CC BY
14
Медикаментозно-индуцированные дерматологические реакции у реципиентов солидных органов
Музыченко А.П.1, Руммо О.О.2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск
2Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии, Беларусь
Muzychenko H.P.1, Rummo O.O.2
Belarusian State Medical University, Minsk 2Minsk Scientific and Practical Center of Surgery, Transplantology and Hematology, Belarus
Drug-induced dermatological reactions in solid organ transplant recipients
Резюме. Реципиенты трансплантации солидных органов - пациенты с высоким риском развития кожных нежелательных явлений. Их раннее выявление и соответствующее лечение являются важным аспектом клинического ведения реципиентов солидных органов. Реакции гиперчувствительности обычно возникают на ранних стадиях после назначения лекарственного средства. Дерматологические эффекты, обусловленные кумулятивной токсичностью препарата, развиваются в долгосрочной перспективе. Токсическое действие различных лекарственных средств может отличаться по клиническим проявлениям, степени тяжести и прогнозу. Ключевые слова: медикаментозно-индуцированная реакция, дерматологические осложнения, побочные реакции, трансплантация солидных органов, иммуносупрессия, иммуносупрессивные препараты.
Медицинские новости. — 2020. — №10. — С. 9-12. Summary. Organ transplant recipients are patients at high risk for cutaneous adverse reactions. Their early recognition and appropriate treatment is an important component of the clinical management of о^п transplant recipients. Drug hypersensitivity reactions usually occur early after the introduction of the causative drug. On the long-term run, cutaneous effects due to cumulative drug toxicity. There are numerous skin toxicities secondary to immunosuppressive and other transplant-related medications that can vary in presentation, severity, and prognosis. Keywords: drug-induced reaction, dermatological complications, аdverse reactions, solid organ transplantation, immunosuppression, immunosuppressive medications.
Meditsinskie novosti. - 2020. - N10. - P. 9-12.
Наиболее характерной и обсуждаемой дерматологической патологией у реципиентов солидных органов являются инфекционные осложнения и новообразования кожи. При этом не менее актуальны проблемы токсического действия лекарственных средств (ЛС), применяемых после трансплантации, развитие реакций лекарственной гиперчувствительности. Согласно терминологии, разработанной Всемирной организацией здравоохранения, неблагоприятная лекарственная реакция определяется как любое непреднамеренное и вредное морфологическое изменение кожи, возникшее при системном или местном использовании ЛС в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики [45]. Нежелательное явление - любое неблагоприятное изменение в состоянии здоровья пациента, которому назначался лекарственный препарат, независимо от причинно-следственной связи с его применением. Оно может представлять собой любое неблагоприятное и непреднамеренное изменение, симптом или заболевание, время возникновения которых не исключает причинно-следственной связи с применением лекарственного препарата [14].
Пациенты, перенесшие трансплантацию солидного органа, нуждаются в пожизненной иммуносупрессивной те-
рапии, основной целью которой является возможность обеспечить максимальную продолжительность жизни реципиента с функционирующим трансплантатом. При этом важно достижение баланса между адекватным подавлением аутоиммунного ответа, с одной стороны, и минимизацией риска побочных эффектов иммунодепрессантов - с другой.
В настоящее время в трансплантологии используется широкий арсенал эффективных иммуносупрессивных ЛС, что способствует очевидному улучшению выживаемости трансплантата как в раннем, так и позднем послеоперационном периоде. Наиболее распространенными иммунодепрессантами, применяемыми у реципиентов солидных органов, являются ингибиторы кальциневрина (циклоспорин, такролимус), эфиры ми-кофеноловой кислоты (микофенолата мофетил, микофенолат натрия), азатио-прин, сиролимус, преднизолон, бази-ликсимаб, антитимоцитарный глобулин. Каждое из ЛС обладает определенными побочными эффектами и профилем токсичности, что может привести к развитию нежелательных реакций, а в некоторых случаях - смерти, связанной с действием препарата. Токсическое действие различных ЛС может отличаться по клиническим проявлениям, степени тяжести и прогнозу. При этом ЛС из
разных фармакологических групп могут иметь общие нежелательные явления, возникающие с большей вероятностью при их комбинировании.
