихся исследуемой темы, а также дополнительно проанализировано 8 работ (1983,2002, 2003, 2005,2007 годов) с целью изучения результатов более ранних экспериментов в изучаемой области.
Ключевые слова: осложнения заживления ран, иммуносупрессия, трансплантация, такролимус, кортикостероиды, микофенолат мофетил, циклоспорин А,, mTOR ингибиторы.
Медицинские новости. — 2022. — №8. — С. 4-8. Summary. The introduction of new immunosuppressive regimens after solid organ transplantation in recent decades has significantly improved the results of graft survival; however, this improvement is accompanied by new side effects, among which complications wound healing is quite common, the frequency of which reaches, according to various studies, from 4 to 50%. Wound healing is a complex process that is potentially affected by all immunosuppressive drugs, atthough it is difficult to evaluate in clinical trials when patients are receiving a combination of immunosuppressive drugs. An overview of the literature data for 2011-2021 obtained using electronic resources PubMed, NCBI and Scholar google databases is presented. When searching for keywords, search engines provided3960articles (with a publication date from 2011 to 2021), of which 25 papers were selected for analysis that most accurately related to the topic under study, and 8 papers were additionally analyzed (1983,2002, 2003,2005,2007) to study the results of eariier experiments in the study area..
Keywords: complications of wound healing, immunosuppression, transplantation, tacrolimus, corticosteroids, mycophenolate mofetil, cyclosporin A, mTOR inhibitors.
Meditsinskie novosti. - 2022. - N8. - P. 4-8.
Применение новых иммунодепрес-сантов в последние десятилетия значительно улучшило результаты трансплантации солидных органов, но это улучшение сопровождается новыми побочными эффектами, такими как нефротоксичность, лимфоцеле или нарушения заживления ран. Так, нарушения заживления хирургических ран наблюдаются у 4-50% реципиентов почечного трансплантата при различных режимах иммуносупрессии [1]. Заживление ран -сложный процесс, на который потенциально влияют все иммунодепрессанты, хотя это трудно оценить в клинических исследованиях, так как пациенты получают комбинацию иммунодепрессантов. Проблема с большинством клинических исследований заключается в том, что замедленное заживление ран является
не единственным осложнением, а частью большого списка побочных эффектов, что может повлиять на достоверность отчетности. По сравнению с огромным количеством исследований, касающихся выживаемости трансплантата, значительно меньше исследований или обзоров посвящено заживлению ран [2]. Мнения авторов исследований относительно степени и механизмов влияния иммуносупрессивных препаратом также значительно различаются.
S.M. Flechner (2013) в своем исследовании, посвященном изучению влияния различных комбинаций иммуносупрес-сивных препаратов на заживление ран, не отмечает сколько-нибудь значимых различий частоты развития осложнений со стороны послеоперационных ран среди пациентов, которым назначали три
комбинации: сиролимус/микофенолат мофетил (ММФ)/преднизолон, циклоспорин А/ММФ/преднизолон и азатиоприн/ циклоспорин А/преднизолон [3]. Однако другими авторами неоднократно отмечалось, что механизм действия каждого отдельного иммуносупрессивного препарата может иметь значительное влияние на репаративные процессы [4, 5]. Р. Fikatas и соавт. (2013) сообщил, что до сих пор нет понимания влияния иммунодепрессантов на процесс заживления ран и развитие послеоперационной грыжи, что требует дальнейшего уточнения с помощью дополнительных исследований [6].
Процесс заживления ран включает начальную фазу гемостаза и воспаления, за которой следует сложный процесс клеточной пролиферации и опосредованного фибробластами образования
коллагена и, наконец, организация и ремоделирование коллагена. Предположительно, любой иммунодепрессант, влияющий на эти стадии, может нарушить заживление [4, 7].
Изучены данные литературных источников по вопросу влияния наиболее распространенных иммуносупрессивных препаратов и их комбинаций на развитие осложнений со стороны послеоперационных ран при трансплантации солидных органов.
Для поиска информации по исследуемой теме были использованы электронные ресурсы PubMed, база данных NCBI и Scholar google. При поиске по ключевым словам поисковые системы предоставили 3960 статей (с датой публикации с 2011 по 2021 год), из которых для анализа было отобрано 25 работ, наиболее точно касающихся исследуемой темы, а также дополнительно проанализировано 8 работ (1983, 2002, 2003, 2005, 2007 годов) с целью изучения результатов более ранних экспериментов в изучаемой области.
