CC BY
42
Алопеция у реципиентов печеночного трансплантата
Музыченко А.П.1, Руммо О.О.2
1Белорусский государственный медицинский университет, Минск
2Минский научно-практический центр хирургии, трансплантологии и гематологии, Беларусь
Muzychenka H.P.1, Rummo O.O.2
'Belarusian State Medical University, Minsk 2Minsk Scientific and Practical Center of Surgery, Transplantology and Hematology, Belarus
Alopecia in liver transplant recipients
Резюме. Многие лекарственные средства могут оказывать влияние на цикл развития волосяного фолликула и индуцировать выпадение волос. Распространенность и степень тяжести алопеции зависят от применяемого лекарственного средства, а также от индивидуальной предрасположенности. Иммуносупрессивные лекарственные средства, назначаемые реципиентам солидных органов, могут приводить к дерматологическим побочным эффектам, включая выпадение волос, что необходимо учитывать, так как это может привести к невыполнению рекомендаций некоторыми пациентами. Исследования, касающиеся индуцированной иммуносупрессивными лекарственными средствами алопеции, единичны. Цель данного исследования - оценить распространенность алопеции у пациентов после трансплантации печени и возможные факторы риска. Также обсуждаются возможные механизмы развития медикаментозно-индуцированной алопеции.
Ключевые слова: алопеция, выпадение волос, медикаментозно-индуцированная, трансплантация печени, иммуносупрессия, такролимус.
Медицинские новости. — 2019. — №8. — С. 40-43. Summary. A large number of drugs may interfere with the hair cycle and produce hair loss. The prevalence and severity of alopecia depend on the drug as well as on individual predisposition. Immunosuppressive drugs which are given to solid organ transplant recipients may be responsible for dermatological side effects including hair loss. This side effect must be recognized because it may be a source of poor compliance in some patients. Studies reporting immunosuppressive drugs induced alopecia are very limited in number. The aim of this study was to evaluate the incidence of alopecia in patients after liver transplantation and possible risk factors. Possible mechanisms of drug-induced alopecia are also briefly discussed.
Keywords: alopecia, hair loss, drug-induced, liver transplantation, immunosuppression, tacroiimus. Meditsinskie novosti. - 2019. - N8. - P. 40-43.
Трансплантация является оптимальным и наиболее эффективным методом лечения хронических диффузных заболеваний печени в терминальной стадии, острой печеночной недостаточности и ряда первичных и метастатических опухолей печени [7, 8]. Увеличивающееся с каждым годом количество выполняемых операций свидетельствует о высокой эффективности данного метода. Несмотря на достижения в области трансплантационных технологий, актуальной проблемой до настоящего времени остается частое развитие у реципиентов осложнений, существенно ухудшающих качество их жизни. Клиническая эффективность ортотопической трансплантации печени (ОТП) определяется систематическим контролем за развитием аутоиммунных реакций, что достигается долгосрочным приемом иммунодепрессантов. Основной задачей иммуносупрессивной терапии является подавление иммунного ответа до уровня, достаточного для предотвращения отторжения трансплантата при минимальном риске побочных эффектов иммунодепрессантов. Все реципиенты отличаются по степени
риска развития отторжения или потери трансплантата [2]. Использование различных комбинаций лекарственных средств обеспечивает индивидуальный выбор протокола иммуносупрессии, соответствующего функции трансплантата, заболеванию реципиента, его коморбидному статусу, а также степени выраженности побочных эффектов. Современная иммуносупрессивная терапия характеризуется высокой эффективностью и хорошей переносимостью, достигаемой, прежде всего, за счет снижения доз и, как следствие, токсичности основных лекарственных средств посредством многокомпо-нентности терапии. Стартовая имму-носупрессивная терапия назначается с учетом факторов риска, и состоит, как правило, не менее чем из трех основных компонентов: ингибиторов кальци-неврина, препаратов микофеноловой кислоты (альтернатива - ингибиторы пролиферативного сигнала (m-TOR)) и глюкокортикостероидов.
