ВЛИЯНИЕ ГЕННОГО ПОЛИМОРФИЗМА β1-АДРЕНОРЕЦЕПТОРА (ADRB1) НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ КАРВЕДЕЛОЛА Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

№ 5 - 2011 г.

14.00.00 медицинские и фармацевтические науки

УДК 615.22:575.174.015.3

ВЛИЯНИЕ ГЕННОГО ПОЛИМОРФИЗМА РМДРЕНОРЕЦЕПТОРА ^ЯВ1)

НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

КАРВЕДЕЛОЛА

С.Н. Шилов, Е.Н. Березикова, А.В. Ефремов, М.Г. Пустоветова, И.Д. Сафронов,

Е.Н. Самсонова, И.А. Голубева

ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России (г. Новосибирск)

Цель. Изучить влияние полиморфных вариантов гена Р^адренорецептора на эффективность терапии Р-адреноблокатором карведилолом. Материалы и методы. В исследовании наблюдались 68 больных с хронической сердечной недостаточностью на фоне терапии карведилолом. Результаты: лечение карведилолом обеспечивало уменьшение функционального класса сердечной недостаточности, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Заключение: у больных с генотипом Аг§/А^ р1-адренорецептора применение

карведилола будет особенно эффективным.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, генетический

полиморфизм, карведилол.

Шилов Сергей Николаевич — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры патологической физиологии и клинической физиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Березикова Екатерина Николаевна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры патологической физиологии и клинической физиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Ефремов Анатолий Васильевич — доктор медицинских наук, профессор, член-корреспондент РАМН, заведующий кафедры патологической физиологии и клинической физиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Пустоветова Мария Геннадьевна — доктор медицинских наук, профессор, заведующая ЦНИЛ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Сафронов Игорь Дмитриевич — доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии и клинической физиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Самсонова Елена Николаевна — доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии и клинической физиологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 3 (383) 225-39-78

Г олубева Ирина Александровна — доктор медицинских наук, профессор, декан фармацевтического факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, контактный телефон: 8 (383) 236-09-02

История применения Р-адреноблокаторов (БАБ) при терапии больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) насчитывает более 30 лет. Крупномасштабные международные исследования подтвердили безопасность

и эффективность БАБ при лечении таких больных. Доказано, что БАБ способствуют улучшению течения ХСН, показателей качества жизни и снижают риск смерти больных ХСН до 35 %. БАБ с дополнительными вазодилатирующими свойствами (карведилол) может применяться также и у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (СН).

Уже более 10 лет существует такое направление как генетическая кардиология, которая интегрирует концепции и технологии молекулярной генетики для познания этиологии, патогенеза и механизмов клинического полиморфизма сердечно-сосудистых заболеваний человека [4-5].

Установлено, что ген р1-адренорецептора картирован в 10-й хромосоме. Описаны два его полиморфных маркера Ser49Gly и Arg389Gly. В исследовании K. Bengtrosson полиморфизм Arg389Gly связан с артериальной гипертонией [3]. Гомозиготы по Arg389-аллелю ассоциируются с повышенным артериальным лавлением (АД) и большей частотой сердечных сокращений (ЧСС). В российском исследовании носители генотипа Arg/Arg имели более высокие уровни как систолического, так и диастолического АД [1].

Цель работы. Учитывая современные достижения в изучении патогенеза ХСН, целью нашей работы было изучить влияние полиморфных вариантов гена р1-адренорецептора на эффективность терапии БАБ карведилолом.

Материалы и методы. В исследование включено 68 пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) со стенокардией напряжения Т-ТТТ функционального класса (ФК) (по классификации Канадской ассоциации кардиологов) в возрасте от 45 до 65 лет (в среднем возрасте 55,9 ± 5,8 года) с ХСН T-TV по NYHA. Фракция выброса (ФВ) левого желудочка колебалась в пределах 63-30 % по данным эхокардиографии (ЭхоКГ). Обследовали пациентов, состояние которых сохранялось стабильным в течение не менее 2-3-х недель на постоянной базовой терапии, включающей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), диуретик, при необходимости антагонист альдостерона, дигоксин, в качестве БАБ использовался карведилол. Продолжительность терапии карведилолом составила 24 недели (начальная доза 3,125 мг 2 раза в сутки с последующей титрацией дозы до индивидуально переносимой — 6,25; 12,5; 25 мг/2 раза в сутки).

Состояние больных оценивали исходно и проспективно в течение 12 месяцев с анализом частоты комбинированной конечной точки, включающей летальность,

повторные госпитализации по поводу обострений ХСН, эпизоды ухудшения течения сердечно-сосудистой патологии и ХСН.

У всех пациентов забирался генетический материал (букальный эпителий) с последующим типированием аллеля гена р1-адренорецептора (ADRB1) — полиморфный маркер Gly389Arg. Для выделения ДНК использовали метод фенол-хлороформной экстракции [2]. Генотипирование проводилось методом полимеразной цепной реакции (ПЦР); использовали праймеры, синтезированные в Институте химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ СО РАН).

Результаты. В результате проведенного исследования было выявлено, что распределение частот встречаемости генотипов полиморфного локуса Gly389Arg гена р1-адренорецептора в группах больных и в контрольной группе соответствовало ожидаемому при равновесии Харди-Вайнберга.