Кортикостероиды
Кортикостероиды входят в схему базовой иммуносупресии. Высокие дозы обычно назначают во время трансплантации, затем дозу постепенно снижают до поддерживающей. В исследовании A.S. Wang (2013) было показано, что они влияют на все основные 3 фазы процесса заживления ран (воспалительную, проли-феративную и ремоделирующую). В действительности эти 3 фазы значительно перекрываются, и сигнальные каскады, инициированные в 1-й фазе, влияют на рост и дифференцировку клеток в более поздних фазах [8].
Лечение дексаметазоном в воспалительную фазу снижает экспрессию цитокинов, включая TGF -р1, фактор роста тромбоцитов, фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, и, таким образом, может снизить хемотаксический и митогенный стимул для других воспалительных клеток. Дексаметазон также подавляет экспрессию в эндотелиаль-ных клетках молекулы межклеточной адгезии 1 (ICAM-1) в культуре и при заживлении анастомозов толстой кишки, что приводит к ослаблению адгезии и миграции гранулоцитов. В соответствии с этим высокие дозы кортикостероидов уменьшают степень инфильтрации раны макрофагами. В пролиферативную фазу
кортикостероиды снижают уровни TGF -р и экспрессию в мезенхимальных клетках фактора роста кератиноцитов, который ослабляет пролиферацию фибробла-стов и ухудшает реэпителизацию раны. В фазе ремоделирования рана сокращается и меняет характер экспрессии коллагена. Исследования на животных показывают, что кортикостероиды ухудшают обмен коллагена, нарушают дермо-эпидермальные соединения и уменьшают прочность на разрыв кожных ран за счет уменьшения накопления коллагена.
Также известно, что глюкокортико-иды нарушают способность эндотели-альных клеток-предшественников (ЕРС) к заживлению ран за счет снижения экспрессии рецептора хемокинов CXCR4 в цепи простагландина Е2 ^Е2). Функциональные кривые скорости заживления ран ЕРС, обработанных глюкокортикоидами, анализировали и сравнивали с таковыми в необработанных клетках. Было обнаружено, что инъекция необработанных ЕРС заживила раны у мышей с уменьшением некротических областей через 7 дней после трансплантации. Напротив, способность заживления ран у ЕРС, обработанных глюкокортикоидами, была значительно нарушена, с некоторыми оставшимися некротическими областями, как у контрольных мышей без трансплантации клеток. ЕРС, обработанные глюкокор-тикоидами, показали плохую миграционную способность и дисфункцию в привлечении воспалительных клеток и неоваскуляризации [9].
Ингибиторы кальциневрина (СМ)
В 1982 году циклоспорин был введен в протокол иммуносупрессии при трансплантации органов у человека, обеспечив радикальное увеличение сроков выживаемости трансплантатов и пациентов и сделав стандартной саму процедуру трансплантации. Это событие можно считать началом эры современной трансплантологии [10]. Циклоспорин А ^А) представляет собой циклический пептид грибкового происхождения, который ингибирует Т-клеточный ответ. Он внутриклеточно связывается с белками циклофилинами с образованием активного комплекса CsA - циклофилин. Этот комплекс впоследствии ингибирует кальциневрин, который представляет собой серин-
треонинфосфатазу, необходимую для активации факторов транскрипции, таких как ядерный фактор активированных Т-клеток (NFAT). Когда кальциневрин ингибируется, гены цитокинов (IL-2, IFN-y, GM-CSF TNF -а и IL-4) не могут быть транскрибированы. Этот каскад событий в конечном итоге приводит к ингибированию продукции и дифферен-цировки Т-клеток [4].
