CC BY
62
72 КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
УДК 615.37:618.19-006.6-085
L.E. Komarova1, L. V. Mansuk1, E. V. Artamonova1, S. V. Judina1, A.A. Fedenko2
THE EFFECT OF IMMUNOMODULATOR POLYOXIDONIUM ON QUALITY OF LIFE OF BREAST CANCER PATIENTS RECEIVING ADJUVANT CHEMOTHERAPY
JN.N. Blokhin Russian Cancer Research Center RAMS, Moscow -Institute of Immunology RAMS, Moscow
ABSTRACT
Quality of life of cancer patients is one of the key parameters of analyzing treatment results and a criterion of treatment effectiveness.
Immunomodulator “Polyoxidonium” has immunostimulating, membrane stabilizing, anti-oxidation function and can restore immune reactions. The tool for assessment of patient quality of life was questionnaire FACT-G including 27 main questions that assess four spheres of patient’s life and 16 additional questions, which characterize toxicity of chemotherapy schemes. Treatment schemes applied for the patients resulted in improvement of main and additional parameters for breast cancer patients’ quality of life.
Key words: adjuvant chemotherapy, Polyoxidony, patient’s quality of life
Л.Е. Комарова', Л.В. Манзюк1, Е.В, Артамонова1, С.В. Юдина1, А.А. Феденко2
ВЛИЯНИЕ ИММУНОМОДУЛЯТОРА ПОЛИОКСИДОНИЙ НА КАЧЕСТВО ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПОЛУЧАЮЩИХ АДЪЮВАНТНУЮ ХИМИОТЕРАПИЮ
’ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва 2Институт иммунологии РАМН, Москва
РЕЗЮМЕ
Качество жизни больных - один из ключевых параметров при анализе результатов лечения и один из критериев эффективности лечения.
Иммуномодулятор “Полиоксидоний” обладает иммуностимулирующим, мембраностабилизирующим, ан-тиоксидантным действием, способен восстанавливать иммунные реакции. Инструментом для оценки качества жизни больных явился опросник РАСТ-й, состоящий из 27 основных вопросов, оценивающих четыре сферы жизнедеятельности пациентов, и 16 дополнительных вопросов, характеризующих токсичность используемых схем химиотерапии. Применяемая схема лечения сопровождалась улучшением основных и дополнительных показателей качества жизни больных РМЖ.
Ключевые слова: адъювантная химиотерапия, Полиоксидоний, качество жизни больных
ВВЕДЕНИЕ
На сегодняшний день не менее 80-90 % больных операбельным раком молочной железы нуждаются в адъювантной химиотерапии. Название «адъювантная», то есть «дополняющая» радикальное оперативное лечение, говорит о том, что клинические проявления болезни и связанные с этим тягостные симптомы отсутствуют, и врач, как правило, имеет дело с исходно соматически сохранными, достаточно хорошо себя
чувствующими и активными пациентками. В этой ситуации лечение само по себе способно значительно ухудшить их состояние. Тошнота, рвота, слабость, ухудшение аппетита, анорексия, астенический синдром, изменение настроения и т.д. - вот далеко не полный перечень побочных эффектов химиотерапии. Несмотря на то, что коррекция отдельных нарушений (например, тошноты и рвоты) давно уже считается обязательной и соответствующие препараты (в частности, антиэметики) прочно вошли в практику клинических
онкологов, в последние годы особый интерес исследователей стала вызывать проблема качества жизни онкологических больных в целом [4].
Качество жизни рассматривается как один из ключевых параметров при изучении конечных результатов лечения больных и один из критериев эффективности лечения. По определению Всемирной Организации Здравоохранения, качество жизни, связанное со здоровьем, -это сочетание физического, психологического и социального благополучия, а не просто отсутствие заболевания. Для оценки качества жизни выделяют три основных состояния жизнедеятельности человека:
• Физическое состояние, которое отражает такие факторы, как наличие боли, способность к движению, выполнение повседневных задач по дому и тд,
• Психическое состояние, отражающее чувственное восприятие окружающего пространства, ощущение тревоги, страха, счастья и т.д.