В качестве базисной иммуносупрес-сивной терапии рекомендуется использовать ингибиторы кальциневрина [4]. Такролимус - основной иммунодепрес-
сант, применяемый в протоколах терапии более чем 90% реципиентов печеночного трансплантата для предотвращения реакций отторжения, являющийся эффективной альтернативой циклоспорину [20]. Такролимус представляет собой макролидную молекулу, модулирующую клеточно-опосредованный и гуморальный иммунный ответ, связанный с отторжением аллотрансплантата. Основной механизм действия включает в себя ингибирование пути передачи сигнала, приводящего к активации Т-лимфоцитов посредством связывания с цитозольным белком иммунофилина FK506 12, тем самым блокируя фосфатазную активность кальциневрина, последующую продукцию интерлейкина (IL)-2 и уменьшение пролиферации лимфоцитов. И хотя циклоспорин, как и такролимус, ингибирует кальциневрин посредством образования комплекса с помощью отдельного иммунофилина (циклофил-лина), исследования in vitro и in vivo показывают, что иммуносупрессивное действие такролимуса в 10-100 раз эффективнее, чем циклоспорина. Вместе с тем такролимус ингибирует апоптоз и активацию синтазы оксида азота, тем
самым потенцируя действие глюкокорти-костероидов [12, 17].
Надежных маркеров для определения эффективности уровня иммуно-супрессии нет. Одним из объективных показателей адекватности иммуносу-прессивной терапии служит применение лекарственного мониторинга - определение концентрации ингибиторов кальциневрина в крови, что позволяет поддерживать уровень лекарственных средств в рамках терапевтического диапазона. Такролимус относится к препаратам критичной дозы, в связи с чем даже незначительные изменения в режиме дозирования и/или концентрации в крови могут приводить к существенному снижению терапевтического эффекта (при уменьшении дозировки и/или концентрации) или развитию токсичности (при повышении дозировки и/или концентрации). Целевой уровень концентрации такролимуса в течение первого месяца после ОТП должен составлять 10-15 нг/мл, со 2-го месяца - 5-10 нг/мл. Такролимус имеет низкий терапевтический индекс, его применение связано с рядом побочных эффектов. Многие из них - повышенный риск инфекций и злокачественных новообразований - являются общими для других иммунодепрессантов. Наиболее частыми побочными эффектами такролимуса являются артериальная гипертензия, нефротоксичность, ней-ротоксичность и нарушения метаболизма глюкозы, в отличие от циклоспорина, для которого характерны гингивит, гиперплазия десен и гирсутизм. К дерматологическим осложнениям терапии такролимусом относятся кожный зуд, алопеция, акне, гипергидроз. При этом большинство побочных эффектов являются дозозависимыми и нивелируются при снижении дозы. Косметические побочные эффекты, как правило, недооцениваются, оказывая при этом негативное влияние на общее самочувствие пациентов и снижая качество их жизни [13].
Алопеция является полиэтиологическим заболеванием с многофакторными патогенетическими механизмами. У большинства пациентов алопеция является результатом изменения цикличности роста волос (нерубцовые алопеции), реже - вследствие первичного дефекта формирования волосяно-
го стержня или воспалительных процессов, приводящих к утрате волосяных фолликулов и рубцеванию (рубцовые алопеции). Более чем в 80% встречаются нерубцовые алопеции - очаговая (гнездная) и диффузная (телогеновая и анагеновая). В настоящее время гнездную алопецию рассматривают как тканеспецифическое аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоактивированными Т-лимфоцитами, характеризующееся нерубцовым очаговым выпадением волос, при котором важную роль играют генетические факторы, экзогенные и эндогенные триггеры. В основе диффузной алопеции лежат нарушения цикла роста волос. Наиболее частой причиной потери волос являются преждевременное завершение фазы анагена и раннее начало фазы катагена (телогеновое выпадение волос). Анагеновая алопеция возникает в результате повреждения находящихся в митозе анагеновых волос, в результате чего они выпадают, минуя фазы катагена и телогена [1]. Рост терминальных волос асинхронен. В норме сохраняется баланс между количеством волосяных фолликулов, пребывающих на разных стадиях, -соотношение анагеновых фолликулов к телогеновым составляет 9:1.