Т-лимфоциты играют важную роль в заживлении ран, особенно в воспалительной фазе. Р. Fishel и соавт. (1983) предприняли проспективное исследование случай - контроль, изучая влияние CsA, нового на тот момент иммунодепрессанта, на заживление ран у крыс Sprague - Dawley. Данные исследования показали, что CsA в иммунодепрессивной концентрации заметно ухудшает заживление ран. По результатам эксперимента у животных, получавших CsA, раны были с меньшей прочностью, что отражалось в снижении прочности на разрыв и в синтезе меньшего количества коллагена, о чем свидетельствовало меньшее содержание гидроксипролина. Поскольку животные, получавшие CsA, имели меньше коллагена, доступного для поперечного сшивания, прочность на разрыв, фиксированная формалином, также снизилась. Однако это исследование проводилось на крысах, и поэтому невозможно было установить, наблюдаются ли аналогичные эффекты у людей [11]. C.L. Baum и C.J. Arpey также в 2005 году отметили, что истощение CD4+ Т-клеток (вспомогательных Т-клеток) привело к снижению прочности раны. Авторы предположили, что CsA, по-видимому, ингибирует Т-хелперы, сохраняя при этом Т-супрессоры, тем самым усиливая общую функцию су-прессорных клеток [12].
В новом исследовании на мышах, проведенном в 2012 году B. Gawronska-Kozak и соавт., обнаружилось, что CsA изменяет экспрессию коллагенов и синтез матриксных металлопротеиназ (ММР) и замедляет миграцию дер-мальных фибробластов. Кроме того, их данные свидетельствуют о том, что CsA особенно сильно влияет на ткани, которые имеют преимущественные регенеративные свойства, то есть кожу мышей породы Nude, передние конечности у земноводных и ткань десен. Обработка
CsA снижала экспрессию коллагена III в фибробластах линии Nude, но экспрессия не изменилась в фибробластах контрольной группы. Одновременно CsA увеличивал содержание коллагена I в клетках контрольной группы, но не влиял на экспрессию коллагена I у мышей породы Nude. Повышенная экспрессия ММР наблюдалась во время идеального заживления без рубцов у плодов млекопитающих, тканей десен и кожных ран у мышей Nude (регенераторный тип). Таким образом, изменение баланса между MMP и тканевыми ингибиторами матриксных металлопротеиназ (TIMP) и синтезом/деградацией коллагенов различного типа под действием CsA может повлиять на результат процесса заживления. Применение CsA к длительно незаживающим ранам (высокий уровень ММП и низкий уровень коллагена) снижает экспрессию ММП и стимулирует синтез коллагена, способствуя заживлению. Для стандартного заживления ран с образованием рубцов, обычно наблюдаемого при соотношении MMP/TIMP 1:1, лечение CsA сместит соотношение в сторону 1:2 и повысит накопление коллагена, характерное для чрезмерного роста рубцов и гипертрофии десен. Хотя авторы и отмечают, что механизм действия CsA до конца все еще неясен, они обращают внимание на полезные эффекты CsA при лечении длительно незаживающих (например, диабетических) кожных язв и на нежелательные эффекты CsA как препятствия для регенерации тканей [13].
Исследование D. Raptis и соавт. (2012), проведенное с целью изучения влияния CsA на заживление послеоперационной раны толстой кишки, свидетельствует о возрастании интенсивности процесса заживления толстокишечного анастомоза, основанного на значительном увеличении внутрипросветного давления разрыва и концентрации ги-дроксипролина ткани в группе, которая получала циклоспорин в дозе 0,1 мг/кг подкожно по сравнению с контрольной группой на 4-е и 8-е послеоперационные сутки [14].
Z.X. Dai и соавт. (2019), наоборот, на основании данных своего исследования рекомендует использование CsA в качестве перспективного препарата для предотвращения формирования рубцов
после имплантации дренажных устройств при глаукоме [15]. Эти данные также подтверждают избирательное влияние CsA на репарацию различных видов тканей.
Такролимус
Ингибитор кальциневрина такролимус - наиболее часто используемый препарат при трансплантациях почек, печени, поджелудочной железы и тонкого кишечника. M.C.M. Willems и соавт. (2013) показали, что изолированное применение такролимуса не оказало неблагоприятного воздействия на процесс заживления в течение первой послеоперационной недели. Эти авторы оценили эффекты такролимуса у крыс, перенесших серединную лапарото-мию с последующими анастомозами в терминальном отделе подвздошной и толстой кишки, которым такролимус вводили подкожно в дозах 0,5, 2,0 и 5,0 мг/кг/день после операции до выведения из эксперимента. Проанализированы рана брюшной стенки и оба анастомоза, но не было статистически значимой разницы в устойчивости к разрыву брюшной стенки и анастомозов между группами, получавшими такролимус, и контролем в анализируемые периоды (3-й, 5-й и 7-й послеоперационные дни) [16].
