CC BY
22DOI: 10.24412/2226-079Х-2022-12459
Влияние генетических факторов на когнитивные нейросети мозга при развитии нейродегенеративных заболеваний
Н.В. Пономарева1' 2, С.А. Клюшников1, Н.Ю. Абрамычева1, Е.П. Колесникова1, Д.Д. Малина1, Р.Н. Коновалов1, М.В. Кротенкова1, В.Ф. Фокин1, Е.Ю. Федотова1, Е.И. Рогаев2, 3, С.Н. Иллариошкин1
1 ФГБНУ "Научный центр неврологии"(Москва) 2 Научно-технологический университет "Сириус"(Сочи) 3 ФГБУН "Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова" РАН (Москва)
Введение
Генетические факторы лежат в основе развития нейродегенеративных заболеваний - болезни Альцгеймера (БА) и болезни Гентингтона (БГ).
В этиологии БА роль генетической предрасположенности составляет не менее 58-74%. Болезнь Альцгеймера с ранним началом, с клиническим дебютом до 65 лет наследуется по ауто-сомно-доминантному типу и связана с мутациями в генах белка-предшественника амилоида (АРР), пресенилина-1 (PSEN1) и пресенилина-2 (PSEN2) [1]. Генотип аполипопротеина Е (АРОЕ), локализованного на хромосоме 19, является наиболее широко распространенным фактором риска БА, около 20% случаев деменции могут быть обусловлены наличием е4-аллеля АРОЕ (генотип АРОЕ-е4+) [2]. Генотип АРОЕ-е4+ ассоциирован с нейрофибриллярной патологией и накоплением в мозге Р-амилоидного белка у недементных пожилых людей [3].
Болезнь Гентингтона - это аутосомно-доми-нантное нейродегенеративное заболевание, которое характеризуется снижением контроля произвольных движений, нарушениями в психической и когнитивной сферах. Заболевание обусловлено экспансией CAG-повторов в гене НТТ, локализованном на хромосоме 4 [4].
Эти заболевания приводят к когнитивному дефициту и развитию деменции, преимущественно коркового (БА) и подкоркового (БГ) типов. Дисфункция и потеря нейронов при БА и БГ сопровождаются прогрессирующим функциональным разобщением структур мозга, что лежит в основе нарастающих когнитивных нарушений.
Современные исследования показали, что мозг организован по принципу функциональных
нейросетей, объединяющих как близко расположенные, так и анатомически удаленные структуры мозга, ответственные за обеспечение церебральных функций [5]. Функциональная коннективность реализуется на основе структурной коннективности, но является более гибкой, связанной с синаптической пластичностью. Экспрессия генов в мозге избирательно ассоциирована с функциональными нейросетями [6]. Когнитивные функции непосредственно зависят от функциональной коннективности.
Электроэнцефалография (ЭЭГ), магнитоэн-цефалография (МЭГ) и функциональная магнитно-резонансная томография (фМРТ) являются эффективными методами исследования функциональных нейросетей мозга. Функциональная магнитно-резонансная томография оценивает активность мозга по изменениям BOLD-сигнала (BOLD - blood oxygenation level dependent (зависящий от уровня оксигенации крови)), отражающего уровень оксигенации оттекающей от областей мозга крови. Функциональная магнитно-резонансная томография анализирует низкочастотные колебания BOLD-сигнала в диапазоне от 0,01 до 0,08 Гц и характеризуется высоким пространственным, но относительно низким временным разрешением [7]. Данные ЭЭГ и МЭГ суммарно отражают электромагнитную активность постсинаптиче-ских потенциалов, прямо участвующих в информационных процессах. Электроэнцефалография и МЭГ имеют высокое временное разрешение (до 1 мс), но более низкое пространственное разрешение по сравнению с магнитно-резонансной томографией. Амплитудно-частотные параметры ЭЭГ характеризуются высокой наследуемостью.
Электрофизиологические методы позволяют оценивать изменения возбудимости, выявлять развитие эпилептиформной активности.