Некоторые лекарственные средства могут приводить к медикаментоз-но-индуцированному выпадению волос, которое в большинстве случаев является острой или подострой токсической алопецией. В зависимости от дозы и длительности приема лекарственных средств могут развиваться анагено-вая алопеция (при высоких дозах) и телогеновая (при низких). Некоторые лекарственные средства индуцируют выпадение анагеновых волос и/или преждевременную фазу катагена, за которой следует телогеновое выпадение, для других медикаментов точный механизм не установлен [6].
В основе развития медикаментоз-но-индуцированной алопеции лежит взаимодействие активных субстанций лекарственных веществ с фолликулярными кератиноцитами, клетками волосяного матрикса, а также соединительнотканными клетками, окружающими волосяную луковицу и пери-фолликулярные кровеносные сосуды. Кератиноциты волосяных фолликулов
являются наиболее частой мишенью для токсических эффектов лекарственных веществ. Это обусловлено тем, что около 85-90% их них находятся в фазе анагена (активного роста), а интенсивный кровоток в дермальных сосудах, в частности в зоне волосяного сосочка, способствует повышению биодоступности и в ряде случаев токсичности активных ингредиентов. Кроме этого, кератиноциты волосяных фолликулов обладают способностью метаболизи-ровать экзогенные вещества благодаря наличию в них различных ферментных систем, в первую очередь, цитохрома Р450, осуществляющего окисление неполярных органических соединений путем воздействия молекулярного кислорода.
Таким образом, фолликулярные кератиноциты, обладая механизмами защиты от повреждающего действия экзогенных веществ и системой их элиминации, вместе с тем способствуют проявлению токсического эффекта определенных лекарственных средств. Вероятно, что в большинстве случаев имеет место как непосредственное влияние активных субстанций лекарственных средств на митотиче-ски активные структуры волосяных фолликулов, замедление скорости кровотока в дермальных сосудах и, соответственно, в волосяном сосочке, так и снижение в сыворотке крови и тканях концентрации некоторых микроэлементов, необходимых для нормального роста волос, а также липидов и белков и изменение их метаболических путей [5]. Молекулярные механизмы медикаментозно-индуци-рованной алопеции также связаны с активностью протеина р53 - транскрипционного фактора, регулирующего клеточный цикл.
Наиболее частыми лекарственными средствами, приводящими к развитию медикаментозно-индуцирован-ной алопеции, являются блокаторы р-адренорецепторов и ангиотензин-конвертирующего фермента, ретиноиды, препараты а-интерферона, производные имидазола и 6-аминохинолина, антидепрессанты, антикоагулянты, противосудо-рожные, противопаркинсонические, тирео-статические лекарственные средства, нейролептики, некоторые противогрибковые (кетоконазол), противогерпети-
ческие, антигельминтные, урикостати-ческие и урикозурические препараты, пероральные контрацептивы, цитостати-ки, препараты лития, допаминомиметики (бромокриптин). Так, цитостатические лекарственные средства, особенно при назначении их в больших дозах, приводят к практически полному прекращению митотического деления клеток волосяной луковицы. При этом одно и то же лекарственное средство не всегда индуцирует развитие алопеции,а степень ее выраженности не всегда одинакова. Возможно, это связано с особенностями взаимодействия эндогенных и экзогенных факторов [9, 15, 22].