Аналогично Т. Kiyama и соавт. (2002) продемонстрировали, что субклинические и терапевтические дозы такроли-муса улучшили раннюю стадию процесса заживления анастомоза толстой кишки, о чем свидетельствует повышенная устойчивость анастомоза к давлению на разрыв по сравнению с контрольной группой на 4-й день после операции. При микроскопической оценке толстокишечного анастомоза авторы также заметили, что структура слоев кишечной стенки была лучше сохранена, включая мышечную слизистую оболочку, подслизистую оболочку и соответствующую мышцу, где анастомоз заменен грануляционной тканью [17].
Такролимус по-разному влияет на заживление тканей и экспрессию клеточных медиаторов в кожных и кишечных ранах. М. Schäffer и соавт. (2005) обнаружили, что значения внутрипросветного давления на разрыв и содержания коллагена в анастомозах толстой кишки были статистически эквивалентными в группах крыс, которым вводили подкожно 2,0 или 5,0 мг/кг/день такролимуса и
умерщвляли на 5-й послеоперационный день. Однако в том же эксперименте авторы наблюдали статистически значимое снижение содержания гидрокси-пролина, индекса отложений коллагена и устойчивости к разрыву кожной раны у животных, которые получали 2,0 мг/кг/ день такролимуса и были умерщвлены на 10-й послеоперационный день по сравнению с контрольной группой. Основываясь на результатах, авторы пришли к выводу, что такролимус нарушает заживление ран кожи (р<0,05). Это сопровождалось снижением экспрессии TGF -ß (стимулирует заживление) и повышенной экспрессией IFN-y и TNF -а (оба ингибируют заживление) (p<0,05). Напротив, такролимус не ингибировал заживление анастомозов толстой кишки. Не наблюдалось никакого эффекта на экспрессию TGF - ß, TNF - а, IFN- у, а также CD4 и CD8 в анастомозах толстой кишки. На основании этих данных был сделан вывод, что разные ткани демонстрируют отчетливую восприимчивость к дозам иммунодепрессантов или что восстановление кишечной раны, по-видимому, происходит раньше, чем раны кожных покровов [18].
G.M. Paul и соавт. (2014) в своем исследовании отмечают значительное снижение выработки коллагена I типа (зрелого) и увеличение содержания коллагена III типа (незрелого) при использовании иммуносупрессии с такролимусом и ММФ через 15 дней эксперимента в шве мочевого пузыря крыс и сообщают о необходимости дальнейших исследований как на модели грызунов, так и у людей [19]. Напротив, A.L.C. Watanabe и J.E.F Matias (2021) заявляют об отсутствии влияния комбинации ММФ и такро-лимуса на заживление раны брюшной стенки на модели грызунов [20].
Ингибиторы пуринового метаболизма
Важным составляющим компонентом иммуносупрессивной терапии является MMФ. N. Roos и соавт. (2007) проверили гипотезу о том, что MMФ может оказывать прямое влияние на ремоделирова-ние внеклеточного матрикса фибробла-стов. Инкубация культур фибробластов легких человека с MMФ приводила к зависимому от дозы и времени снижению синтеза и экспрессии коллагена I типа. Ингибирование стационарных уровней мРНК COL1A1 и COL1A2 происходило на уровне транскрипции за счет репрес-
сии их промоторов. Напротив, ММФ значительно увеличивал экспрессию и синтез интерстициальной коллагеназы. Было также обнаружено, что ММФ снижает способность фибробластов сокращать волокна коллагена и снижает синтез альфа-гладкомышечного актина, маркера фенотипа сократительных миофибробластов. Кроме того, ММФ уменьшал подвижность фибробластов [21].
При изучении прямого влияния микофеноловой кислоты, селективного блокатора синтеза пуринов de novo, на морфологию, пролиферацию, подвижность и дифференцировку кератиноцитов в эпидермисе человека, в культуре in vitro подсчитывали количество кератиноцитов, культивируемых в присутствии микофеноловой кислоты, и измеряли подвижность и морфологию клеток, в реальном времени проведено изучение экспрессии маркеров дифференцировки. Установлено, что микофеноловая кислота вызывает необратимое ингибирование пролиферации клеток, заставляет их увеличиваться и влияет на перемещение клеток как функцию времени. Уровень экспрессии маркеров диффе-ренцировки был значительно снижен обработкой ММФ [22].