• Социальное состояние, отражающее семейное благополучие, желание общаться с друзьями, соседями, ощущение одиночества, желание замкнуться в себе и т.д.
Для изучения качества жизни разработано значительное число инструментов, которые делятся на две группы: общие и специальные.
Более информативными принято считать специальные инструменты, которые в основном представлены различными опросникамисдаречнемвопросов, на которые пациент дает краткие ответы. В нашей работе был использован опросник FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy-General), разработанный в США. Это - опросник модульного принципа, позволяющий оценить качество жизни онкологических больных по 14 основным локализациям [2; 3]. Для получения численных значений показателей, оценивающих качество жизни пациентов, при анализе ответов необходимо дополнительное привлечение современных компьютерных программ. При подведении окончательных результатов для всех групп больных определяется значение среднего утилитарного показателя U, характеризующего изменения качества жизни больных после проведенного лечения.
В настоящей работе представлены результаты изучения влияния иммуномодулятора Полиоксидоний на качество жизни больных раком молочной железы, получающих адъювантную химиотерапию по схеме FAC.
Полиоксидоний -это сополимер N-окси 1,4 этилен-пиперазин и (N-карбоксиэтил) - 1,4этиленпиперазиний бромида, представляет собой лиофилизированную пористую массу желтоватого оттенка, хорошо растворимую в воде. Препарат обладает иммуностимулирующим, детоксицирующим, мембраиостабияизирующим и анти-оксидантным действием. Результатом применения препарата является повышение функциональной активности практически всех звеньев противоинфекционной защиты. Полиоксидоний способен восстанавливать иммунные реакции при тяжелых формах врожденных и приобретенных иммунодефиците®, в частности, при вторичной иммунной недостаточности вследствие старения, злокачественных новообразований, поражения ионизирующим излучением, травм, ожогов, хирургических операций, терапии стероидными гормонами, цитостатика-ми. В основе механизма действия полиоксвдония лежит
активация клеток моноцитарно-макрофагальной системы, усиление фагоцитоза и ангителообразования [1].
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Больные раком молочной железы (РМЖ), которым после радикальной операции проводили адъювантную химиотерапию по схеме FAC (4 курса в стандартных дозах с интервалом 3 нед) ± лучевая терапия на область молочной железы и зоны регионарного метаста-зирования, были рандомизированы на 2 группы методом блоковой рандомизации. I группа - контрольная (29 пациенток), II группа в интервалах между курсами получала полиоксидоний по 6 мг в/м на 3-й, 5-й, 7-й, 9-й, 11-й, 13-й, 15-й, 17-й, 19-й дни цикла (включено 30 больных). Адъювантную химиотерапию начинали через 2 нед после операции. Лучевую терапию начинали после 1 -го курса FAC, второй курс проводили через 3 нед при нормальных показателях крови, независимо от продолжавшейся лучевой терапии.
Инструментом для оценки качества жизни больных явился специальный опросник FACT-G для больных РМЖ. Он состоит из основных и дополнительных вопросов. 27 основных вопросов оценивают 4 сферы жизнедеятельности пациентов, а именно:
• сферу физического благополучия (Physical wellbeing)-PWB;
• сферу социального или семейного благополучия (Social/Family well-being) - SWB;
• сферу эмоционального благополучия (Emotional well-being) - EWB;
• сферу функционального благополучия (Functional well-being) - FWB.
Дополнительный параметр ADD, характеризующий токсичность используемых схем химиотерапии, рассчитывается на основании 16 дополнительных вопросов (Additional concerns).
Интервал между курсами химиотерапии составил в среднем 3-5 нед. В нашем исследовании пациенты самостоятельно заполняли опросники 4 раза, перед проведением каждого курса химиотерапии, следовательно, можно сказать, что было проведено 4 теста.
Для расчетов утилитарных показателей по каж-дойгруппе больных использовался комплекс программ RONQLF1,2. Он позволил провести статистическую обработку данных заполненных опросников.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Начальное состояние различных сфер жизнедеятельности пациентов обеих групп отражено на рис. 1. Очевидно, что уровень социального благополучия больных несколько выше в группе 2, а эмоциональный фон благоприятнее в группе 1. Уровни физического благополучия достаточно близки в обеих группах, а функциональный уровень выше в группе 2.