На фоне 24-недельного лечения карведилолом в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg отмечается снижение ЧСС, систолического и диастолического АД, однако по данным показателям различия между группами не достоверны. Реверсия клинической манифистации ХСН в группах больных с генотипами Arg/Arg и Gly/Arg проявлялась уменьшением ФК СН (по NYHA) (на 40,2 и 29,8 % соответственно, р < 0,05). При этом в группе с генотипом Arg/Arg данное уменьшение было достоверно (р < 0,05) более выраженное по сравнению с группой с генотипом Gly/Arg.

Также в группе больных с генотипом Arg/Arg по сравнению с генотипом Gly/Arg происходило достоверно более значительное увеличение ФВ левого желудочка (7,4 % против 3,5 %, р < 0,05) и более значительное достоверное уменьшение конечного диастолического размера левого желудочка (5,1 % против 2,1 %, р < 0,05) и конечного систолического размера левого желудочка (2,2 % против 0,7 %, р < 0,05).

Таким образом, лечение карведилолом обеспечивало уменьшение ФК СН, благоприятно влияло на исходно нарушенную глобальную сократительную функцию левого желудочка. Однако результаты проведенного исследования показывают, что данные благоприятные изменения были более выражены в группе больных с генотипом Arg/Arg р1-адренорецептора. Следовательно, у больных с данным генотипом применение карведилола будет особенно эффективным.

Список литературы

1. Бражник В. А. Изучение ассоциации полиморфизма генов бета-адренорецепторов с уровнем артериального давления и развитием гипертрофии миокарда у больных гипертонической болезнью / В. А. Бражник, Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков // Рос. мед. журн. — 2010. — № 5. — С. 11-16.

2. Маниатис Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук.

— М. : " Мир", 1984. — 480 с.

3. Bengtsson K. Polymorphism in the P1-adrenergic receptor gene and hypertension / K. Bengtsson, O. Melander, M. Orho-Melander [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 104. — P. 187-190.

4. Cambien F. Genetics of cardiovascular diseases / F. Cambien, L. Tiret // Circulation.

— 2007. — Vol. 116. — P. 1714-1724.

5. Schwartz K. On the pulse of genetic cardiology / K. Schwartz // Nat. Genet. — 1994.

— Vol. 8. — P. 110-111.

INFLUENCE OF PrADRENERGIC RECEPTOR (ADRB1) GENE POLYMORPHISM ON EFFICIENCY OF CARVEDILOL

APPLICATION

S.N. Shilov, Е.N. Berezikova, ^.V. Efremov, М.G. Pustovetova, I.D. Safronov, Е.N. Samsonova,

I.^. Golubeva

SEIHPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment» (Novosibirsk c.)

The purpose is to study the influence of P^adrenoreceptor gene polymorphic variants on efficiency of P — adrenoblocker carvedilol therapy. Materials and methods. 68 patients with chronic cardiac failure against carvedilol therapy were observed in research. Results: carvedilol treatment provided reduction of cardiac failure functional class, favorably influenced on initially broken global retractive function of heart aortic ventricle. The conclusion: carvedilol application will be especially effective at patients with genotype Arg/Arg of p1-adrenoreceptor.

Keywords: chronic cardiac failure, genetic polymorphism, carvedilol.

About authors:

Shilov Sergey Nikolaevich — candidate of medical sciences, assistant of pathological physiology and clinical physiology chair at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 3(383) 225-39-78

Berezikova Ekaterina Nikolaevna — candidate of medical sciences, assistant of pathological physiology and clinical physiology chair at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 3(383) 225-39-78

Efremov Anatoly Vasilievich — doctor of medical sciences, professor, the corresponding member of the RAMS, head of pathological physiology and clinical physiology chair at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 3(383) 22539-78

Pustovetova Maria Gennadievna — doctor of medical sciences, professor of pathological physiology chair, head of Central research laboratory SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», e-mail: patophisiolog@mail.ru

Safronov Igor Dmitrievich —doctor of medical sciences, professor of pathological physiology and clinical physiology chair at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 3(383) 225-39-78

Samsonova Elena Nikolaevna —doctor of medical sciences, professor of pathological physiology and clinical physiology chair at SEI HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 3(383) 225-39-78

Golubeva Irina Aleksandrovna —doctor of medical sciences, professor, dean of pharmaceutical faculty at SET HPE «Novosibirsk State Medical University Minhealthsocdevelopment», contact phone: 8(З8З) 2З6-09-02

List of the Literature:

1. Brazhnik V. A. Studying of association of beta adrenoreceptors genes polymorphism with arterial pressure level and development of myocardium hypertrophy at patients with idiopathic hypertensia / V. A. Brazhnik, L. O. Minushkina, D. A. Zateyshchikov// Russian Medical Magazine. — 2010. — № 5. — P. 11-16.

2. Maniatis Т. Molecular cloning / T. Maniatis, E. Frich, J. Sembrook. — М: «World», 1984. — 480 P.Маниатис Т. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. — М. : " Мир", 1984. — 480 с.

3. Bengtsson K. Polymorphism in the P1-adrenergic receptor gene and hypertension / K. Bengtsson, O. Melander, M. Orho-Melander [et al.] // Circulation. — 2001. — Vol. 104.

— P. 187-190.

4. Cambien F. Genetics of cardiovascular diseases / F. Cambien, L. Tiret // Circulation. — 2007. — Vol. 116. — P. 1714-1724.

5. Schwartz K. On the pulse of genetic cardiology / K. Schwartz // Nat. Genet. — 1994. — Vol. 8. — P. 110-111.