Анпипимоцитарные глобулины (АТГ). Во время трансплантации и острого отторжения многие реципиенты подвергаются индукции с помощью АТГ (генерированы из сыворотки лошади или кролика, иммунизированных тимо-цитами или лимфоцитами человека), что может явиться причиной сывороточной болезни или реакции гиперчувствительности, опосредованной иммунными комплексами (III тип реакций гиперчувствительности). Сывороточная болезнь встречается у 7-27% реципиентов почечного трансплантата, получающих АТГ и развивается через 7-14 суток после первичного воздействия АТГ или через 12-36 часов - в случае повторного [40]. Клинически она проявляется крапивницей, морбиллиформными высыпаниями, лихорадкой, артралгией или артритом, васкулитом мелких сосудов и лимфаде-нопатией. Крапивница является самым ранним проявлением сывороточной болезни и сохраняется от нескольких дней до нескольких недель. Диагностика сывороточной болезни основывается на клинических данных и в большинстве случаев не требует проведения биопсии кожи. Наряду с дерматологическими
проявлениями может наблюдаться транзиторное снижение скорости клубоч-ковой фильтрации, протеинурия и гематурия. Лечение заключается в прекращении приема АТГ и назначении системных глюкокортикостероидов - преднизолон в дозе 0,5-1 мг/кг в сутки в течение 7 дней [35]. Отсутствие положительной динамики в течение 3 дней является показанием к плазмаферезу.
Системные глюкокортикостероиды (ГКС). Системные ГКС используются во многих протоколах иммуносупрессивной терапии в более высоких дозах во время трансплантации и раннем посттрансплантационном периоде с последующей редукцией до поддерживающей дозы или полной отмены. Дерматологические осложнения применения ГКС включают стероидные акне, атрофию кожи, пурпуру, стрии, экзогенный синдром Кушинга. Изменения кожи наблюдаются почти у 50% пациентов при приеме преднизолона в суточной дозе 20 мг и более в течение 3 месяцев [15].
Стероидные акне в отличие от acne vulgaris характеризуются внезапной манифестацией, отсутствием комедо-нов, кист, узлов и рубцов. Для лечения применяют топические ретиноиды (адапален 0,1% или тазаротен 0,1%), бензоил пероксид 2,5% в сочетании с топическими антибиотиками (эритромицин 2% или клиндамицин 1%) или доксици-клин per os в дозе 100 мг/сутки. В случаях недостаточной эффективности терапии рекомендуется снижение дозы ГКС.
Осложнения в виде пурпуры и атрофии кожи развиваются в течение нескольких недель или месяцев от начала кортикостероидной терапии. ГКС снижают пролиферацию фибробластов, подавляют синтез коллагена и эластина, что характеризуется повышенной хрупкостью кожи. Атрофия относится к необратимым изменениям кожи, однако назначение топических ретиноидов (тазаротена 0,1%) и 12% лактата аммония способствуют минимизации данного побочного эффекта [24]. Системные ГКС, угнетая функцию фибробластов и синтез коллагена, а также подавляя ангиогенез и выработку основного вещества соединительной ткани, могут тормозить реэпителизацию повреждений кожи [16]. Применение топических ретиноидов стимулирует репаративные процессы в коже пациентов, принимающих системные ГКС.
Стрии (striae distensae, полосы растяжения) относятся к вторичным
изменениям кожи на фоне системной кортикостероидной терапии и представляют собой линейные дермальные атрофические рубцы. В основе патогенеза ведущую роль играет снижение синтеза коллагена и эластина фибро-бластами при сохранении способности синтезировать металлопротеиназы (колагеназу, эластазу) - ферменты, разрушающие коллаген и эластин, формирующие каркас кожи. Являясь в первую очередь косметической проблемой, стрии трудно поддаются коррекции, эффективность которой зависит от своевременно начатого лечения. Рекомендуется длительное использование топических препаратов (20% гликолевая кислота, 0,05% тре-тиноин, 10% Ьаскорбиновая кислота), лазерной терапии, комбинированных методов воздействия. Однако ни один из способов не приводит к полному ремоделированию дермы [11].
Развитие признаков кушингоида (медикаментозного синдрома Ицен-ко - Кушинга), представляющих собой перераспределение подкожной жировой клетчатки с отложением жировой ткани в области плечевого пояса, надключичных областей, живота, проекции шейных позвонков («климактерический горбик») при сравнительно тонких конечностях. Характерным признаком гиперкорти-цизма является лунообразное лицо, матронизм (багрово-красного цвета с цианотичным оттенком щеки). Данное состояние дозозависимо и полностью обратимо после отмены ГКС. Признаки кушингоида развиваются у 25% пациентов, получающих преднизолон в суточной дозе 7,5 мг и более в течение 1 года по сравнению с 4% лиц, принимающих ГКС в дозе менее 5 мг в сутки [21].