Напомним, что степень выраженности связи между переменными отражает коэффициент корреляции г. Величина его изменяется в пределах -1 < г < 1. Если г > 0, то с увеличением значений одного параметра другой также в среднем возрастает. В случае, когда г = 0, рассматриваемые переменные абсолютно независимы. Необходимо отметить, что чем больше абсолютная величина коэффициента корреляции, тем больше доверигель-
74
КЛИНИЧЕСКАЯ БИОТЕРАПИЯ
PWB
SWB
EWB
FWB
ADD FACT G
Рис. 1. Показатели основных сфер жизнедеятельности больных по группам наблюдения до начала лечения:
□ группа I;
Ц группа II
и 0,337 соответственно). Значительная корреляция существует между параметрами ADD и PWB (г=0,544), в меньшей степени выражена связь дополнительного параметра ADD и параметра EWB, характеризующего сферу эмоционального благополучия (г = 0,391); слабо выражена зависимость параметров ADD и FWB (г = 0,187). Коэффициенты корреляции достаточно высоки для общего показателя FACT_G и всех параметров опросника для обеих групп наблюдения. Например, расчеты для группы 1 показали, что коэффициенты корреляции для параметра FACT.G и основных параметров PWB, EWB и FWB равны соответственно 0,748; 0,822; 0,751. Ниже значение корреляционного коэффициента для пары FACT_G и SWB: г=0,43.
Использование комплекса программ RONQLF1,2 позволило рассчитать базовую и порядковую статистику для каждого теста. Полученные результаты отразили изменения в каждой из рассматриваемых сфер жизнедеятельности больных, это наглядно представлено на рис. 2-6.
пая вероятность того, что приданном объеме выборки характер связи рассматриваемых параметров соответствует вычисленному коэффициенту г. При малом объеме выборки достаточно высокое значение выборочного коэффициента корреляции может быть статистически не значимым на заданном уровне достоверности. Поэтому с помощью комплекса программ RONQLF1,2 для всех параметров опросника (PWB, SWB, EWB, FWB, ADD) и общих счетов (FACT_G) рассчитанные корреляционные коэффициенты проверены на значимость. Можно утверждать, что существует выраженная связь между всеми значениями параметров опросника, так как вычисленные корреляционные коэффициенты для всех параметров и общих счетов признаны статистически значимыми на уровне а=5 %.
При анализе полученных результатов для группы 1 прослеживается взаимозависимость таких параметров, как функциональное и физическое, функциональное и эмоциональное благополучие больных (коэффициенты корреляции равны 0,516 и 0,432 соответственно). Среди основных параметров опросника отчетливее выражена взаимозависимость между физическим и эмоциональным благополучием (PWB и EWB, г = 0,680). Что касается дополнительного параметра, характеризующего токсичность лечения, то наблюдается значительная корреляция его с двумя основными параметрами -физическим благополучием PWB и эмоциональным EWB (г = 0,695 иг = 0,559 соответственно). Прослеживается слабая взаимосвязь между такими основными параметрами опросника, как функциональное и социальное благополучие (FWB и SWB, г = 0,257). Не выявлена взаимосвязь между параметром SWB (социальное благополучие) и остальными основными параметрами опросника - физическим, эмоциональным и функциональным благополучием (соответственно PWB, EWB, FWB), Для группы 2 полученные результаты указывают на выраженную связь между следующими параметрами опросника: эмоциональным и физическим благополучием, функциональным и социальным благополучием, функциональным и эмоциональным состоянием больного (коэффициент корреляции равен 0,392; 0,405
Тесты
Рис, 2. Динамика уровня физического благополучия (Р^УВ) у больных раком молочной железы (РМЖ) на фоне химиотерапии по группам наблюдения:
-♦-Группа!
