CC BY
83
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
нию с нормой. Степень повышения содержания CD3+, CD4+ и IgA, IgM и IgG и степень снижения ФАН существенно не отличались между собой у инфицированных и неинфицированных ВЭБ больных.
Выводы. 1. В инфицированной ВЭБ СЖ у больных РА повышено относительное количество cD8+, cD16+ и cD20+ по сравнению с таковым при неинфицированной СЖ и норме. 2. В неинфицированной ВЭБ СЖ у больных РА повышено относительное содержание cD25+, cD95+, cDHLADR+ и ЦИК по сравнению с аналогичными показателями неинфицированной СЖ и нормой. 3. У больных РА относительное количество cD3+, cD4+, уровень IgA, IgМ и IgG и степень снижения ФАН существенно не отличаются между собой в инфицированной и неинфицированной ВЭБ СЖ по сравнению с нормой.
ЛИТЕРАТУРА
1. Коваленко В.Н., Гавриш А.С., Гавриленко Т.И., Киндзерская О.Л., Якушко Л.В. Клеточные и гуморальные факторы рецидивирующего течения ревматоидного артрита. Украшський ревматолопчний журнал. 2007; 1 (27): 47-54.
2. Кишкун А.А. Руководство по лабораторным методам диагностики. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2007: 55; 125.
3. Логинова Т.К. Характеристика ранних форм подагрического, ревматоидного и псориатического артритов с использованием алгоритмов вычислительной диагностики: Дис. ... д-ра мед. наук. М.; 2006.
4. Насонов Е.Л, Насонова В.А. Ревматология: Национальное руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2008: 62.
5. Синяченко О.В. Современные аспекты анализа синовиальной жидкости. Украшський ревматолопчний журнал. 2008; 2 (32): 30-9.
6. Burns C.M., Tsai V., Zvaifler N.J. High percentage of CD8+, Leu-7+ cells in rheumatoid arthritis synovial fluid. Arthr. and Rheum. 1992; 35 (8): 865-73.
7. Dabloug J.H., Forre O., Kvien T.K., Egeland T., Degre M. Natural killer (NK) cell activity of peripheral blood, synovial fluid, and synovial tissue lymphocytes from patients with rheumatoid arthritis and juvenile rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1982; 41: 490-4.
8. Hrncir Z., Tichy M., Salavec M., Vavrina J. Immunoglobulins A, G, and M in synovial fluid in rheumatoid arthritis. (Reactive synovitis of local origin and in post mortem synovial fluid). Ann. Rheum. Dis. 1972; 31: 325-9.
9. Mottonen M., Heikkinen J., Mustonen L., Isomaki P., Luukkainen
R. , Lassila O. CD4+ CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin. Exp. Immunol. 2005; 140 (2): 360-7.
10. Ospelt C., Neidhart M., Gay R.E., Gay S. Synovial activation in rheumatoid arthritis. Front. Biosci. 2004; 9: 2323-34.
11. Panayi G.S. В-cells - fundamental role in pathogens RA. Rheumatology (Oxford). 2005; 44 (Suppl. 2): 3-7
12. StahlH.-D., Hubner B., SeidlB., Liebert U.G., van der Heijden I.M., Wilbrink B. et al. Detection of multiple viral DNA species in synovial tissue and fluid of patients with early arthritis.Ann. Rheum. Dis. 2000; 59: 342-6.
13. Stanczyk J., Ospelt C., Gay R.E., Gay S. Synovial cell activation. Curr. Opin. Rheumatol. 2006; 18 (3): 262-7.
14. Takemura S., Klimiuk P.A., Braun A., Goronzy J.J., Weyand C.M. T cell activation in rheumatoid synovium is B cell dependent. J. Immunol. 2001; 16: 4710-8.
15. Takeda T., Mizugaki Y., Matsubara L., Imai S., Koike T., Takada K. Lytic Epstein-Barr virus infection in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Arthr. and Rheum. 2000; 43: 1218-25.
16. Takei M., Mitamura K., Fujiwara S. Detection of Epstein-Barr virus-encoded small RNA 1 and latent membrane protein 1 in synovial lining cells from rheumatoid arthritis patients. Int. Immunol. 1997; 9: 739-43.