M.C.M. Willems и соавт. (2016) смоделировали ситуацию, максимально близкую к клинической, когда иммуно-супрессант назначался сразу же после операции, а не до нее, чтобы выяснить, какое отрицательное влияние окажет ММФ при назначении со дня операции, а также отличия при начале лечения препаратом спустя три дня с момента вмешательства. Никаких очевидных структурных различий между разными слоями стенки толстой кишки или ткани фасции не наблюдалось. Однако в подвздошной кишке накопление полиморфноядерных клеток, макрофагов и лимфоцитов было более значительным у контрольных крыс, чем у крыс, получавших 20 или 40 мг ММФ, что указывает на меньшую скорость заживления анастомоза. Еще более неожиданным было то, что подслизистый слой у контрольных крыс, был менее развитым [2]. Результаты исследования показали положительный эффект ММФ на заживление анастомозов подвздошной кишки - давление на разрыв
через 3 дня в анастомозах животных, получавших ММФ, значительно выше, чем в контрольной группе, через 3 дня наблюдалась аналогичная картина. Эффекта ММФ на заживление анастомозов толстой кишки не было -не отмечалось значимой разницы в давлении на разрыв или прочности на разрыв между контрольной группой и экспериментальными группами через 3 или 7 дней. Однако отрицательный эффект ММФ наблюдался в заживлении раны брюшной стенки, где отмечено значительное снижение прочности на разрыв в группе с самой высокой дозой, когда лечение было начато в день 0. Отрицательный эффект исчез, когда прием препарата был отложен на 3 дня.
При сравнительном анализе количества раневых осложнений у реципиентов трансплантата почки de novo, получавших такролимус и преднизолон, использование ММФ связано с более низкой частотой комбинированного клинического и субклинического нарушения заживления послеоперационных ран по сравнению с ингибиторами mTOR [23]. В исследовании же F Citterio (2020) существенных различий в частоте развития осложнений со стороны послеоперационной раны не выявлено [24].
Рапамицины - ингибиторы mTOR
Открытие и применение CNI значительно улучшило результаты трансплантации солидных органов. Однако в связи нефротоксичностью CNI и другими побочными эффектами в качестве основной альтернативы рассматриваются ингибиторы мишени рапамицина млекопитающих (ингибиторы mTOR). Довольно скоро после введения ингибиторов mTOR в иммуносупрессивные схемы стало очевидно, что антипро-лиферативные действия ингибиторов mTOR могут оказать влияние на процесс выздоровления после трансплантации, что заметно по медленному заживлению ран и возникновению лимфоцеле после трансплантации. Этот антипролиферативный эффект, оказываемый на фибробласты в заживающей ране, вероятно, является объяснением проблемы заживления послеоперационных ран.
mTOR действует как важный «привратник» («gate-keeper») на пути
фосфоинозитид-3-киназа/протеинки-наза В (Akt), который стимулируется интерлейкином-2 и другими цитокина-ми, и влияет на пролиферацию, рост и миграцию Т-лимфоцитов, а также контролирует размер лимфоцитов и метаболическую активность. Однако mTOR играет ключевую роль во многих других клеточных процессах, регулируя трансляцию информационной РНК и биогенез рибосом, прогрессию клеточного цикла, клеточную пролиферацию и рост, а также и на ангиогенез. Ограничивая клеточную пролиферацию и ангиогенез эндотелиальных клеток и фибробластов, ингибиторы mTOR могут ограничивать фиброз, ключевой элемент успешного заживления ран [7, 25].
Препараты ингибиторов проли-феративного сигнала демонстрируют высокую антиангиогенную активность, связанную со снижением продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и заметно подавленный ответ эндотелиальных клеток сосудов на стимуляцию VEGF [26], что является преимуществом при профилактике развития посттрансплантационных лим-фопролиферативных заболеваний, но может также приводить к нарушению заживления послеоперационной раны.
