Влияние гранулирующих составов на высвобождение4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты из таблеток Текст научной статьи по специальности «Химические науки»

206

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ

Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30

УДК 615.453.6: 615.011: 615.014.2: 615.071

ВЛИЯНИЕ ГРАНУЛИРУЮЩИХ СОСТАВОВ НА ВЫСВОБОЖДЕНИЕ 4-13-ОКСО-3-ЭТОКСИПРОПАНАМИДО] БЕНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЗ ТАБЛЕТОК

THE INFLUENCE OF COMPOSITION OF GRANULATING AGENTS ON 4-(3-ETHOXY-3-OXOPROPANAMIDO) BENZOIC ACID RELEASE FROM THE TABLETS

А.А. Теслев, В.А. Вайнштейн A.A. Teslev, V.A. Vainshtein

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия 197376, Россия, Санкт-Петербург, ул. Профессора. Попова, 14 Saint-Petersburg State Chemical-Pharmaceutical Academy 197376, Russian Federation, Saint-Petersburg, Professora Popova str. 14

e-mail: andrew.teslev@pharminnotech.com

Резюме. Изучено влияние водорастворимых полимеров (ПВП, сополимера винилпирролидо-на с винилацетатом (6:4), ГПМЦ низкой вязкости, ГПЦ) на размер и форму кристаллов субстанции

4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты в твёрдых дисперсных системах, полученных методом удаления растворителя.

Установлено, что улучшения высвобождения малорастворимой 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты из таблеток можно добиться введением в их состав субстанции в сочетании с Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64.

Производные целлюлозы (Methocel™ E6 Premium LV и Klucel Nutra™ W) в той же концентрации, что и Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64 замедляли высвобождение действующего вещества из таблеток.

Summary. The influence of water soluble polymers (PVP, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate (6:4), low viscosity HPMC, HPC) for the size and shape of crystals of 4-(3-ethoxy-3-oxopropanamido) benzoic acid substance in solid dispersion systems has been studied. Solid dispersions were prepared by solvent release.

The combination of poorly soluble 4-(3-ethoxy-3-oxopropanamido) benzoic acid substance with Plasdone™ K-29/32 and Kollidon® VA-64 makes it possible to improve the release of the substance from tablets.

The cellulose derivatives (Methocel™ E6 Premium LV and Klucel Nutra™ W) at the same concentrations as Plasdone™ K-29/32 and Kollidon® VA-64 prolong active substance release from the tablets.

Ключевые слова: твёрдые дисперсные системы, размер и форма кристаллов, винилпирроли-дон, производные целлюлозы, таблетки, тест «Растворение», высвобождение

Key words: solid dispersions, size and shape of crystals, vinylpyrrolidone, cellulose derivatives, tablets, test "Dissolution", drug release.

Введение

Известно, что биологическая доступность малорастворимых лекарственных веществ (ЛВ) в значительной степени зависит от размера их частиц. Замечено, что, как правило, уменьшение размера частиц, приводит к увеличению скорости их растворения и абсорбции в желудочно-кишечном тракте.

С этой целью нашёл применение метод введения ЛВ в состав твёрдых дисперсных систем (ТДС) с полимерами. Важную роль в этом случае играет выбор полимера: так, водорастворимый носитель достаточно быстро высвобождает ЛВ из ТДС, а малорастворимый - замедляет этот процесс [Теслев, 2014].

Роль полимера в этом случае заключается в изменении кристаллической структуры ЛВ в твёрдой дисперсии, сохранении гомогенности структуры, образующейся при удалении общего растворителя. Возможным является образование молекулярных комплексов, солюбилизация ЛВ при растворении твёрдой дисперсии и образование коллоидных растворов ЛВ при растворении твёрдой дисперсии [Краснюк, 2010; Chaud, 2013; Теслев, 2014].

Растворы полимеров способны увеличивать площадь поверхности кристаллов действующего вещества и тем самым улучшать биофармацевтические характеристики таблеток на его основе [Крас-нюк, 2010; Теслев, 2014].