Показано, что нейросети покоя, выделенные на основе коннективности спонтанных низкочастотных колебаний BOLD-сигнала фМРТ в диапазоне от 0,01 до 0,08 Гц с помощью метода анализа независимых компонент, и нейросети, выявленные при функциональной нагрузке, имеют сходную локализацию [8]. Электроэнцефалография высокого разрешения позволяет выделять нейросети, имеющие сходную локализацию с нейросетями, полученными с помощью фМРТ.
В развитии БА и БГ выделяют несколько стадий, включая преклиническую, причем патологический процесс начинается за несколько десятилетий до первых клинических проявлений заболевания. Несмотря на значительный прогресс в этой области в последние годы, зависимость показателей функциональной коннективности нейросетей по данным фМРТ и ЭЭГ от генетических факторов, связанных с развитием БА и БГ, остается недостаточно изученной. Совместное применение ЭЭГ и фМРТ для исследования нейросетей мозга позволяет использовать преимущества обоих методов - высокого пространственного и временного разрешения. В условиях спокойного бодрствования, когда состояние и поведение испытуемых относительно стабильны, возможно сопоставление записей ЭЭГ и фМРТ, зарегистрированных у одного и того же испытуемого в неодновременных, но близких по времени экспериментальных сеансах.
Целью настоящего исследования являлся анализ влияния генотипа риска БА APOE-e4+ и мутации в гене HTT, вызывающей БГ, на показатели когнитивных нейросетей покоя с помощью методов ЭЭГ и фМРТ. Кроме того, проводилось изучение возрастной реорганизации функциональных нейросетей и их возможной роли в когнитивных процессах при старении.
Материал и методы
Обследовано 140 здоровых лиц в возрасте от 19 до 75 лет, разделенных на группы в зависимости от наличия (APOE-e4+) или отсутствия (APOE-e4-) е4-аллеля гена APOE. Дополнительно в каждой группе были выделены подгруппы моложе и старше 50 лет.
Обследованы также 31 носитель мутации в гене HTT (средний возраст 32,1 ± 2,4 года) и
32 здоровых испытуемых, не имеющих мутации в гене HTT (средний возраст 35,9 ± 2,6 года). Носители мутаций в гене HTT не имели моторных нарушений по шкале UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки состояния больных БГ). При ДНК-диагностике у всех этих испытуемых было выявлено наличие типичной "полиглута-миновой" экспансии повторов в гене HTT, число CAG-повторов было больше 37. Критериями исключения являлись наличие сопутствующей неврологической или психической патологии, прием медикаментов или наличие моторных проявлений БГ. Все испытуемые проходили неврологическое и психометрическое обследование, когнитивный скрининг.
Генотипирование APOE проводилось стандартным методом полимеразной цепной реакции (ПЦР). ДНК-диагностика носительства мутаций в гене HTT проводилась путем амплификации в ПЦР участка гена HTT в локусе 4p16.3, содержащего тандемные CAG-повторы, с последующим анализом длин амплифицирован-ных продуктов.
Исследование количественной ЭЭГ проводилось как с помощью компьютерного электроэнцефалографа "Нейросенсор - Нейро-КМ" (ООО "Статокин", РФ) в 16 областях головы [9], так и с использованием 256-канального электроэнцефалографа с помощью системы GES 300.
Исследование фМРТ покоя головного мозга проводилось в последовательности Т2* для получения BOLD-сигнала на магнитно-резонансном томографе Magnetom Verio (Siemens, Германия) с величиной магнитной индукции 3,0 Тл. Данные фМРТ обрабатывались в программе SPM12 в среде MATLAB. Для изучения коннективности использовалось приложение CONN-18b.
Результаты
Ассоциация нейросетей мозга с генотипом APOE-&4+, связанным с развитием БА, и ее изменения при старении. Результаты фМРТ свидетельствуют о том, что у клинически здоровых людей генотип APOE-&4+ ассоциирован с повышением межполушарной коннективности в лобно-те-менной, латеральной зрительной и салиентной нейросетях. Межсетевая отрицательная коннективность между гиппокампом и париетальной корой у носителей APOE-&4+ была снижена. Такие изменения свидетельствуют об ослаблении
тормозных процессов в мозге у носителей APOE-e4+. По данным ЭЭГ у носителей APOE-e4+ наблюдалась повышенная частота па-роксизмальной активности при гипервентиляции [10]. Данные экспериментальных работ свидетельствуют о том, что генотип APOE-e4+ в молодом возрасте характеризуется преимущественной дисфункцией ГАМКергических (ГАМК - у-аминомасляная кислота) нейронов со снижением тормозных процессов в сетях гип-покампа и гиперактивностью энториальной коры, которая может играть роль в накоплении b-амилоида в мозге [11].