Циклоспорин. Большинство дерматологических побочных реакций циклоспорина связаны с патологией пилосебацейного комплекса: гипертрихоз, гиперплазия сальных желез, акне, фолликулит, эпидермальные кисты и фолликулярный кератоз [4].
Гиперплазия сальных желез встречается у 30% реципиентов трансплантата, принимающих циклоспорин, и представляет собой доброкачественную пролиферацию сальных желез в виде перифолликулярных невоспалительных розово-желтого цвета папул с блестящей гладкой поверхностью и расширенным устьем сально-волосяного фолликула [36]. Лечение заключается в применении
деструктивных методов, включая криотерапию, поверхностный химический пи-линг, лазерную терапию, хирургическое иссечение и электрокоагуляцию. При торпидном течении показано назначение системных ретиноидов - изотретиноина в стартовой суточной дозе 1 мг/кг [31, 39].
Гипертрихоз является дозозависимым побочным эффектом и наблюдается почти у 70% пациентов, принимающих циклоспорин [31]. Известно, что циклоспорин ингибирует ответ ТМ-клеток волосяного фолликула, избирательно действуя на уровне цитокинов, что приводит к дисбалансу иммунорегуляторных лимфоцитов вокруг волосяных фолликулов. В связи с этим удлиняется фаза ана-гена в цикле роста волос, что приводит к избыточному росту пушковых волос, которые впоследствии трансформируются в жесткие [19]. В качестве метода коррекции показана лазерная эпиляция, при недостаточной ее эффективности и значительном снижении качества жизни пациентов следует рассмотреть вопрос об изменении схемы терапии с заменой циклоспорина на такролимус.
Гиперплазия десен - хорошо известный побочный эффект циклоспорина, развивающийся у 30% после 3 месяцев терапии. Патогенез медикаментозно индуцированной пролиферации эпите-лиоцитов десен изучен недостаточно. Имеются данные о предрасполагающем к гиперплазии десен наличии у пациента зубного налета и гингивита [32]. Недостаточная гигиена полости рта приводит к колонизации бактериальной микрофлоры в сублингвальной области ротовой полости, воспалению, нарушению защитных иммунных механизмов, поражению и деструкции тканей, а также активации и пролонгированию иммунодеструктивных процессов. Улучшение гигиены полости рта и уменьшение дозы циклоспорина может способствовать снижению степени выраженности гиперплазии. При недостаточной эффективности у данной категории пациентов показана антибиотикотерапия азитромицином в суточной дозе 500 мг в течение 3 дней [34, 41].
Течение индуцированных циклоспорином акне, как правило, более тяжелое (нодулярная/кистозная форма) в отличие от стероидных акне (папуло-пустулезная форма). Применение системных антибиотиков или ретиноидов под контролем уровня липидов сыворотки крови являются наиболее эффективными методами терапии [1].
Псевдофолликулит Барбе относится к редким побочным эффектам циклоспорина и представляет собой хроническое воспалительное заболевание сально-волосяного фолликула с формированием фолликулярных папуло-пустулезных элементов, поствоспалительной гиперпигментации, в некоторых случаях - рубцов. Медикаментозно-индуцированный псевдофолликулит Барбе характеризуется торпидным течением и резистентностью к консервативным методам лечения. Положительная динамика наблюдается в результате снижения дозы циклоспорина [26].
Такролимус. По сравнению с циклоспорином такролимус обладает менее выраженным спектром дерматологических побочных эффектов. У 29% пациентов возможно развитие телогеновой алопеции, характеризующейся преждевременным переходом большинства волосяных фолликулов в фазу телогена, что приводит к истончению и выпадению волос и может быть обусловлено индуцируемой такролимусом вазоконстрикцией [42]. Телогеновая алопеция не зависит от продолжительности терапии и может развиться в любой период от 1 до 14 месяцев после начала приема ЛС. После отмены такролимуса наблюдается полное восстановление роста волос. При отсутствии возможности изменения схемы имму-носупрессивной терапии эффективным методом лечения является применение 5% миноксидила [22].