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ

Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30

207

При совместном растворении полимера и ЛВ достигается их максимально возможный контакт друг с другом, и создаются благоприятные возможности для образования их молекулярных комплексов [Теслев, 2014].

Представляло интерес изучить возможность применения водорастворимых полимеров (ПВП, производных целлюлозы и т.п.) для улучшения высвобождения малорастворимой субстанции 4-(3-оксо-з-этоксипропанамидо) бензойной кислоты из таблеток с ТДС на её основе.

Целью экспериментов являлось исследование возможности образования ТДС с малорастворимой субстанцией 4-(з-оксо-з-этоксипропанамидо) бензойной кислоты для изучения её физикохимических свойств и определения возможности улучшения биофармацевтических свойств таблеток на её основе.

Экспериментальная часть

В экспериментах использовали следующие марки полимеров: ПВП - Plasdone™ К-29/32 (фирма ASHLAND), сополимер винилпирролидона с винилацетатом (6:4) - Kollidon® VA-64 (фирма BASF), ГПМЦ - Methocel™ E6 Premium LV (фирма Dow Wolff Cellulosics), ГПЦ - Klucel Nutra™ W (фирма ASHLAND).

Для изучения влияния природы полимера на размер и форму кристаллов субстанции получали растворы в соответствии с табл. 1.

Таблица 1

Схема получения образцов The samples design

Ингредиент № варианта

А Б В Г Д

Субстанция, г 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0

Plasdone™ К-29/32, г - 2.0 - - -

Kollidon® VA-64, г - - 2.0 - -

Methocel™ E6 Premium LV, г - - - 2.0 -

Klucel Nutra™ W, г - - - - 2.0

Спирт этиловый, мл 25.0 25.0 25.0 12.5 12.5

Метилен хлористый, мл - - - 12.5 12.5

Полученные прозрачные растворы наносили на обезжиренные спиртом предметные стёкла для получения полимерных плёнок с субстанцией. Плёнки сушили естественным путём при комнатной температуре. Во всех случаях получали плёнки меньшей и большей толщины (путём нанесения одно- и двукратного количества раствора соответственно).

Микроскопировали полученные образцы и плёнки из полимеров без субстанции.

Диапазон размеров частиц субстанции и средний размер кристаллов в каждом из образцов представлены на рис. 1.

Было установлено, что в условиях эксперимента твёрдые растворы из полимеров и субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты не образовывались.

При использовании всех четырёх полимеров ЛВ в виде кристаллов внедрялось в гидрофильный носитель.

В случае получения плёнок с большей толщиной размер частиц субстанции увеличивался по сравнению с плёнками меньшей толщины вследствие возрастания времени естественной сушки плёнки, из-за чего увеличивалось время, необходимое для роста частиц.

В образцах с субстанцией без полимера по мере высыхания растворителя наблюдалось увеличение размера кристаллов от 100 до 700 мкм.

В присутствии производных целлюлозы форма кристаллов оставалась такой же, как и при кристаллизации субстанции без полимера (ромбовидные пластины). Однако в присутствии производных целлюлозы размер кристаллов был заметно больше, чем без полимера (см. рис.1, А, Г и Д).

В то же время в плёнках с Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64 размеры кристаллов не превышали 160 мкм, причём форма и правильность кристаллической структуры существенно отличалась от кристаллов с производными целлюлозы (см. рис.1, Б и В).

По-видимому, это связано с тем, что происходила некоторая координация ЛВ с полимерами [Краснюк, 2010; Теслев, 2014].

Кроме того, полимеры на основе винилпирролидона влияли и на форму кристаллов, тогда как в присутствии производных целлюлозы (ГПМЦ низкой вязкости, ГПЦ) форма кристаллов оставалась неизменной.

Таким образом, вид полимера влиял на размер и форму кристаллов субстанции в ТДС. Уменьшение размеров кристаллов может способствовать улучшению биологической доступности [Краснюк, 2010].