17. Tan L.C., Mowat A.G., Fazou C., Rostron T., Roskell H., Rod Dunbar P. et al. Specificity of T cells in synovial fluid: high frequencies of CD8+ T cells that are specific for certain viral epitopes. Arthr. Res. 2000; 2 (2): 154-64.
18. Toussirot E., Roudier J. Pathophysiological links between rheumatoid arthritis and the Epstein-Barr virus: an update. Joint Bone Spine. 2007; 74 (5): 418-26.
19. Watson F., Robinson J.J., Phelan M., Bucknall R.C., Edwards
S. W. Receptor expression in synovial fluid neutrophils from patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1993; 52: 354-9.
20. Weyand C.M., Goronzy J.J., Seisuke Takemura, Kurtin P.J. Cellcell interactions in synovitis: Interactions between T cells and B cells in rheumatoid arthritis. Arthr. Res. 2000; 2 (6): 457-63.
21. Weyand C.M., Goronzy J.J. Ectopic germinal center formation in rheumatoid synovitis. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003; 987: 140-9.
Поступила 07.02.13
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2013
УДК 616.379-008.64-092:612.015.3]-078.33
И.В. Кологривова, Т.Е. Суслова, О.А. Кошельская, И.В. Винницкая, О.А. Трубачева
ВЛИЯНИЕ ГЛЮКОЗЫ И ИНСУЛИНА НА СЕКРЕЦИЮ ЦИТОКИНОВ МОНОНУКЛЕАРАМИ пЕРИфЕРИЧЕсКОй КРОВИ IN vITRO
ФГБУ Научно-исследовательский институт кардиологии СО РАМН, 634012, г. Томск
Целью настоящего исследования стало изучение влияния разной концентрации инсулина и глюкозы на секрецию цитокинов с различными биологическими эффектами у здоровых лиц и пациентов с сахарным диабетом (СД) 2-го типа (СД-2). Мы показали, что для пациентов с СД-2 характерно повышение содержания интерлейкина IL-4, IL-6, IL-10, фактора некроза опухоли a (TNFa) и IL-17A в сыворотке периферической крови. У здоровых лиц при высоком содержании глюкозы in vitro увеличивалась секреция IL-23, трансформирующего фактора роста в (TGFP) и TNFa мононуклеарами. У пациентов с СД-2 повышение концентрации глюкозы в среде не оказывало влияния на секрецию цитокинов. При добавлении инсулина в физиологической концентрации в среду культивирования с глюкозой у здоровых лиц снижалась секреция IL-23, IL-6 и TGFP мононуклеарами, в то время как клетки пациентов с СД-2 оказались инертными к воздействию инсулина.
Ключевые слова: цитокины, сахарный диабет 2-го типа, глюкоза, инсулин
- 267 -
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2013
I.V Kologrivova1, T.E. Suslova1, O.A. Koshelskaya1,1.V Vinnizkaya1, O.A. Trubacheva1
INFLUENCE OF INSULIN AND GLUCOSE ON CYTOKINE SECRETION BY PERIPHERAL BLOOD
MONONUCLEAR CELLS IN VITRO
Tederal State Budgetary Institution «Research Institute for Cardiology» of Siberian Branch under the Russian Academy of Medical Science, 634012, Tomsk, Russian Federation
The aim of the present study was to investigate influence of insulin and glucose in different concentrations on the secretion of cytokines with various biological effects in healthy volunteers and in patients with diabetes mellitus type 2 (DM2). Patients with DM2 were characterized by the increased content of IL-4, IL-6, IL-10, TNF-a and IL-17A in blood. In healthy volunteers secretion of IL-23, TGF-p and TNF-a by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) increased at high glucose concentration. Glucose concentration in culture medium didn't influence cytokines' secretion in patients with DM2. In healthy volunteers secretion of IL-23, IL-6 and TGF-p by PBMC decreased when medium was supplemented with insulin in addition to glucose, while cells of patients with DM2 appeared to be inert to influence of insulin.