Мета-анализ доступных данных, проведенный L.H.M. Pengel (2011), показал более высокую частоту раневых осложнений (инфекция раны, поверхностное расхождение краев раны, расхождение фасции, замедленное или аномальное заживление, частичное заживление раны, гематому, серому, воспаление раны, усиление раневой экссудации, кровотечение из раны, раневой секрет или послеоперационная грыжа) и лимфоцеле после трансплантации солидных органов для иммуносупрессивных схем, включающих назначение ингибиторы mTOR сразу после трансплантации, по сравнению со схемами, которые включали назначение ингибитора mTOR спустя несколько дней после трансплантации. Достоверных различий влияния комбинаций с CNI или антиметаболитами на заживление ран не выявлено [27].
В своем одноцентровом ретроспективном обзоре раневых осложнений, в который вошли 194 реципиента почечного трансплантата, получавшие
иммуносупрессию сиролимусом в сочетании с уменьшенными дозами CsA и кортикостероидов de novo, R.J. Knight (2007) установил общую частоту раневых осложнений в течение первого года после трансплантации у 36% пациентов [28].
M.C.M. Willems и соавт. (2011) сообщают, что средняя прочность раны на подвздошной и толстой кишке в исследовании на модели грызунов была значительно и дозозависимо снижена, если ингибитор mTOR эверолимус назначен в день операции. Прочность оставалась сниженной, если введение препарата откладывалось до второго или третьего дня. В брюшной фасции такое снижение имело место только в том случае, если назначение эверолимуса откладывали до 4-го дня. В целом изменения содержания гидроксипролина в ране демонстрировало корреляцию с изменениями прочности раны. Таким образом, отсрочка введения эвероли-муса на 2-4 дня после операции может предотвратить серьезную потерю прочности раны как в кишечнике, так и в брюшной фасции [29].
При сравнении преимуществ и недостатков иммуносупрессивных схем, содержащих mTORi с CNI в качестве начальной терапии для реципиентов солидных органов, выявлен более низкий риск осложнений со стороны послеоперационной раны при использовании схем на основе ингибиторов кальциневрина по сравнению с использованием mTOR- ингибиторов [30, 31].
Однако Martina Koch и соавт. (2015) отмечают, что не обнаружены различия между пациентами, получавшими стандартную иммуносупрессию с ММФ, и лицами, получавшими ингибиторы mTOR, а риск осложнений, связанных с интенсивной иммуносупрессией, увеличивается с возрастом пациентов, наличием сахарного диабета и зависит от хирургической техники [32].
Независимые факторы риска
Многофакторный анализ, проведенный R.J. Knight (2007), показал, что независимыми факторами риска развития раневых осложнений после трансплантации солидных органов были реципиенты старше 40 лет, с индексом массы тела (ИМТ) >26 и, особенно, ИМТ>30, использование тимоглобулина для индукционной иммуносупрессии и кумулятивная
доза сиролимуса не менее 35 мг на 4-й день после трансплантации [28].
Высокий ИМТ является наиболее документированным фактором риска нарушения заживления ран у пациентов с трансплантацией почки. Многофакторные анализы данных проспективных многоцентровых рандомизированных исследований различных режимов им-муносупрессии показывают, что каждое увеличение ИМТ на один пункт было связано с увеличением на 19% шансов развития раневого осложнения (95% доверительный интервал, р=0,002), но, как и в общей популяции, пожилой возраст, сахарный диабет и хирургические факторы также увеличивают риск послеоперационных осложнений или инфекций [7].
Заключение
Таким образом, несмотря на распространенность и актуальность проблемы нарушения заживления послеоперационных ран у пациентов после трансплантации солидных органов в условиях иммуносупрессии, нет единого мнения о степени влияния отдельных иммуносупрессивных лекарственных средств на раневой процесс, а также нет достаточного количества исследований о влиянии комбинаций различных иммуноспрессоров на возникновение осложнений со стороны послеоперационной раны, а результаты имеющихся исследований порой значительно различаются. В то время, когда пациенты получают большое количество препаратов, исследования комплексного воздействия иммуносу-прессоров на заживление раны как на модели грызунов и млекопитающих, чей метаболизм во многом сопоставим с человеческим, так и у людей практически отсутствуют, что вызывает необходимость продолжения изучения влияния иммуносупрессивных схем на заживление ран после трансплантации.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Wszola M., Kwiatkowski A., Ostaszewska A., et al. // Transplantation. - 2013. - Vol.95. - P.878-882.
2. Willems M.C.M., Hendriks T, Lomme R.M.L.M., de Man B. M., van der Vliet J. A. // Transplant Direct. -2016. - Vol.2, Iss.6. - e80.