Азатиоприн. Дерматологические побочные эффекты азатиоприна встречаются у 2% пациентов и обусловлены развивающейся через 1-4 недели после начала приема ЛС реакцией гиперчувствительности IV типа [5]. Клинические проявления отличаются полиморфизмом и могут быть представлены пятнисто-папулезными, везикулезными, пустулезными высыпаниями, узловатой эритемой, уртикарными элементами и бляшками, имитирующими нейтрофильные дерматозы (например, синдром Свита) [3, 38]. Также терапия азатиоприном сопряжена с риском развития алопеции и фототоксических реакций.
Микофенолата мофетил (ММФ). ММФ, как и такролимус, обладает ограниченной кожной токсичностью. Распространенным побочным эффектом является афтозный стоматит, проявляющийся дискретными язвенными дефектами на слизистой оболочке полости рта (СОПР). Более тяжелое течение наблюдается у пациентов, получающих комбини-
рованную иммуносупрессивную терапию - ММФ + ингибиторы рапамицина (mTOR). После отмены ММФ афты эпи-телизируются в течение 7-10 суток [44]. У 10% реципиентов трансплантата могут наблюдаться ММФ-индуцированные акне и проявления дисгидротической экземы кистей и стоп [25].
Ингибиторы рапамицина (тТОЯ): сиролимус и эверолимус. Применение сиролимуса и эверолимуса может сопровождаться разнообразными кожными побочными реакциями, в том числе афтозным стоматитом (10-20%), акне-формными высыпаниями, замедлением эпителизации ран, лейкоцитокласти-ческим васкулитом, онихолизисом, пиогенной гранулемой, геморрагиями. Дерматологические побочные эффекты обусловлены ингибированием mTOR-опосредованной активности кожных рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) и фактора роста эндотелия сосудов [6].
Афтозный стоматит встречается у 10-20% реципиентов трансплантата, принимающих сиролимус, является дозозависимым побочным эффектом, в связи с чем необходим регулярный контроль сывороточной концентрации ЛС [28]. Нарушения целостности СОПР характеризуются выраженной болезненностью, торпидным, рецидивирующим течением. Снижение дозы ЛС обычно приводит к эпителизации эрозий, в случае недостаточного эффекта показаны аппликации 0,05% крема клобетазола. При отсутствии положительной динамики в течение нескольких недель необходима диагностическая биопсия для исключения цитомегаловирусной (ЦМВ) инфекции [7]. Исследование D. Olczak-Kowalczyk и соавт. продемонстрировало взаимосвязь эрозий СОПР у 50% реципиентов почечного трансплантата с наличием ЦМВ-инфекции [33]. Поскольку установить этиологию афтозного стоматита сложно пациентам с хронически протекающим, резистентным к терапии эрозивно-язвенным поражением СОПР показано внутривенное введение ганцикловира в дозе 5 мг/кг, что способствует быстрому регрессу связанного с ЦМВ патологического процесса [10].
Редким побочным эффектом си-ролимуса является ладонно-подош-венный эксфолиативный кератолиз, который развивается в течение первого месяца после начала терапии, носит
транзиторный характер и в большинстве случаев не требует отмены ЛС. Характеризуется множественными спонгиоформными микровезикулами и шелушением на коже ладоней и подошв без субъективных ощущений, купируется назначением эмолентов с 10-30% содержанием мочевины [27].
У реципиентов трансплантата, принимающих ингибиторы mTOR, в сравнении с пациентами, находящимися на альтернативных схемах иммуносупрессивной терапии, чаще (43,2% и 2,4% соответственно) наблюдается замедление регенерации повреждений кожи и слизистых оболочек [43]. Системные ГКС потенцируют действие ингибиторов mTOR, поэтому лицам, получающим комбинированное лечение, для предупреждения развития данного побочного эффекта рекомендована отмена или быстрое снижение дозы ГКС [9].
Акне развиваются у 15-45% пациентов, чаще мужчин (75%), примерно через 1 месяц после начала приема си-ролимуса. Реже возникают другие поражения пилосебацейного комплекса: фолликулит, гидраденит, фурункулы и халазион. Лечение включает наружное применение 2,5% бензоила пероксида в сочетании с 2% эритромицином или 1% клиндамицином, или системных антибиотиков (доксициклин 100 мг/ сутки или миноциклин 50 мг/сутки). В случае отсутствия динамики данной категории пациентов показано назначение системного изотретиноина [29].