Key words: cytokines, diabetes mellitus type 2, glucose, insulin
Цитокины являются важными медиаторами межклеточных взаимодействий в иммунной системе и участвуют в реализации физиологических функций организма [1]. Особенности обмена веществ могут влиять на интенсивность цитокинопродукции и спектр продуцируемых цитокинов [2]. Сахарный диабет (СД) 2-го типа (СД-2) характеризуется выраженным нарушением метаболизма инсулина и глюкозы [2]. Как правило, на ранних этапах заболевания инсулин вырабатывается р-клетками поджелудочной железы в избыточном количестве, с тем чтобы компенсировать все более усугубляющуюся инсулинорезистентность. Однако с течением времени компенсаторные механизмы утрачивают свою эффективность, и в организме развивается гипергликемия [2]. Причем наибольшую угрозу представляет повышение содержания глюкозы в крови после приема пищи (постпрандиальная гипергликемия). На начальных стадиях нарушений углеводного обмена оно может достигать 10 ммоль/л, а в дальнейшем увеличиваться до 20 ммоль/л [3].
Важная роль аутоиммунных воспалительных процессов в развитии СД 1-го типа является общепризнанной [4]. В последнее время было показано, что и СД-2 сопровождается развитием субклинического воспаления, ассоциированного с увеличением продукции ряда провоспалительных медиаторов [2, 5]. Однако до настоящего времени не установлены точные механизмы и особенности развития цитокинового дисбаланса у пациентов с СД-2.
Целью настоящего исследования стало изучение влияния разной концентрации инсулина и глюкозы на секрецию цитокинов, контролирующих основные направления иммунных ответов, у здоровых лиц и пациентов с СД-2.
Материалы и методы. В результате скрининга были отобраны 35 пациентов (14 мужчин и 18 женщин) в возрасте 47-63 лет с СД-2. В контрольную группу вошли 24 практически здоровых лица сопоставимого возраста и пола. Диагноз СД-2 установлен в соответствии с критериями современной классификации СД (Report of the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, 2002) и отечественными методическими рекомендациями федеральной программы «Сахарный диабет» (2002). На момент обследования у пациентов и здоровых лиц отсутствовали клинические и лабораторные признаки острого воспаления. На основе клинико-анамнестических данных у пациентов, здоровых лиц и их ближайших родственников были исключены аутоиммунные заболевания.
Материалом для исследования стала венозная кровь, взятая утром натощак. У 11 здоровых лиц и 13 пациентов с СД-2 мононуклеарные клетки выделяли из гепаринизированной крови путем центрифугирования на градиенте плотности (Histopaque 1119, Sigma Aldrich, США) и культивировали 106 клеток в пробирках емкостью 15 мл в течение 24 ч при 37°С и 5% CO2 в 1 мл среды RPMI 1640, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки, 1% L-глутамина и 1% пени-циллина/стрептомицина. В культуральную среду добавляли инсулин и D-глюкозу в разной концентрации (оба реагента - Sigma Aldrich, США). Три пробирки имели концентрацию
D-глюкозы 5, 10 и 20 ммоль/л и не содержали инсулина. В трех пробирках было создано следующее сочетание концентраций инсулина и D-глюкозы: 5 ммоль/л глюкозы и 10-10 моль/л инсулина; 5 ммоль/л глюкозы и 10-8 моль/л инсулина; 20 ммоль/л глюкозы и 10-8 моль/л инсулина. Для контроля осмолярности использовали пробирку, содержащую 5 ммоль/л D-глюкозы и 15 ммоль/л D-маннитола. Через 24 ч супернатанты клеточных культур собирали и хранили при -40°С до последующего анализа.
В супернатантах клеточных культур и сыворотке крови всех пациентов и здоровых лиц методом мультиплексного анализа определяли содержание IL-2, IL-4, IL-6, IL-10, IL-17A, TNFa и интерферона-у (IFNy) (набор Human Th1/Th2/ Th17; проточный цитометр FACSCalibur; программное обеспечение CellQuestPro; реагенты и оборудование - Becton Dickinson, США). Кроме того, в супернатантах клеточных культур методом твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) изучали содержание IL-23 (Bioscience, США) и TGFp (Invitrogen, США). В сыворотке крови методом ИФА определяли уровень инсулина (AccuBind, США) и С-пептида инсулина (Diagnostic System Laboratories, США).
Концентрацию глюкозы натощак изучали глюкозоокси-дазным методом в сыворотке крови на анализаторе BIOSEN C-line Clinic (EKF diagnostic, Германия). Иммунотурбидиметрическим методом на биохимическом анализаторе Clima MC-15 (Испания) определяли процентное содержание глики-рованного гемоглобина в крови с ЭДТА (DiaSys, Германия).