-«-Группа II
Тесты
Рис. 3. Динамика уровня социального благополучия (8\¥В) у больных РМЖ на фоне химиотерапии по группам наблюдения:
—•—Группа I -•-Группа И
EWB 17-
г
! /
I И «I IV
Тесты
Рис. 4. Динамика уровня эмоционального благополучия (Е\УВ) на фоне химиотерапии у больных РМЖ по группам наблюдения:
-♦—Группа I -•-Группа II
FWB 15
10---------------:--------------------------1------------1
I II 111 IV
Тесты
Рис. 5. Динамика уровня функционального благополучия (FWB) на фойе химиотерапии у больных РМЖ по группам наблюдения:
-♦-Группа I -«-Группа II
Из рисунков видно, что в группе 1 (только химиотерапия) качество жизни больных в сфере социального и эмоционального благополучия практически не изменилось (не отмечено значительной разницы между начальными и конечными точками контроля, то есть 1-ми 4-м тестами), а показатели физического (FWB) и функционального благополучия (FWB) снизились примерно на 1,5 значения. В группе 2 (химиотерапия + по-лиоксидоний) наблюдается небольшое, но стабильное повышение показателей общего профиля: физического (PWB более, чем на 1 значение) и эмоционального благополучия (EWB на 3 значения), а также снижение показателя социальной сферы (SWB на 1 значение). Использование химиотерапии по схеме FAC+полиоксидоний не повлияло на уровень физической адаптации пациентов.
Что касается токсических проявлений химиотерапий, очевидно, что при использовании только схемы FAC качество жизни больных значительно ухудшилось: показатель ADD снизился на 4 значения. В случае применения режима 2 (FAC+полиоксидоний) дополнительный показатель ADD не только не снизился, а вырос на 1 значение. Это может свидетельствовать о том, что полиоксидоний положительно влияет на качество жизни больных.
На рис. 7 показано состояние основных сфер жизнедеятельности пациенток обеих групп перед проведением последнего курса химиотерапии. Из рисунка видно, что утилитарные показатели качества жизни для группы 2 превосходят аналогичные для группы 1. Очевидно, что и суммарный показатель FACT-G существенно выше для группы 2, чем для группы 1.
Средние результирующие величины утилитарных показателей, полученных в результате математической обработки, представлены в табл. 1.
Заключительным этапом обработки опросников является расчет среднего утилитарного показателя U, оценивающего изменения качества жизни больных в результате проведенного лечения. Данный показатель равен разнице значений суммарного показателя FACT_G в начальной и конечной точках исследова-
ADD 58
51 ~
PWB
SWB
EWB
FWB
ADD FACTJ3
Рис. 6. Динамика токсических проявлений химиотерапии у больных РМЖ по группам наблюдения:
-♦-Группа!
-ш-Группа II
Рис. 7. Показатели основных сфер жизнедеятельности больных по группам наблюдения после проведения лечения
о группа I;
Ц группа Т1
Средние результирующие величины утилитарных показателей
Таблица 1
№ теста Схема лечения PWB SWB EWB FWB ADD FACTG
т FAC 19,6 13,8 15,2 12,8 57,1 61,4
FAC+ полиоксидоний 19,6 14,7 13,6 13,8 56,7 61,7
п FAC 17,9 14,2 15,2 12,3 55,8 59,6
FAC+ полиоксидоний 20,4 14,2 15,9 13,5 57,1 64,0
ш FAC 18,1 14,0 14,9 11,8 54,2 58,7
FAC+ полиоксидоний 20,5 13,7 16,1 13,3 57,5 63,6
IV FAC 17,9 13,8 15,0 11,4 53,2 58,2
FAC+ полиоксидоний 20,8 13,5 16,6 13,9 57,6 64,9
иия. В нашем случае средний показатель U представляет собой разницу значений FACT_G для 1-го и 4-го тестов (см. табл. 1). Расчеты показали, что для группы 1 U, = -3, т.е. проведенное лечение не оказало положительного влияния на качество жизни пациентов. Для группы 2 средний показатель имеет небольшое (но положительное!) значение: U2 = 3. Таким образом, применение полиоксидония в интервале между курсами химиотерапии способствует некоторому улучшению показателей качества жизни больных РМЖ.