Микрофотографии образцов представлены на рис.1.

208

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ

Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30

Вариант Образец Диапазон размеров частиц субстанции, средний размер кристаллов Микрофотография образца (ув. x400)

А Субстанция без полимера 100-700 мкм, 110x50 мкм 8|Ш*щ hr, »ДдГд

Б Субстанция с Plasdone™ К-29/32 110-160 мкм, 140x10 мкм <т3.ф ?,'" Ът * * Л ■ л ■• ^вз^вЙ

В Субстанция с Kollidon® VA-64 100-150 мкм, 110x10 мкм И>«Г. ч^ЯГОЩШД i W^BWRHH

Г Субстанция с Methocel™ E6 Premium LV 300-500 мкм, 500x380 мкм wjpsщр^МЯ/.'■ *-' ^ У» 'АЛ Ш1ШШш И S~'\4r.-г • ь VfiiMF _^ш1ПГ/<лЛ

Д Субстанция с Klucel Nutra™ W 250-600 мкм, 590x420 мкм ^VinWi’n г *ЦЦ^'"ИвНН1 яЯМВияЯВД£*Зг?Ч18Вг:<^^^^^^^^Ь^к^и^^^пя^^И *у* 1 ни ж2мв®ч??чщ

Рис. 1. Размеры частиц субстанции и микрофотографии образцов The particle sizes of the substance and microphotographs of the samples

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ

Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30

209

Представляло интерес изучить высвобождение действующего вещества из таблеток с ТДС на основе исследуемых полимеров.

Для определения влияния способа внесения субстанции на её высвобождение, таблетки на основе ТДС получали двумя способами:

1) готовили раствор ЛВ и полимера (1:1) в спирте этиловом 95% или смеси спирта этилового 95% и метилена хлористого (1:1) при перемешивании и нагревании. Проводили влажное гранулирование смеси лактозы, МКЦ и натрия гидрокарбоната приготовленным раствором (см. табл. 2, варианты о, 1, 2, 3).

2) готовили раствор полимера в спирте этиловом 95% или смеси спирта этилового 95% и метилена хлористого (1:1) при перемешивании и нагревании. Проводили влажное гранулирование смеси ЛВ, лактозы, МКЦ и натрия гидрокарбоната приготовленным раствором (см. табл. 2, варианты 4, 5, 6).

Полученные после удаления растворителей высушенные грануляты опудривали смесью крахмала картофельного подсушенного, кросповидона (Polyplasdone™ XL-10, ISP) и кальция стеарата. Прессовали таблетки массой 0.50 г.

Составы таблеток с ТДС приведены в табл. 2.

Таблица 2

Составы таблеток с ТДС Tablet formulations with solid disperse systems

Ингредиент Масса на 1 таблетку, г

0 (контроль) 1 2 3 4 5 6

Субстанция 0.150 0.150 0.150 0.150 0.150 0.150 0.150

Лактозы моногидрат 0.125 0.050 0.050 0.050 0.050 0.050 0,050

МКЦ-101 0.100 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025

Натрия гидрокарбонат 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100 0.100

Plasdone™ К-29/32 - - - - 0.150 - -

Kollidon® VA-64 - 0.150 - - - - 0.150

Methocel™ E6 Premium LV - - 0.150 - - - -

Klucel Nutra™ W - - - 0.150 - 0.150 -

Кальция стеарат 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005 0.005

Polyplasdone™ XL-10 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010

Крахмал картофельный 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010

Спирт этиловый, мл 4.0 4.0 2.5 2.5 4.0 2.5 4.0

Метилен хлористый, мл - - 2.5 2.5 - 2.5 -

Способ внесения субстанции В сухой смеси для гранулирования В гранулирующем растворе

Масса таблетки, г 0.500 0.500 0.500 0.500 0.500 0.500 0.500

Были получены двояковыпуклые таблетки диаметром 11 мм, белого цвета, с мраморной поверхностью, не прилипающие к пресс-инструменту.

