Сравнительная оценка качества жизни больных первичнодиссеминированным и метастатическим раком молочной железы, получавших в качестве лечения первой линии химиотерапии лечение по схемам: tad, Nav/Dox и CAF Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

© Коллектив авторов, 2001

УДК 618.19-006.6-033.2:615.277.3.038

Т. В. Аркадьева, И. С. Давыденко, Л. А. Розенбаум, И. В. Поддубная

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЖИЗНИ БОЛЬНЫХ ПЕРВИЧНО-ДИССЕМИНИРОВАННЫМ И МЕТАСТАТИЧЕСКИМ РАКОМ МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, ПОЛУЧАВШИХ В КАЧЕСТВЕ ЛЕЧЕНИЯ ПЕРВОЙ ЛИНИИ ХИМИОТЕРАПИИ ЛЕЧЕНИЕ ПО СХЕМАМ: TAD, Nav/Dox и CAF

Краснодарский городской отологический диспансер, кафедра онкологии РМАПО

В последний годы в онкологии значительно возрос интерес к изучению качества жизни пациентов [4]. Это объясняется следующими факторами:

— повышенным вниманием к отдаленным результатам лечения;

— недостаточной информативностью количественных «биологических» параметров эффективности при анализе «стоимость — эффективность»;

— необходимостью определения приоритетов в лечебной тактике и соответственном измерении результатов.

Изучение качества жизни является сравнительно новой областью клинических исследований. Однако оно привлекает к себе все большее внимание и в некоторых случаях (чаще при изучении онкологических заболеваний) может служить основным критерием клинической эффективности. Качество жизни на сегодняшний день считают одним из ключевых параметров при изучении конечных результатов лечения.

По определению ВОЗ, качество жизни, связанное со здоро-вьём, — это сочетание физического, психологического и социального благополучия, а не просто отсутствие болезни.

Выделяют три основные сферы человеческой жизнедеятельности для проведения оценки качества жизни:

1) физическая сфера, отражающая такие факторы, как боль, способность к движению, выполнению повседневных задач и т. д.;

2) психическая сфера, отражающая чувственное восприятие (счастье, самоуважение, тревога и т. д.);

3) социальная сфера отражает взаимодействие с другими людьми в социальной сфере, дружбу, степень одиночества и т. д.

Существует большое число методов для изучения качества жизни, которые можно разделить на две большие группы: общие и специфические.

В данной статье проводится сравнительный анализ качества жизни, обусловленного применением трех схем первой линии терапии первично-диссеминированного и метастатического рака молочной железы (ПДРМЖ и МРМЖ соответственно): TAD, Nav/Dox и CAE

Из 75 пациенток с ПДРМЖ и МРМЖ было создано 3 группы наблюдения по 25 женщин в каждой. При формировании групп наблюдения был использован выборочный способ наблюдения. Пациенток отбирали методом копия — пара.

Кроме того, существовали клинические критерии отбора пациенток при формировании групп наблюдения. На момент

T. V.Arkadieva, I.S.Davidenko, L.A.Rosenbaum, I. V.Poddubnaya

COMPARISON OF LIFE QUALITY OF PATIENTS WITH PRIMARY ADVANCED AND METASTATIC BREAST CANCER RECEIVING FIRST LINE CHEMOTHERAPY BY TAD, Nav/Dox AND CAF SCHEDULES

Krasnodar Cancer Hospital, Chair of Oncology, Academy of Post-Graduate Education

There was an increasing interest to quality of life of cancer patients over the recent years [4]. The following factors may account for this interest:

- increased attention to follow-up results;

- quantitative 'biological' effectiveness parameters of cost-benefit analysis are not always informative;

- need in establishing priorities in treatment policy and appropriate measurement of results.

Although quality of life analysis is a new area of clinical study, this parameter attracts increasing interest and in some cases (most often in cancer science) may be a principal test to assess clinical efficacy. The quality of life is today a key test in assessment of follow-up results.

According to WHO definition health-related quality of life is a combination of physical, mental and social welfare rather than the absence of disease.