Для проверки значимости различий в средних значениях при попарном сравнении тестов использовался дисперсионный анализ. Полученные результаты для группы 1 указывают на то, что лишь для дополнительного параметра ADD различия между 1-ми 4-м тестами статистически значимы, чего нельзя сказать об остальных парах сравниваемых тестов. Эти различия указывают на ухудшение состояния больных и на отрицательное влияние токсичности химиотерапевтичес-
ких препаратов на качество их жизни (см. рис.6). Результаты дисперсионного анализа для группы 2 показали, что лишь для утилитарного показателя Е\¥В, характеризующего эмоциональное состояние больного, с вероятностью 95% можно утверждать, что 1-й и 4-й тесты достоверно различаются, и это позитивные изменения.
Статус активности больных
Отобраны 3 категории анкет, а именно: заполненные больными РМЖ перед проведением 1-го курса химиотерапии, после него и перед 4-м курсом. На основании ответов каждому больному присвоен условный балл, определяющий статус его активности. Предположим, что если пациент не испытывает недостатка энергии и в состоянии заниматься любым родом деятельности, его статус равен нулю; если больной может выполнять только легкую работу по дому - статус активности равен единице; в случае, если больной испы-
Статус активности больных ДРМЖ
Таблица 2
Градации ГРУППА 1 Группа 2
До лечения п=29 После 1-го курса х/т п=29 Перед 4-м курсом х/т п*=26 До лечения п=30 После 1-го курса х/т п=30 Перед 4-м курсом х/т п=30
абс % абс % абс % абс % абс % абс %
0 - способен к любой деятельности 2 6,9 1 3,4 1 3,8 3 10,0 3 10,0 5 16,7
1 - способен к легкому труду 11 37,9 9 31,0 12 46,2 14 46,7 20 66,7 18 60,0
2 - более чем 50% времени на ногах 12 41,4 14 48,3 9 34,6 8 30,0 7 23,3 7 23,3
3 - менее 50% времени на ногах 4 13,8 5 17,2 3 11,5 5 13,3 — — — —
4-необходим постельный режим — — — — 1 3,8
* К 4-му курсу х/т в группе 1 было 26 человек
тывает недостаток энергии и периодически нуждается в постельном режиме, статус равен двум; когда больному трудно ухаживать за своей семьей, он быстро устает и нуждается в постельном режиме, статус равен трем; если же больной вообще не в состоянии заниматься какой-либо физической работой и постоянно нуждается в постельном режиме, его статус активности равен 4.
Рассмотрим данные о статусе активности больных РМЖ по группам наблюдения в процессе проведения лечения (табл. 2).
В обеих группах больных данные о статусе активности до начала лечения имели некоторые отличия. После 1-го курса химиотерапии существенные различия отмечались в градациях «Способность к любой деятельности» (группа 1 - 3,4 %; группа 2 - 10,0 %) и «Способности к легкому труду» (группа 1-31,0 %; группа 2 - 66,7 %). Перед 4-м курсом химиотерапии такая тенденция сохранилась, и было отмечено, что в группе 1 11,5 % больных были способны менее 50 % времени находиться на ногах, а в группе 2 этого не наблюдалось.
Таким образом, проведенное исследование показало, что применение полиоксидония в интервалах между курсами химиотерапии по схеме FAC сопровождается улучшением как основных, так и дополнительных показателей качества жизни больных РМЖ. Режим удобен для амбулаторного применения и может быть рекомендован в качестве сопроводительной терапии онкологических больных.
ЛИТЕРАТУРА
1. Отечественный иммуномодулятор Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение (в помощь практическому врачу). - Под ред. Б.В.Пинегина, А.С.Сарафа. -Москва.: Издательский дом Константа, 1999.-94 с.
2. Celia D.F., Bonomi А.Е. Measuring quality of life: 1995 update // Oncology. - Chicago, 1995. - P. 1-14.
3. Celia D.F., Tusky D,, Gray G. The functional assessment of cancer therapy scale. Develop ment and validation of the general measure // J. Clin. Oncol. - 1993. - № 11. - p. 570-579.
4. Walker S., Rosser R. Quality of life assessment: issues in the 1990s. - Kluwer Academic Publ., 1993.