Наиболее распространенным побочным эффектом сиролимуса являются периферические отеки преимущественно нижних конечностей (57%). При этом риск развития данного состояния не зависит от дозы, длительности терапии и времени после трансплантации. В основе патогенеза - снижение продукции фактора роста эндотелия сосудов, что оказывает влияние на лимфангиогенез и проницаемость сосудистой стенки [20]. Нарушение оттока венозной крови может привести к лимфостазу, варикозной экземе и трофическим нарушениям в виде глубоких, длительно не заживающих язвенных дефектов в области дистальных отделов нижних конечностей. Лечение сиролимус-индуцированных отеков включает назначение компрессионной терапии. При прогрессировании патологического процесса необходимо рассмотреть возможность изменения схемы иммуносу-прессивной терапии [8].
Моноклональные антитела. Бази-ликсимаб и даклизумаб являются антагонистами рецепторов интерлейкина-2, применяемыми для предотвращения острого отторжения трансплантата у реципиентов солидных органов [2]. Наиболее серьезным осложнением, связанным с их применением, является развитие острой реакции гиперчувствительности, проявляющейся крапивницей в течение 24 часов после приема ЛС, что требует немедленной его отмены. Побочные эффекты в виде гипертрихоза, зуда, изъязвлений кожи, опоясывающего лишая, обострений простого герпеса наблюдаются у 3-10% пациентов [23].
Биологические иммуносупрес-сивные ЛС. Белатацепт - селективный блокатор пути костимуляции Т-лимфоцитов CD28-CD80/86, подавляющий активацию Т-клеток, - является новым биологическим средством для индукции иммуносупрессии у реципиентов солидных органов [30]. Биологические иммуносупрессивные ЛС не обладают присущими ингибиторам кальциневрина побочными эффектами. Наиболее частый из них - лимфостаз (35%) [18].
Вориконазол является производным триазола, обладает широким спектром противогрибкового действия и назначается реципиентам трансплантата для профилактики или лечения микотической инфекции. Дерматологические побочные реакции в виде фотодерматита, хейлита, обострения псориаза, алопеции и зуда развиваются у 8% пациентов. Наиболее частым и серьезным осложнением является фототоксическая реакция, клинические проявления которой варьируют от эритемы, буллезных элементов на открытых участках тела и хейлита до развития псевдопорфирии, лентиго и кератоза [13]. Предрасположенность к фоточувствительности у некоторых пациентов объясняется генетическим полиморфизмом изофермента ци-тохрома Р450 ^Р2С19), ассоциированным со сниженным метаболизмом вориконазола [37]. У реципиентов трансплантата с высоким риском развития рака кожи в качестве альтернативной противогрибковой терапии следует рассматривать позаконазол, не обладающий фототоксическим эффектом [12, 17, 46].
Заключение
Медикаментозно-индуцированные реакции, вызванные как иммуноде-прессантами, так и другими ЛС, у реципиентов трансплантата солидных органов отличаются по клиническим проявлениям, степени тяжести и прогнозу. Нежелательные дерматологические реакции являются мультидисциплинарной проблемой и требуют внимания врачей многих специальностей (трансплантологов, дерматологов, аллергологов, клинических фармакологов). Достаточные знания специалистов в области фармакобезопасности ЛС позволят им не только быть подготовленными к своевременному выявлению и купированию дерматологических лекарственных проявлений, но и к возможному предотвращению связанных с применением ЛС состояний, угрожающих жизни пациентов.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Abel E.A. // J. Am. Acad. Dermatol. - 1991. -Vol.24. - P.511.
2. Allison TL. // Nurs. Clin. North. Am. - 2016. -Vol.51. - P.107-120.
3. Ben Salem C., et al. // Curr. Drug. Saf. - 2015. -Vol.10. - P.266-268.
4. Bencini P.L., et al. // Dermatology. - 1986. -Vol.172. - P.24-30.
5. Bidinger J.J., Sky K., Battafarano D.F, Henning J.S. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2011. -Vol.65. - P.184-191.