Результаты статистически обрабатывали с помощью пакета программ SPSS 11.5 for Windows. Различия считали достоверными при р < 0,05.
Результаты и обсуждение. При исследовании параметров, характеризующих состояние обмена углеводов, у пациентов с СД-2 выявили гипергликемию: значение медианы глюкозы натощак у пациентов составило 9,2 ммоль/л, у здоровых лиц - 4,9 ммоль/л (р = 0,033); медиана, характеризующая содержание гликированного гемоглобина, у больных СД-2 составила 7,79%, у здоровых лиц - 4,76% (p < 0,001). Также пациенты с СД-2 характеризовались гиперинсулине-мией, установленной по повышенному содержанию инсулина (медиана 13,65 мкМЕ/мл против 8,71 мкМЕ/мл у здоровых лиц; р < 0,001) и С-пептида инсулина (медиана концентрации С-пептида у больных СД-2 2,77 нг/мл против 1,61 нг/мл у здоровых лиц; p < 0,001). Таким образом, мы подтвердили наличие выраженных нарушений углеводного обмена у пациентов с СД-2.
Содержание цитокинов IL-4 (p < 0,001), IL-6 (p < 0,001), IL-10 (p = 0,014), TNFa (p = 0,001) и IL-17A (p < 0,001) в сыворотке крови было выше у пациентов с СД-2, чем у здоровых лиц (см. рисунок). При этом результаты корреляционного анализа показали наличие тесных и средней силы взаимосвязей у пациентов с СД-2 между содержанием глюкозы натощак и уровнем IL-17A (R = 0,8; p = 0,005), IL-6 (R = 0,8; p = 0,005), IL-4 (R = 0,7; p = 0,024) и IL-10 (R = 0,8; р = 0,005). Уровень гликированного гемоглобина коррелировал с концентрацией TNFa (R = 0,457;p = 0,019) и IL-10 (R = 0,645;p < 0,001).
- 268 -
ИММУНОПАТОЛОГИЯ И КЛИНИЧЕСКАЯ ИММУНОЛОГИЯ
ваний, проведенных Y. Gonzalez и соавт., согласно которым высокая концентрация глюкозы является мощным стимулом к продукции и секреции TNFa [6].
Уровень секреции IL-23 у здоровых лиц повышался по мере роста концентрации глюкозы (см. табл. 1). Также у здоровых лиц выявили возрастание секреции TGFp при повышении концентрации глюкозы с 5 до 10 ммоль/л (см. табл. 1). У больных СД-2 подобных зависимостей не наблюдали, вероятно, в связи с тем, что мононуклеары подвергались гипергликемии, еще находясь в системной циркуляции, и оказались инертными к дополнительному воздействию высокой концентрации глюкозы in vitro. Следует также отметить, что клетки пациентов с СД-2 оказались менее осмотически резистентными, о чем свидетельствует снижение секреции IL-6 и IL-10 при добавлении 15 ммоль/л D-маннитола в клеточную культуру (см. табл. 1).