Медикаментозно-индуцированная диффузная алопеция, как правило, развивается в течение нескольких месяцев после предшествующего латентного периода и характеризуется постепенным уменьшением диаметра волосяной луковицы, замедлением скорости роста волос, дистрофическими изменениями волосяного стержня, характерным признаком которого является наличие у отрастающих волос заостренного кончика (по типу писчего пера). При анализе трихограммы в стадии телогена находятся около 30% волосяных фолликулов. Дифференциальная диагностика диффузной алопеции, индуцированной воздействием медикаментов на волосяной сосочек и идиопатическим ана-геновым или телогеновым выпадением волос, представляет сложности в связи с отсутствием четких диагностических критериев и неспецифичностью данных трихоскопического и гистологического исследований. Поэтому ведущая роль в верификации диагноза принадлежит анамнестическим данным, в том числе положительной динамике после прекращения применения лекарственного средства и рецидивам при повторном приеме препарата. В большинстве случаев медикаментозно-индуцированная алопеция обратима и зависит от степени выраженности изменений в волосяном фолликуле.
Цель исследования - оценить распространенность алопеции у реципиентов печеночного трансплантата и возможные факторы риска.
Материалы и методы
В исследовании приняли участие 296 пациентов в возрасте 18-66 лет, перенесших трансплан-
тацию печени, наблюдающиеся в Минском научно-практическом центре хирургии, трансплантологии и гематологии.
Клинически значимое выпадение волос разной степени выраженности наблюдалось у 18 пациентов продолжительностью от 8 недель до 14 месяцев (6,2±3,3). Диагноз устанавливали на основании анамнеза, клинической картины и данных инструментально-диагностического обследования. Критерии включения пациентов в исследование следующие:
- пациенты, перенесшие трансплантацию печени, с верифицированным диагнозом алопеция в возрасте от 18 до 75 лет;
- информированное согласие пациентов на участие в исследовании.
Критерии исключения из исследования:
- наличие заболеваний щитовидной железы в стадии декомпенсации;
- наличие сопутствующих соматических заболеваний в стадии декомпенсации;
- беременность или период лактации.
Методы клинико-лабораторной диагностики включали: визуальный осмотр с определением характера выпадения волос; общий анализ крови; общий анализ мочи; биохимический анализ крови; исследование функции щитовидной железы; уровень 25-гидрокси-холекальциферола (25(OH)D), сывороточного железа, транс-феррина, ферритина, дерматоскопиче-ское исследование очагов поражения, pull-тест (проба с натяжением), микроскопию эпилированных волосяных луковиц.
Из сопутствующей дерматологической патологии у 5 пациентов с алопецией наблюдались акнеформные высыпания (периоральный дерматит, акне), у 6 - кожные аллергические заболевания (экзема, токсидермия), у 4 -грибковая патология кожи (отрубевидный лишай, онихомикоз стоп), у 2 - вирусная патология кожи (вульгарные бородавки), у 2 - доброкачественные новообразования кожи (папилломы). При этом у 5 пациентов наблюдалось сочетание 2-3 дерматозов.
Все реципиенты получали 2-3-ком-понентную иммуносупрессивную терапию, включающую такролимус.
Статистическая обработка результатов осуществлялась с применени-
ем пакета статистических программ STATISTICA 6.0. Проводилась оценка ряда наблюдений на тип распределения с уровнем значимости 95%. Нормально распределяемые показатели приводились в их среднем значении со средней квадратичной ошибкой (М±т). Сравнение ряда наблюдений проводилось с использованием критерия Стьюдента. Различия считали достоверными при уровне статистической значимости р<0,05.
Результаты и обсуждение
У 19 пациентов (16 женщин и 3 мужчин) при осмотре был установлен диагноз алопеция, при этом у 13 из них наблюдалась диффузная алопеция М5), у 1 - гнездная ^63), у 5 - руб-цующая (посттравматическая - нарушения трофики в результате механического повреждения) алопеция ^66). Возраст пациентов варьировался от 22 до 64 лет (средний возраст -33,3±4,2 года) и статистически значимо не отличался от пациентов без признаков выпадения волос.