There are three areas of human life considered in analysis of life quality:

1) physical well-being that reflects pain, ability to move and to do everyday activities, etc;

2) mental well-being that reflects sensory perception (happiness, self-respect, anxiety, etc.);

3) social well-being that reflects interaction with other people, friendship, solitude, etc.).

There are many tools to measure quality of life that may be divided into general and specific.

This paper compares quality of life of cancer patients as related to three first line therapy schedules for primary advanced (PABC) and metastatic (MBC) breast cancer, i.e. TAD, Nav/Dox and CAF.

75 patients with PABC and MBC were entered into this study and stratified into three groups of 25 women each by a 'copy-pair' approach.

The grouping also considered patients' clinical characteristics. At baseline all the patients had ECOG-WHO performance status 0-2 [1]. The patients had measurable disease and/or documented generalized disease. Diagnosis was verified histologically in all cases.

Disease staging was made according to the "TNM Classification of Malignant Uunors" [3] and "Cancer Staging" [2].

Since treatment strategy in breast cancer (BC) depends upon disease stage the test and control groups were well balanced with respect to all clinical parameters.

начала лечения общее состояние всех пациенток соответствовало критериям оценки EC0G-B03 О—II степени [1]. Больные имели измеряемые опухолевые очаги и/или документированный стандартными методами генерализованный процесс. Во всех случаях диагноз был подтвержден морфологически.

Степень распространенности опухолевого процесса оценивали по «Международной классификации злокачественных опухолей TNM» [3] и по «Классификации по стадиям» [2].

Поскольку выбор метода лечения больных РМЖ зависит от стадии заболевания, то контрольная и опытные группы были уравновешены по всем клиническим параметрам.

У всех больных ПДРМЖ (42 человека, 56%) была установ-ленна IV стадия процесса, больные МРМЖ (33 человека, 100%) исходно имели различные стадии заболевания: 0 — 1 (3,1%), 1-3 (9%), IIÁ - 7 (21,2%), ПБ -10 (30,3%), IIIA -11 (33,3%), ШБ — 1 (3,1%) больной.

В 1-ю опытную группу было включено 25 больных, страдающих ПДРМЖ (14) и МРМЖ (11), которые получали в качестве химиотерапии первой линии комбинацию таксотера и до-ксорубицина (схема TAD).

Лечение проводилось по схеме: 80 мг/м2 таксотера и 50 мг/м2 доксорубицина в 1-й день внутривенно с интервалом 21 день.

Программа исследования включала проведение 6 курсов химиотерапии по схеме TAD. Всего у 25 (100%) пациенток проведено 138 курсов.

Во 2-ю опытную группу вошло 25 женщин, страдающих ПДРМЖ (14) и МРМЖ (11), которым проводилось лечение в качестве химиотерапии первой линии препаратами навельбин и доксорубицин (схема Nav/Dox).

Лечение проводилось по схеме: 25 мг/м2 навельбина, 25 мг/м2 доксорубицина внутривенно в 1-й и 8-й дни курса с интервалом 21 день.

Программа исследования включала проведение 6 курсов химиотерапии по схеме Nav/Dox. Всего у 25 (100%) пациенток проведено 136 курсов.

В контрольную группу вошло 25 пациенток, страдающих РМЖ, которым проводилось стандартное лечение в качестве химиотерапии первой линии препаратами циклофосфан, доксорубицин, 5-форурацил (схема CAF). Лечение проводилось по схеме: 600 мг/м2 циклофосфана внутривенно в 1-й день, 50 мг/м2 доксорубицина внутривенно в 1-й день, 600 мг/м2 5-фто-рурацила внутривенно в 1-й и 8-й дни курса. Интервал между курсами составлял 21 день.

Программа исследования предусматривала проведение 6 курсов CAF у 25 (100%) пациенток. Всего проведено 136 курсов.