3. Flechner S.M., Zhou L., Derweesh I., et al. // Transplantation. - 2003. - Vol.76. - P.1729-1734.
4. Bootun R. // Int. Wound J. - 2013. - Vol.10, N1. -P.98-104.
5. Coccolini FF, Catena F, Bertuzzo VR., et al. // Updates Surg. - 2013. - Vol.65, N3. - P.191-196.
6. Fikatas P., Schoening W., Lee J.E., et al. // Ann Transplant. - 2013. - N18. - P.223-230.
7. Nashan B., Citterio F // Transplantation. - 2012. -Vol.94. - P.547.
8. Wang A.S., Armstrong E.J., Armstrong A.W. // The Am. J. Surg. - 2013. - Vol.206. - P.410-417.
9. Carolina E., Kato T, Khanh V C., et al. // Front Med. (Lausanne). - 2018. - N5. - P.276.
10. Foulds D., Goa K. // Drugs. - 1993. - Vol.45, N6. - P.953-1040.
11. Fishel R., Barbul A., Wasserkrug H.L., et al. // J. Surg. Res. - 1983. - N34. - P.572-575.
12. Baum C.L., Arpey C.J. // Dermatol. Surg. -2005. - N31. - P.674-686.
13. Gawronska-Kozak B., Kirk-Ballard H. // Fibrogenes. Tissue Repair. - 2013. - Vol.6, N1. - P7.
14. Raptis D., Mantzoros I., Pramateftakis M.G., et al. // Int. J. Colorectal. Dis. - 2012. - N27. - P.299-308.
15. Dai Z.X., Song X.L., Yu X.B., Sun J.G., Sun X.H. // Chin. Med. J. - 2019. - Vol.132, N11. - P.1381-1384. doi: 10.1097/CM9.0000000000000234.
16. Willems M.C.M., Van der Vliet J.A., Lomme R.M., Hendriks T. // Plos One. - 2013. - N8. -e76348.
17. Kiyama T, Tajiri T., Tokunaga A., Yoshiyuki T., Barbul A. // Wound Repair Regen. - 2002. - N10. -P.308-313.
18. Schäffer M., Fuchs N., Völker J., et al. // J. Invest. Surg. - 2005. - N18. - P.71-79.
19. Paul G.M., Filho RT, Repka J.C.D. // Int. Braz. J. Urol. - 2014. - Vol.40, N2. - P.257-263.
20. Watanabe A.L.C., Matias J.E.FF // Arq. Bras. Cir. Dig. - 2021. - Vol.33, N4. - e1551.
21. Roos N., Poulalhon N., Farge D., et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2007. - Vol.321. - P.583-589.
22. Borowczyk J., Laczna E., Sporniak-Tutak K., Madeja Z., Drukala J. // Biochem. Cell Biol. - 2013. -Vol.91, N5. - P.333-340.
23. Ueno P., Felipe C., Ferreira A., et al. // Transplantation. - 2017. - Vol.101, N4. - P.844-850.
24. Citterio F, Henry M., Kim DY, et al. // Expert Opin. Drug Saf. - 2020. - Vol.19, N10. - P.1339-1348.
25. Wijesinha M., Hirshon J.M., Terrin M., et al. // Comparative Study JAMA Netw. Open. - 2019. -Vol.2, Iss.8. - e1910297.
26. Guba M., von Breitenbuch P., Steinbauer M., et al. // Nat. Med. - 2002. - N8. - P.128.
27. Pengel L.H., Liu L.Q., Morris P.J. // Transpl. Int. -2011. - N24. - P.1216-1230.
28. Knight R.J., Villa M., Laskey R., et al. // Clin. Transpl. - 2007. - N21. - P.460.
29. Willems M.C.M., Hendriks T, Ben de Man, et al. // Wound Repair Regen. - 2011. - N19. - P.680.
30. Montero N., Quero M., Melilli E., et al. // Transplantation. - 2019. - Vol.103, N10. - P.2031-2056.
31. Ueno P., Felipe C., Ferreira A., et al. // Transplantation. - 2017. - Vol.101, N4. - P.844-850.
32. Koch M., Kantas A., Ramcke K., Drabik A.I., Nashan B. // Clin. Transplant. - 2015. - Vol.29, N3. -P.252-260.
Поступила 11.03.2022 г.