Ни в одном из случаев не было выявлено наследственной предрасположенности к алопеции. При этом 4 пациента (21,1%) указывали на эпизод выпадения волос в анамнезе до трансплантации.
Принципиальных отличий в схемах иммуносупрессивной терапии у пациентов с развившейся алопецией и реципиентов без алопеции не было. На момент осмотра целевой уровень концентрации такролимуса составлял 7,9±3,9 нг/мл и существенно не отличался от такового у пациентов без алопеции (6,7±4,2 нг/ мл, р>0,05).
Уровень гормонов щитовидной железы (тироксин свободный, тирео-тропный гормон, антитела к тиреопе-роксидазе), железа, трансферрина, ферритина находились в пределах референсных значений соответственно полу и возрасту.
Уровень холекальциферола был обследован у 7 пациентов с диффузной алопецией. При этом у 5 из них наблюдалось статистически значимо более низкое содержание 25(ОН^ (24,6±2,4 нг/ мл) в сравнении с пациентами без алопеции (36,1±3,7 нг/мл, р<0,05) и расценивалось как недостаточное согласно критериям клинических рекомендаций Российской ассоциации эндокринологов 2015 года [3].
При осмотре волосистой части головы пациентов с диагнозом диффузная алопеция отмечены умеренное уменьшение количества волос и их диффузное поредение. В результате дерматоско-пического исследования кожа в зонах поредения волос не изменена, обычной окраски, наблюдается равномерное диффузное истончение волос; по всей поверхности скальпа регистрируются остроконечные волосы (признак роста новых волос). Ри11-тест в андроген-за-висимой и андроген-независимой зонах (теменных слева и справа, в лобной и затылочной) положительный - 6-12 волос. При проведении микроскопического исследования корней экстрагированных волос у всех пациентов наблюдались деформация и дистрофия волосяных луковиц в виде барабанных палочек, что свидетельствует о телогеновой алопеции.
При осмотре очагов выпадения волос пациента с диагнозом гнездная алопеция отмечено значительное уменьшение количества волос, местами - полное отсутствие. В результате диагностического исследования кожи и волос в зоне их поредения с помощью дерма-тоскопии вокруг волосяных стержней выявлены точки желто-коричневого цвета (желтые точки) и специфические дистрофичные пеньки волос в виде восклицательного знака (конические волосы), пустые устья волосяных фолликулов, кадаверизированные волосы (черные точки), веллусные волосы. При микроскопии волос, экстрагированных из зоны расшатанных волос, отмечалась дистрофия корней.
У пациентов с рубцовой алопецией при дерматоскопии очагов, локализовавшихся в затылочной области, наблюдалось отсутствие устьев волосяных фолликулов на фоне молочно-белой окраски кожи, отсутствие васкуляризации. Кожа остальных областей - без патологии, терминальные волосы пигментированы, равномерны по диаметру.
Механизм возникновения алопеции у реципиентов печеночного трансплантата до сих пор окончательно не выяснен и может быть обусловлен предрасположенностью организма и/или недостаточным подавлением аутоиммунных процессов либо резуль-
татом побочного действия иммуноде-прессантов.
Вероятность аутоиммунноопосредо-ванного развития алопеции минимальна, так как ни у одного из обследованных нами пациентов не наблюдалось острого отторжения трансплантата, что также согласуется с данными других исследователей [16, 19].
Согласно наблюдениям R. Shapiro, алопеция имела обратимый дозоза-висимый характер с нивелированием клинических проявлений по мере снижения дозы такролимуса [16]. Возможно, в развитии алопеции играет роль индуцированная такролимусом вазоконстрикция.