Для оценки качества жизни использовали специальный опросник FACT—Тахапе (Functional Assessment of Cáncer Therapy for patients with Faxane toxicity), разработанный в Center on Outcomes, Research and Education, Evanston North Western Healthcare. Данный опросник состоит из 27 общих вопросов, оценивающих 4 основные сферы жизнедеятельности пациентов:

1) сфера физического благополучия (Physical well-being — PWB) — 7 вопросов;

2) сфера социального или семейного благополучия (Social / Family well-being — SWB) — 7 вопросов;

3) сфера эмоционального благополучия (Emotional well-being — EWB) — 6 вопросов;

All the PABC patients (42,56%) had stage IV while the MBC cases (33) demonstrated different disease advance at baseline, as follows: 1 (3.1%) had stage 0, 3 (9%) had stage I, 7 (21.2%) had stage IIA, 10 (30.3%) had stage ПВ, 11 (33.3%) had stage IIIA and 1 (3.1%) had stage IIIB.

Test group 1 was composed of 25 patients with PABC (14) and MBC (11) receiving first line chemotherapy with taxotere and doxorubicin (TAD).

The treatment was given by the following schedule: taxotere 80 mg/m2 and doxorubicin 50 mg/m2 intravenously on day 1 at an 21-day interval.

The study program consisted of 6 TAD cycles. The 25 (100%) patients received a total of 138 cycles.

Test group 2 consisted of 25 women with PABC (14) and MBC (11) receiving first line therapy with navelbine and doxorubicin (Nav/Dox).

The treatment schedule was navelbine 25 mg/m2, doxorubicin 25 mg/m2 intravenously on days 1 and 8 at 21-day intervals.

The study program consisted of 6 Nav/Dox therapy cycles. The 25 (100%) patients received a total of 136 cycles.

The control group consisted of 25 BC cases receiving standard first line therapy with cyclophosphamide, doxorubicin, 5-fluorouracil (CAF). The treatment schedule was cyclophosphamide 600 mg/m2 intravenously on day 1, doxorubicin 50 mg/m2 intravenously on day 1 and 5-fluorouracil 600 mg/m2 intravenously on days 1 and 8 at 21-day intervals.

The study program consisted of 6 CAF therapy cycles. The 25 (100%) patients received a total of 136 cycles.

Quality of life assessment was made using a special questionnaire FACT-Taxane (Functional Assessment of Cancer Therapy for patients with Taxane toxicity) developed at the Center on Outcomes, Research and Education, Evanston North Western Healthcare. The questionnaire consisted of 27 general questions to assess 4 principal parameters of life quality, i.e. 1) physical well-being (PWB) 7 questions; 2) social/family well-being (SWB) 7 questions; 3) emotional well-being (EWB) 6 questions;

4) functional well-being (FWB) 7 questions.

All patients entered into this study were asked to answer the questions without somebody else's help before treatment, at 1 month after cycle 1 and after treatment completion. Digital values were assigned to each answer to be used in calculation of a quality of life value by a special formula.

The patients had to chose one of five answer versions most fit for their condition at the time of answering.

Quality of life was thus assessed in all the 75 patients.

All the questionnaires were analyzed using an RONQLFS 1,2 computer program.

This program is to calculate the answers by a usual (0-4) and a general (90-100) procedures, to calculate resultant utilitarian parameters by all questionnaire parameters (4 parameters of general questions and 1 additional parameter) and a total value for every patient. The program divides the patients into a certain number of groups according to test numbers, calculates basic and general parameters and makes calculations in the resultant groups of patients.

The 'Additional Concern' item was included into the questionnaire to assess the effect of chemotherapy toxicity because evaluation of drug safety was a mandatory measurement in this study.

4) сфера функционального благополучия, т. е. адаптация к повседневной жизни (Functional well-being — FWB) — 7 вопросов.

Все пациентки, включенные в исследование, заполняли опросник до начала лечения, через месяц после первого цикла химиотерапии и по окончании лечения, для чего они самостоятельно, без посторонней помощи, за минимальный промежуток времени отвечали на вопросы опросника. Каждый ответ расшифровывали с последующим переводом в цифровое значение, которое затем вводили в формулу, специально разработанную для этого опросника.

На каждый поставленный вопрос пациентке предлагалось

5 вариантов ответов, из них она должна была выбрать наиболее подходящий для ее состояния на момент заполнения.

Таким образом качество жизни было оценено у всех 75 пациенток, включенных в исследование. Все опросники по каждой группе больных подвергали компьютерной обработке с использованием программы RONQLFS 1,2.