Особый интерес для нашего исследования представлял IL-17, роль которого в развитии общих воспалительных процессов активно обсуждается в последнее время [7]. Известно, что IL-23, а также TGFp в сочетании с IL-6 приводят к активации субпопуляции Т-хелперов-17 и, следовательно, к увеличению продукции IL-17 [8]. Также при повышенном содержании IL-17 в сыворотке крови пациентов с СД-2 мы ожидали, что создание условий гипергликемии приведет к возрастанию его секреции. Однако, несмотря на то, что секреция IL-17 у здоровых лиц при концентрации глюкозы в среде 10 ммоль/л была выше, чем при концентрации глюкозы 5 ммоль/л (см. табл. 1), содержание IL-17 оказалось низким
Таблица 1
Влияние различных концентраций глюкозы на секрецию цитокинов мононуклеарами периферической крови
Пока- затель, пг/мл Здоровые лица (n = 11) Пациенты с СД-2 (n = 13)
глюкоза 5 ммоль/л глюкоза 10 ммоль/л глюкоза 20 ммоль/л глюкоза 5 ммоль/л + D-маннитол 15 ммоль/л глюкоза 5 ммоль/л глюкоза 10 ммоль/л глюкоза 20 ммоль/л глюкоза 5 ммоль/л + D-маннитол 15 ммоль/л
IL-17A 5,34 ± 1,62 15,92 ± 4,53* 2,78 ± 1,50 11,82 ± 5,23 8,89 ± 3,29 7,12 ± 1,61 5,25 ± 1,42 10,54 ± 5,29
IL-23 10,43 ± 1,31 15,52 ± 2,45 23,15 ± 4,73* 10,14 ± 0,94 12,61 ± 2,09 11,91 ± 2,83 14,72 ± 3,19 7,23 ± 1,39
TGFP 952,26 ± 97,21 1077,41 ± 95,65* 1042,61 ± 126,32 985,56 ± 100,70 910,75 ± 36,87 918,78 ± 83,83 825,77 ± 32,51 448,53 ± 13,28
IL-6 3838,4 ± 717,2 3900,2 ± 633,3 4699,2 ± 663,9 3509,1 ± 892,0 3734,3 ± 700,1 3995,8 ± 792,5 4384,1 ± 748,1 788,4 ± 374,8*
IL-10 8,94 ± 3,23 22,54 ± 7,05 9,55 ± 2,77 10,20 ± 3,20 15,22 ± 5,39 11,05 ± 3,85 18,38 ± 8,22 0,84 ± 0,53*
TNFa 88,78 ± 21,35 108,14 ± 30,07 205,27 ± 45,65* 193,31 ± 69,40 64,28 ± 12,96 95,88 ± 21,23 127,29 ± 26,29* 88,43 ± 25,25
IFNy 0 3,04 ± 1,52 1,54 ± 0,97 0,55 ± 0,21 0,21 ± 0,08 0,25 ± 0,11 0,13 ± 0,05 0,29 ± 0,20
IL-2 0,10 ± 0,06 0,02 ± 0,01 0,02 ± 0,01 0,06 ± 0,04 0 0 0,03 ± 0,02 0
IL-4 0,33 ± 0,11 0,12 ± 0,06 0,28 ± 0,08 0,30 ± 0,12 0,34 ± 0,07 0,24 ± 0,07 0,20 ± 0,05 0,30 ± 0,10
Примечание. Здесь и в табл. 2: * - достоверность различий по сравнению с концентрацией глюкозы в среде 5 ммоль/л p < 0,05. Данные представлены в виде среднего ± стандартной ошибки среднего.
млн
Концентрация (в пг/мл) цитокинов в сыворотке крови.
1 - IL-2; 2 - IL-4; 2 - IL-6; 4 - IL-10; 5 - TNFa; 6 - IFNy; 7 - IL-17A. Белый цвет - здоровые лица, черный - пациенты с СД-2; * - достоверность различий показателей между группамиp <0,05.
При создании in vitro условий культивирования моно-нуклеаров с разным содержанием глюкозы в среде мы обнаружили, что добавление глюкозы в высокой концентрации приводит к значительному увеличению секреции TNFa как мононуклеарами здоровых лиц, так и пациентов с СД-2 (табл. 1). Полученные данные согласуются с результатами исследо-
Таблица 2
влияние разных сочетаний концентраций инсулина и глюкозы на секрецию цитокинов мононуклеарами периферической крови
Пока- затель, пг/мл Здоровые лица (n = 11) Пациенты с СД-2 (n = 13)
глюкоза 5 ммоль/л глюкоза 5 ммоль/л, инсулин 10'10 моль/л глюкоза 5 ммоль/л, инсулин 10-8 моль/л глюкоза 20 ммоль/л, инсулин 10-8 моль/л глюкоза 5 ммоль/л глюкоза 5 ммоль/л, инсулин 10-10 моль/л глюкоза 5 ммоль/л, инсулин 10-8 моль/л глюкоза 20 ммоль/л, инсулин 10-8 моль/л
IL-17A 5,34 ± 1,62 3,04 ± 1,38 7,81 ± 2,76 4,57 ± 2,05 8,89 ± 3,29 6,86 ± 2,21 4,21 ± 1,07 7,62 ± 2,50
IL-23 10,43 ± 1,31 6,78 ± 1,11* 10,30 ± 1,61 25,70 ± 5,86 12,61 ± 2,09 13,41 ± 3,09 14,74 ± 3,56 19,75 ± 4,19