Развитие алопеции в посттрансплантационном периоде не является характерным непосредственно для реципиентов печеночного трансплантата. Согласно литературным данным, выпадение волос наблюдается у 3-6% пациентов после трансплантации паренхиматозных органов и, как правило, связано с терапией цитостатиками [10, 16]. Имеются данные о развитии алопеции у пациентов после трансплантации почки и почки/поджелудочной железы, находившихся на поддерживающей терапии такролимусом [18, 19, 21]. J. Fink и соавт. доказано, что у пациентов, перенесших трансплантацию островковых клеток поджелудочной железы и/или трансплантацию почки, находящихся на терапии такролиму-сом, риск развития тотальной алопеции увеличивается (ОШ 7,1; р=0,008), при этом наблюдается корреляционная зависимость между концентрацией такролимуса (>15 мкг/л) и выпадением волос (ОШ 17,6; р=0,01) [11].
Таким образом, развитие алопеции после трансплантации паренхиматозных органов может быть связано с системной терапией такролимусом [10, 16]. При этом топические ингибиторы кальциневрина (такролимус, пимекро-лимус) часто успешно применяются в схемах лечения воспалительных дерматозов, в том числе очаговой алопеции [14].
Заключение
Долгосрочная системная терапия такролимусом после трансплантации печени может являться причиной медикаментозно-индуцированной
алопеции, что необходимо учитывать во избежание нарушения режима приема лекарственных средств некоторыми пациентами. Необходимы дальнейшие исследования для уточнения ключевых факторов и механизмов, приводящих к развитию алопеции после трансплантации.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Болотная Л.А. // Схщноевр. журнал внутр. та амейноУ медицини. - 2017. - №1. - С.31-38.
2. Готье С.В. и соавт. Иммуносупрессия при трансплантации солидных органов. - М., 2011. -382 с.
3. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D у взрослых: диагностика, лечение и профилактика. Российская ассоциация эндокринологов, 2015 г. // http://specialist.endocrincentr.ru.
4. Клинический протокол трансплантации печени: приказ Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 05.01.2010 №6.
5. Мордовцева В.В. // Лечащий врач. - 1999. -№6. - С.47-49.
6. Овчаренко Ю.С. // Дерматол. и венерол. -2011. - №3. - С.84-90.
7. Руммо О.О. // Вестник трансплантологии и искусственных органов. - 2015. - №2. - С.100-104.
8. Трансплантология: Руководство для врачей / Под ред. В.И. Шумакова. - М., 2006. - 544 с.
9. Botchkarev VA. // J. Investig. Dermatol. Symp. Proc. - 2003. - Vol.8. - P.72-75.
10. Ferrando J., Grimait R. // Dermatology. - 1999. -Vol.199, N1. - P.67-69.
11. Fink J., et al. // Transplantation. - 1998. - Vol.65, Iss.5. - P.244.
12. Lesley J.S., McKeage K., Keam S.J., Plosker G.L. // ADIS Drug Evaluation: Drugs. - 2003. -Vol.63, Iss.12. - P.1247-1297.
13. Peters TG., Spinola K.N., West J.C., et al. // Transplantation. - 2004. - Vol.78. - P.537-543.
14. Price VH., Willey A., Chen B.K. // J. Am. Acad. Dermatol. - 2005. - Vol.52. - P.138-139.
15. Scott L.J., McKeage K., Keam S.J., et al. // Drugs. - 2003. - Vol.63. - P.1247-1297.
16. Shapiro R., et al. // Transplant. Proc. - 1990. -Vol.22, N1. - P.35-36.
17. Staatz C.E., Tett S.E. // Clin. Pharmacokinet. -2004. - Vol.43. - P.623-653.
18. Talbot D., et al. // Transplantation. - 1997. -Vol.64. - P.1631-1632.
19. Tricot L., et al. // Transplantation. - 2005. -Vol.80. - P.1546-1549.
20. Trofe-Clark J., et al. // Am. J. Transplant. - 2012. -Vol.12. - P.792-793.
21. Ushigome H., et al. // Transplant. Proc. - 1999. -Vol.31. - P.2885-2886.
22. Vesell E.S., Penno M.B. // Clin. Pharmacokinet. -1983. - Vol.3. - P.378-409.
Поступила 26.03.2019 г.