Данная программа представляет собой комплекс математических расчетов, позволяющих пересчитать исходные ответы на вопросы опросника заданных типов по двум различным схемам — обычной (0—4) и обобщенной (90—100), рассчитать результирующие значения — утилитарные показатели — по всем параметрам опросника (4 параметра общих вопросов и 1

— дополнительный) и суммарные значения по всему опроснику для каждого пациента.

По заданным кодам программа делит весь массив пациентов на заданное число групп в соответствии с номерами тестов и рассчитывает основные и общие параметры опросника, проводит расчеты в выделенных группах.

Дополнительный вопрос (Additional concern) был включен в опросник специально с целью оценки влияния токсичности химиотерапевтических препаратов, так как в данном исследовании обязательно оценивали безопасность используемых схем лечения.

Кроме того, комплекс программы RONQLFS 1,2 позволяет проводить статистическую обработку анализируемой информации. По общей массе данных и отдельно по каждой группе вычисляли основную и порядковую (непараметрическая) статистику, корреляционные отношения между всеми параметрами опросника. Корреляционные коэффициенты проверяли по критерию значимости. Включенный в комплекс программ статистический анализ позволял проверять значимость различий между средними значениями параметров опросника для различных тестов (тест-ретест). Попарные сравнения тестов проводили при помощи критерия Стьюдента для связанных пар дисперсионного анализа ANOVA.

Качество жизни оценивали по утилитарным показателям

4 основных сфер жизнедеятельности (физическое, социальное, эмоциональное и функциональное благополучие) и по специально включенному в опросник дополнительному вопросу для оценки токсичности.

Окончательный средний утилитарный показатель качества жизни (DU) вычисляли путем разницы суммарных показателей FACT G конечной и начальной точек исследования.

В конечном результате при обработке каждого опросника было получено число, соответствующее утилитарному показателю (DU) — состоянию качества жизни пациенток каждой из групп наблюдения.

РWВ SWB ЕWВ FWB ADD FACT G FACT Taxan

Рис. 1. Показатели основных сфер жизнедеятельности пациенток по группам наблюдения (на момент начала лечения).

Светлые столбики - результаты, полученные в 1-й опытной группе, темные - в контрольной группе, серые - во 2-й опытной группе.

Fig. 1. Principal well-being tests in three patient groups (at baseline)

Light bars pertain to test group 1, dark bars pertain to the control and grey bars pertain to test group 2.

Besides, the RONQLFS 1,2 performs statistical analysis of information. Basic and order (non-parametric) statistics, correlations between all questionnaire parameters were calculated for the total and individual patient groups. Coefficients of correlation were tested for significance. The statistical analysis provided assessment of significance of differences between mean values for different tests (test-retest). The tests were compared pairwise using Student's test for related pairs of ANOVA analysis of variance.

Quality of life was assessed by 4 utilitarian principal (physical, social, emotional and functional) well-being tests and by an additional drug toxicity test.

Final mean utilitarian parameter of qualify of life (DU) was calculated by difference of the study end and start FACT G values.

As a result, a certain value was obtained for every patient group that corresponded to the utilitarian parameter of quality of life (DU).

Quality of life of the patients was assessed at baseline, at 1 month after chemotherapy cycle 1 and after treatment completion.

As appeared, the patients had different mean values of physical and emotional well-being tests before treatment in spite of strict inclusion criteria (fig.l).

Patients from test group 2 (Nav/Dox) had at baseline the highest FACT-Taxane, EWB and FACT G tests.

Group 1 (TAD) had high PWB, but since drug toxicity (ADD) at baseline was more marked their FWB and FACT G tests were the lowest. They also had the lowest SWB tests. Nevertheless the general test for the whole questionnaire (FACT-Taxane) was not low in this group.

The control group (CAF) had the poorest PWB, ADD (side-effects) and FACT-Taxane tests.

Since the patients had different conditions at baseline we assessed their quality of life by differences in the 4 principal tests (physical, social, emotional and functional well-being).

Fig.2, a-e demonstrates changes in each of the tests and in adverse events for every chemotherapy schedule during treatment.

Analysis of the changes demonstrated that only patients receiving TAD presented with a regular rise in most utilitarian tests, e.g. by 2 in PWB, 4 in FWB and 4 in EWB.