TGFP 952,26 ± 97,21 770,65 ± 88,39* 829,32 ± 121,75 969,31 ± 85,46 910,75 ± 36,87 892,38 ± 59,79 872,52 ± 34,87 863,73 ±54,09
IL-6 3838,4 ± 717,2 2684,3 ± 621,0* 3217,2 ± 741,3 4509,2 ± 713,4 3734,3 ± 700,1 3919,7 ± 700,5 2744,24 ± 605,4 4328,5 ± 699,5
IL-10 8,94 ± 3,23 19,39 ± 10,79 10,43 ± 3,67 14,32 ± 3,18 15,22 ± 5,39 12,58 ± 5,17 27,30 ± 10,14 25,97 ± 10,20
TNFa 88,78 ± 21,35 79,10 ± 20,31 95,77 ± 24,08 222,36 ± 52,78* 64,28 ± 12,96 88,43 ± 25,25 60,96 ± 24,21 142,80 ± 33,53
IFNy 0 2,09 ± 1,35 0,13 ± 0,05 0,20 ± 0,07 0,21 ± 0,08 0,27 ± 0,13 0,32 ± 0,11 0,29 ± 0,08
IL-2 0,10 ± 0,06 0,02 ± 0,01 0 0 0 0 0 0
IL-4 0,33 ± 0,11 0,26 ± 0,06 0,49 ± 0,17 0,50 ± 0,11 0,34 ± 0,07 0,32 ± 0,08 0,29 ± 0,07 0,10 ± 0,03
- 269 -
ИММУНОЛОГИЯ № 5, 2013
и граничило с пределами чувствительности метода определения (18,9 пг/мл для мультиплексного анализа). В связи с этим невозможно сделать какое-либо заключение о влиянии глюкозы на секрецию IL-17. Можно предположить, что низкое содержание IL-17 в супернатантах объясняется кинетикой секреции данного цитокина - пик секреции наблюдается после 24 ч культивирования, либо происходит ранняя деградация цитокина. Кроме того, вероятно, что для интенсивной секреции IL-17 необходимо наличие дополнительного активационного сигнала. Так, A. Lenarczyk и соавт. показали, что в ответ на антигенную стимуляцию мононуклеаров периферической крови происходит активация синтеза мРНК IL-17, однако секреция цитокина наблюдается в следовых количествах. В то время как в ответ на митогенную стимуляцию лимфоцитов зафиксировано значительное повышение концентрации IL-17 в среде [9].
При добавлении в среду культивирования инсулина в физиологической концентрации мы наблюдали снижение секреции IL-23, IL-6 и TGFp мононуклеарами здоровых лиц, в то время как у пациентов с СД-2 инсулин на секрецию цитокинов влияния не оказывал (табл. 2). Известно, что инсулинорезистентность при СД-2 проявляется в снижении способности инсулина давать анаболические эффекты в печени, жировой и мышечной тканях [10]. Вероятно, что именно вследствие инсулинорезистентности мы не выявили снижения продукции цитокинов в культуре мононуклеаров периферической крови в присутствии глюкозы в среде у пациентов с СД-2. Не исключено, что инертность клеток иммунной системы в отношении регуляторного воздействия инсулина вносит вклад в развитие субклинического воспаления при СД-2.
Таким образом, мы показали, что для пациентов с СД-2 характерно повышение содержания IL-4, IL-6, IL-10, TNFa и IL-17A в сыворотке периферической крови. Результаты проведенного исследования in vitro позволяют предположить, что гипергликемия приводит к активации продукции IL-23 и TNFa, что способствует развитию субклинического воспаления. Кроме того, вследствие инсулинорезистентности становится невозможным контроль инсулина над продукцией провоспалительных цитокинов в присутствии глюкозы. TNFa известен как цитокин, способный еще более усугублять инсулинорезистентность, таким образом, вероятно, способствуя формированию порочного круга и поддержанию воспалительного фона при СД-2 [11].
Работа выполнена при финансовой поддержке Федерального агентства по науке и инновациям в рамках федеральной целевой научно-технической программы «Исследования и разработки по приоритетным направлениям развития научнотехнического комплекса России на 2007-2012 годы» (государственный контракт № 02.527.11.0007 от 30 апреля 2009 г.).