Прочность на поперечное сжатие полученных таблеток составила 6.5-7.5 кг, прочность на истирание - 99.6%, время распадаемости - 10-11 мин.

Для определения высвобождения ЛВ из полученных таблеток проводили тест "Растворение" (среда растворения - вода очищенная, объём среды - 500 мл, аппарат - "Лопастная мешалка", скорость вращения - 50 об/мин, температура среды - 37.0±0.1°С, отбор проб через 15 мин через фильтрующие насадки MILLEX® HA 0.45 мкм).

Способ количественного определения ЛВ - спектрофотометрический (Xmax=262.3±1 нм).

Усреднённые профили высвобождения таблеток (варианты 0-6) представлены на рис. 2.

Степень высвобождения ЛВ из таблеток без полимера составляла 60.5% через 60 мин. Т.е. перекристаллизация субстанции из спирта этилового существенным образом не изменяла растворимости и скорости высвобождения ЛВ из лекарственной формы.

Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64 увеличивали высвобождение ЛВ на 15-20% по сравнению с субстанцией без полимера.

Производные целлюлозы (Methocel™ E6 Premium LV и Klucel Nutra™ W) в той же концентрации, что и Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64 замедляли высвобождение действующего вещества из таблеток.

210

НАУЧНЫЕ ВЕДОМОСТИ

Серия Медицина. Фармация. 2015. № 10 (207). Выпуск 30

0

‘1

-2

'3

4

5 ‘6

Рис. 2. Усреднённые профили высвобождения таблеток без полимера и с ТДС на основе полимеров (см. табл. 2)

The averaged release profiles of the tablets without a polymer and solid dispersed polymer-based

systems (vide Tab. 2)

Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64 быстрее растворяются в воде, чем ГПМЦ и ГПЦ, вязкость образующихся растворов меньше, и кристаллы субстанции в твёрдых дисперсиях на их основе имеют меньший размер (см. рис. 1). Вероятно, улучшению высвобождения также способствует возможное образование межмолекулярных комплексов полимер - ЛВ (в т.ч. за счёт водородных связей) [Теслев, 2014].

Выводы

Таким образом, вид полимера влияет на размер и форму кристаллов субстанции 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты в ТДС. В их присутствии образуются кристаллы меньшего размера и неправильной формы по сравнению с производными целлюлозы или в отсутствии полимера.

По-видимому, улучшение высвобождения малорастворимой 4-(3-оксо-3-этоксипропанамидо) бензойной кислоты из таблеток может быть достигнуто введением в их состав субстанции в сочетании с Plasdone™ К-29/32 и Kollidon® VA-64.

Твёрдые дисперсии в этом случае можно получить методом удаления растворителя. Образование твёрдой дисперсии происходит в процессе гранулирования смеси и может быть включено в технологический процесс [Теслев, 2014].

Литература

Краснюк И.И. 2010. Повышение биодоступности лекарственных форм с применением твёрдых дисперсий. Aвтореф. дисс. ... д. фарм. н. Москва, 48 c.

Теслев А.А. 2014. К вопросу применения твёрдых дисперсных систем для улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных средств. Фармацевтические технологии и упаковка, 2: 32-35.

Chaud M.V. 2013. Development and evaluation of Praziquantel Solid Dispersions in Sodium Starch Glycolate. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 12 (2): 163-168.

Literature

Krasnyuk I.I. 2010. Povyshenie biodostupnosti lekarstvennykh form s primeneniem tverdykh dis-persiy [Increasing the bioavailability of dosage forms with using of solid dispersions]. Abstract. dis. ... doct. pharm. sciences. Moscow, 48. (in Russian)

Teslev A.A. 2014. To the issue of application of solid dispersion systems to improve biopharmaceutical characteristics of drugs. Farmatsevticheskie tekhnologii i upakovka [Pharmaceutical technologies and packaging]. 2: 32-35. (in Russian)

Chaud M.V. 2013. Development and evaluation of Praziquantel Solid Dispersions in Sodium Starch Glycolate. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 12 (2): 163-168.