The Nav/Dox therapy had no effect on the principal tests though reduced physical adaptation of the patients.

25 20 1 5 1 0

5 0

1 6

1 4 1 2 1 0 8

6 4

2

0

О 1

III

Качество жизни пациенток, включенных в исследование, оценивали до начала лечения, через месяц после первого цикла химиотерапии и по окончании лечения.

В результате компьютерной обработки полученных данных было установлено, что, несмотря на довольно жесткие критерии отбора больных в группы наблюдения, общий усредненный уровень физического и психического благополучия пациенток в каждой из групп на момент начала лечения был различен (рис.1).

Наиболее высокий суммарный показатель (FACT-Taxan) по всему опроснику на момент начала лечения наблюдался у пациенток 2-й опытной группы (схема Nav/Dox), кроме того, в этой группе были отмечены высокие показатели в сфере эмоционального благополучия (EWB) и по суммарному показателю оценки основных сфер жизнедеятельности (FACT G).

В 1-й опытной группе (схема TAD), как и во 2-й опытной группе, были отмечены такие же высокие показатели в сфере физического благополучия (PWB), однако побочные проявления (ADD) на момент начала лечения в группе TAD были более выраженными, т. е. пациентки этой группы предъявляли жалобы, сходные с токсическими проявлениями химиотерапии, и соответственно их функциональный уровень (FWB) был наиболее низкий, так же как и суммарный показатель оценки основных сфер жизнедеятельности (FACT G). В этой группе был отмечен также самый низкий показатель социального благополучия (SWB). Однако пациентки 1-й опытной группы имели не самый худший суммарный показатель по всему опроснику (FACT-Taxan). В контрольной группе (схема CAF) у пациенток были самый низкий показатель физического благополучия (PWB) и проявления побочных эффектов (ADD), а также самый худший суммарный показатель (FACT-Taxan).

В связи с таким различным состоянием в оцениваемых сферах жизнедеятельности пациенток на момент начала лечения во всех трех группах наблюдения мы выбрали с нашей точки зрения наиболее правильный способ оценки качества их жизни, а именно по разнице показателей 4 основных сфер жизнедеятельности:

20 1 5

1 0 i

5

0

III

62

60

58

56

54

52

50

48

46

III

Рис. 2. Динамика уровня физического благополучия (PWB — а), показателя сферы социального благополучия (SWB — Ь), показателя сферы эмоционального благополучия (EWB — с), уровня функционального благополучия (FWB — d) и токсических проявлений химиотерапии (ADD

— е) у больных ПДРМЖ и МРМЖ по группам наблюдения.

I - до лечения; II - через месяц после лечения; III - по окончании лечения. 1 - схема TAD, 2- схема CAR 3- схема Nav/Dox. По осям ординат - утилитарный показатель уровней благополучия, баллы.

Fig.2. Changes in physical (PWB, a), social (SWB, b), emotional (EWB, c), functional (FWB, d) well-being and toxicity (ADD, e) tests in three groups of PABC and MBC patients.

I, before treatment; II, at 1 month after chemotherapy cycle 1; III, after treatment completion.

1, TAD; 2, CAR 3, Nav/Dox. Numbers on theyaxes are scores of well-being tests.

The CAF therapy not always had a positive effect on the quality of life and reduced SWB test.

Chemotherapy induced toxic effects in all the three groups. In the TAD and Nav/Dox groups the difference between the start and end check-up points was not large, in contrast the control group had most marked adverse effects. This suggests that toxicity of modern effective chemotherapy has no negative effect on or even increases quality of life (TAD) as assessed by physical, emotional and functional well-being.

Table 2 summarizes the utilitarian well-being tests as obtained by mathematical analysis.