6. Blei F // Lymphat. Res. Biol. - 2007. - Vol.5. -P.135-146.
7. Campistol J.M., et al. // Clin. Transplant. - 2010. -Vol.24. - P.149-156.
8. Carr S.C., et al. // Perspect. Vasc. Surg. Endovasc. Ther. - 2008. - Vol.20. - P.82-85.
9. Dean P.G., et al. // Transplantation. - 2004. -Vol.77. - P.1555-1561.
10. Dioguardi M., et al. // J. Transl. Sci. - 2015. -Vol.1, N2. - P.26-28.
11. Elsaie, M.L., Baumann L.S., Elsaaiee LT // Dermatol. Surg. - 2009. - Vol.35. - P.563-573.
12. Epaulard O., et al. // Clin. Microbiol. Infect. -2010. - Vol.16. - P.1362-1364.
13. Epaulard O., et al. // Med. Mal. Infect. - 2011. -Vol.41. - P.639-645.
14. European Medicines Agency (EMA) and Heads of Medicines Agencies. Guideline on good pharmacovigilance practices (GVP): Module VI-collection, management and submission of reports of suspected adverse reactions to medicinal products [EMA/873138/2011 Rev 2]. 2017. // https://www.ema. europa.eu/en/documents/regulatory-procedural-guideline/guideline-good-pharmacovigilance-practices-gvp-module-vi-collection-management-submission-reports_en.pdf. Accessed 15 Jun, 2020.
15. Fardet L., et al. // Br. J. Dermatol. - 2007. -Vol.157. - P.142-148.
16. Fauci A.S., Dale D.C., Balow J.E. // Ann. Intern. Med. - 1976. - Vol.84. - P.304-315.
17. Frick M.A., et al. // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2010. -Vol.29. - P.480-481.
18. Grinyo J., et al. // Transplantation. - 2010. -Vol.90. - P.1521-1527.
19. Hawkshaw N.J., et al. // J. Invest. Dermatol. -2015. - Vol.135. - P.2129-2132.
20. Huber S., et al. // Kidney. Int. - 2007. - Vol.71. -P.771-777.
21. Huscher D., et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2009. -Vol.68. - P.1119—1124.
22. Iorizzo M., Tosti A. // Expert. Opin. Pharmacother. -2015. - Vol.16. - P.2343-2354.
23. Kahan B.D. // Transplantation. - 1999. - Vol.67. -P.276-284.
24. Kaidbey K., et al. // Int. J. Dermatol. - 2001. -Vol.40. - P.468-471.
25. Kulkarni A.A., Shah B.V // J. Assoc. Physicians. India. - 2004. - Vol.52. - P.33-38.
26. Lally A., Wojnarowska F // Clin. Exp. Dermatol. -
2007. - Vol.32. - P.268-271.
27. Liu L.S., McNiff J.M., Colegio O.R. // Am. J. Transplant. - 2014. - Vol.14. - P.221-225.
28. MacDonald A.S., et al. // Transplantation. -2001. - Vol.71. - P.271-280.
29. Mahe E., et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2006. - Vol.55. - P.139-142.
30. Martin ST, Tichy E.M., Gabardi S. // Pharmacotherapy. - 2011. - Vol.31. - P.394-407.
31. McDonald S.K., Goh M.S., Chong A.H. // Australas. J. Dermatol. - 2011. - Vol.52. - P.227-230.
32. McGaw T., Lam S., Coates J. // Oral. Surg. Oral. Med. Oral. Pathol. - 1987. - Vol.64. -P.293-297.
33. Olczak-Kowalczyk D., et al. // Ann. Transplant. -
2008. - Vol.13. - P.28-33.
34. Ramalho VL., et al. // Ren. Fail. - 2007. -Vol.29. - P.265-270.
35. Rana J.S., Sheikh J. // Ann. Allergy. Asthma. Immunol. - 2007. - Vol.98. - P.201-202.
36. Salim A., et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2006. - Vol.55. - P.878-881.
37. Scholz I., et al. // Br. J. Clin. Pharmacol. - 2009. -Vol.68. - P.906-915.
38. Sofat N., et al. // Ann. Rheum. Dis. - 2001. -Vol.60. - P.719-720.
39. Tagliolatto S., et al. // An. Bras. Dermatol. -2015. - Vol.90. - P.211-215.
40. Tanriover B., et al. // Transplantation. - 2005. -Vol.80. - P.279-281.
41. Tokgoz B., et al. // Transpl. Proc. - 2004. -Vol.36. - P.2699-2702.
42. Tricot L., et al. // Transplantation. - 2005. -Vol.80. - P.1546-1549.
43. Valente J.F, et al. // Am. J. Transplant. - 2003. -Vol.3. - P.1128-1134.
44. Weng R.R., et al. // Am. J. Health. Syst. Pharm. -2011. - Vol.68. - P.585-588.
45. World Health Organisation. Technical report N498: International drug monitoring: the role of national centres. 1972. // https://www.who-umc.org/ media/2680/who-technical-report-498.pdf. Accessed 15 Jun, 2020.
46. Zwald FO., et al. // J. Am. Acad. Dermatol. -2011. - Vol.65. - P.263-279.
Поступила 04.05.2020 г.