ЛИТЕРАТУРА
1. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб.: ООО «Издательство Фолиант»; 2008.
2. Donath M.Y., Shoelson S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nature Rev. Immunol. 2011; 11: 98-107.
3. Tenzer-Iglesias P., Brunton S. Managing postprandial glucose levels in patients with diabetes. Suppl. J. Family Pract. 2008; 57 (1): S17-24.
4. Хаитов Р.М., Алексеев Л.П., Дедов И.И., Петеркова В.А, Кураева Т.Л., Шестакова М.В. и др. Иммуногенетика сахарного диабета 1-го типа. Иммунология. 2008; 4: 233-37.
5. Бояджян А.С., Аракелян А.А., Григорян Г.С., Аракелова Э.А.,
Цаканова Г.В., Акопян С.А. и др. Сравнительное определение уровней терминального комплекса комплемента при ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном сахарным диабетом. Иммунология. 2010; 6: 315-7.
6. Gonzalez Y., Herrera M.T., Soldevila G., Garcia-Garcia L., Fabian G., Perez-Armendariz E.M. et al. High glucose concentrations induce TNF-a production through the down-regulation of CD33 in primary human monocytes. BMC Immunology. 2012;
13. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2172 /13/19
7. Tesmer L.A., Lundy S.K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease. Immunol. Rev. 2008; 223: 87-113.
8. Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M., Mattson J., Basham B., Sedgwick J.D. et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 2005; 201: 233-40.
9. Lenarczyk A., Helsloot J., Farmer K., Peters L., Sturgess A., Kirkham B. Antigen-induced IL-17 response in the peripheral blood mononuclear cells (PBMc) of healthy controls. clin. Exp. Immunol. 2000; 122: 41-8.
10. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med. Clin. N. Am. 2000; 88: 787-835.
11. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; 116 (7): 1793-801.
REFERENCES
1. Ketlinskiy S.A., Simbirtsev A.S. Cytokines. St.-Petersburg: Ltd. «Izdatel’stvo “Foliant”»; 2008 (in Russian).
2. Donath M.Y., Shoelson S.E. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nature Rev. Immunol. 2011; 11: 98-107.
3. Tenzer-Iglesias P., Brunton S. Managing postprandial glucose levels in patients with diabetes. Suppl. J. Family Pract. 2008; 57 (1): S17-24.
4. Khaitov R.M., Alekseev L.P., Dedov I.I., Peterkova V.A, Kuraeva
T.L., Shestakova M.V et al. Immunogenetics of diabetes mellitus type 1. Immunologija. 2008; 4: 233-7 (in Russian).
5. ByadzhyanA.S., ArakelyanA.A., Grigoryan G.S., ArakelovaE.A., CakanovaG.V.,AkopyanS.A. et al. Comparative determination of the levels of the terminal complement complex in ischemic stroke, aggravated and not-aggravated with diabetes. Immunologija. 2010; 6: 315-7 (in Russian).
6. GonzalezY.,HerreraM.T.,SoldevilaG., Garcia-GarciaL., Fabian G., Perez-Armendariz E.M. et al. High glucose concentrations induce TNF-a production through the down-regulation of CD33 in primary human monocytes. BMC Immunology. 2012; 13. Available at: http://www.biomedcentral.com/1471-2172/13/19
7. Tesmer L.A., Lundy S.K., Sarkar S., Fox D.A. Th17 cells in human disease. Immunol. Rev. 2008; 223: 87-113.
8. Langrish C.L., Chen Y., Blumenschein W.M., Mattson J., Basham B., Sedgwick J.D. et al. IL-23 drives a pathogenic T cell population that induces autoimmune inflammation. J. Exp. Med. 2005; 201: 233-40.
9. Lenarczyk A., Helsloot J., Farmer K., Peters L., Sturgess A., Kirkham B. Antigen-induced IL-17 response in the peripheral blood mononuclear cells (PBMC) of healthy controls. Clin. Exp. Immunol. 2000; 122: 41-8.
10. DeFronzo R.A. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Med. Clin. N. Am. 2000; 88: 787-835.
11. Shoelson S.E., Lee J., Goldfine A.B. Inflammation and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2006; 116 (7): 1793-801.
Поступила 31.10.13
- 270 -