The final mean utilitarian test of quality of life (DU) for every group was calculated as the difference between the baseline and

Таблица

Показатели основных сфер жизнедеятельности пациенток с ПДРМЖ и МРМЖ Basic well-being tests of patients with PABC and MBC

Table

Сфера жизнедеятельности

Показатель Схема лечения

PWB SWB EWB FWB ADD FACT G

TAD 20 10 12 5 60 49

До лечения Before treatment CAF 17 14 13 8 54 53

Nav/Dox 20 13 18 11 57 59

Через месяц после TAD 20 10 13 8 60 56

лечения / At 1 CAF 16 15 14 8 55 52

month after cycle 1 Nav/Dox 21 13 17 12 58 65

По окончании TAD 22 10 16 9 57,6 56

лечения / After CAF 18 12 16 10 51 59

treatment completion Nav/Dox 21 12 17 11 56 65

PWB SWB EWB FWB ADD FACT G

Time of Therapy

assessment schedule Well-being tests

физического, социального, эмоционального и функционального благополучия в каждой исследуемой группе.

На рис. 2, а—е показаны изменения каждого из этих показателей, а также динамика токсических проявлений (что также имеет немаловажное значение) для каждой комбинации химиотерапии на фоне проводимого лечения.

Проанализировав динамику показателей по основным сферам жизнедеятельности пациенток на фоне лечения исследуемыми комбинациями химиотерапевтических препаратов, мы пришли к выводу, что лишь у пациенток, получавших лечение по схеме TAD, наблюдалось стабильное повышение большинства утилитарных показателей общего профиля: PWB — на 2 значения, FWB — на 4 значения, EWB — на 4 значения.

Использование схемы Nav/Dox в большинстве случаев не повлияло на показатели общего профиля пациенток с ПДРМЖ и МРМЖ и отрицательно повлияло на уровень физической адаптации пациенток, так как было отмечено снижение их работоспособности.

На фоне использования схемы CAF лечение не всегда имело положительное влияние на качество жизни пациенток, отмечалось снижение утилитарного показателя социальной сферы на 2 значения.

Токсические влияния химиотерапии были отмечены во всех трех группах. Причем если для схем TAD и Nav/Dox не отмечено сильной отрицательной связи между начальными конечными точками контроля, то в контрольной схеме лечения отмечаются наиболее выраженные проявления токсичности химиотерапии. Это свидетельствует о том, что проявление токсичности современных эффективных средств химиотерапии не оказывает отрицательного влияния на качество жизни, а в случае использования комбинации TAD, напротив, отмечается повышение показателей трех основных сфер жизнедеятельности пациенток (физической, эмоциональной и функциональной).

end FACT G values and reached 7 in test group 1 (TAD), 6 in test group 2 (Nav/Dox) and 6 in the control group (CAF).

The conclusion may be made that taxotere chemotherapy provides better quality of life of PABC and MBC patients as compared to CAF; while Nav/Dox provides the same quality of life as CAF.

Средние величины полученных утилитарных показателей сфер жизнедеятельности в результате математической обработки утилитарных показателей приведены в таблице.

Окончательный средний утилитарный показатель качества жизни (DU) для каждой группы наблюдения определялся путем вычитания показателя FACT G на момент окончания лечения от показателя FACT G, определенного на момент начала лечения, и был равен: в 1-й опытной группе (TAD) — 7, во 2-й опытной группе (Nav/Dox) — 6, в контрольной группе (CAF) — 6.

Таким образом, комбинация химиотерапевтических препаратов с включением таксотера обеспечивает наилучшие показатели качества жизни у пациенток с ПДРМЖ и МРМЖ в сравнении со стандартной схемой CAF. Применение схемы Nav/Dox обеспечивает такое же качество жизни пациенток, как и применение схемы CAF.

ЛИТЕРА ТУРА/REFERENCES

1. Химиотерапия опухолевых заболеваний: Справочник / Под.

ред. Н. И. Переводчиковой. — М., 2000. — С.10—11.

2. AJCC: Cancer Staging Manual. — 5th ed. / Eds I. D. Fleming, J. S.

Cooper, D. E. Henson, R. V. P. Hutter, В. J. Kennedy, G. P. Murphy, B. O'Sullivan, L. H. Sobin, J. W. Yarbro. - Philadelphia, 1997.

3. UICC: TNM Classification of Malignant Tumours. — 5th ed. / Eds

L. H. Sobin, Ch. Wittekind. - New York, 1997.

4. Walker S., Rosser R. Quality of life assessment: key issues in the

1990s. —1993.

Поступила 08.02.2001/ Submitted 08.02.2001