При старении у носителей APOE-e4+ снижение коннективности было более значительным, чем у неносителей этого генотипа. Изменения происходили в нейросетях пассивного режима работы мозга, салиентности, фронто-париеталь-ных нейросетях и в нейросети правого гиппокам-па (рисунок).
На ЭЭГ спокойного бодрствования у носителей APOE-e4+ отмечалось прогрессирующее с возрастом замедление частоты альфа-ритма. Снижение коннективности в сетях гиппокампа по данным фМРТ коррелировало со снижением частоты альфа-ритма.
Ухудшение кратковременной вербальной памяти в тесте Лурия было связано со снижением коннективности левой височной извилины с предклиньем и с височной площадкой левого полушария, а также со снижением коннективности в структурах задней нейросети внимания в левом полушарии и межполушарных связей в нейросетях салиентности.
Выявлена ассоциация более низких показателей когнитивных функций по шкале MoCA (Montreal Cognitive Assessment - Монреальская шкала оценки когнитивных функций) со снижением функциональной коннективности в структурах фронто-париетальной и зрительной ней-росетей. Хотя различий по когнитивным показателям у носителей генотипов APOE-e4+ и APOE-e4- не было, полученные данные позволяют предполагать, что у носителей генотипа APOE-&4+ в дальнейшем процессе старения снижение коннективности может играть роль фактора, вызывающего снижение когнитивных функций.
Ассоциация показателей функциональных ней-росетей мозга с мутацией в гене HTT, связанной с развитием БГ. У носителей мутации в гене HTT
(а)
(б)
Изменение функциональной коннективности по данным фМРТ покоя у носителей генотипа APOE-г4+ (а) и неносителей этого генотипа (б) при старении. Сплошными линиями обозначены те показатели коннективности, которые были снижены, а пунктирными - те, которые были повышены в группах старше 50 лет по сравнению с группами моложе 50 лет с таким же генотипом.
на преклинической стадии заболевания коннективность нейросетей стриатума и фронто-стри-атных нейросетей была снижена по сравнению с нормой. Нейродегенеративные изменения в стриатуме были связаны со снижением когнитивных функций по шкале МоСА. Влияние мутации HTT на функциональные нейросети, вероятно, обусловлено ролью HTT в синаптической активности нейросетей стриатума и коры [12].
По данным ЭЭГ на преклинической стадии БГ наблюдалось снижение спектральной мощности в узком частотном диапазоне 7-8 Гц, на границе альфа- и тета-диапазонов, а также повышение низкочастотной тета-активности по сравнению с нормой. Изменения ЭЭГ были связаны со сроками до предположительного дебюта БГ. Обнаруженные изменения у носителей мутаций в гене HTT затрагивают низкочастотный альфа-ритм, модуляция которого в большей мере связана с кортикоталамическими и корти-костриатными системами [13].
Заключение
Проведенное исследование показало, что генетические факторы развития БА и БГ влияют на функциональные нейросети мозга на доклиническом этапе заболевания.
У носителей генотипа риска БА APOE-e4+ имеет место двухфазный характер изменений с первоначальным повышением коннективности нейросетей покоя по данным фМРТ и гипервозбудимостью по данным ЭЭГ, вплоть до развития эпилептиформной активности. На следующем
этапе в пожилом возрасте наблюдается снижение коннективности, функциональное разобщение нейросетей и замедление информационных процессов. Такие нейрофизиологические изменения в нейросетях, по данным нашего исследования и результатам других авторов, могут играть роль в развитии снижения когнитивных функций. Старение является одним из ключевых факторов, влияющих на нейросети мозга и их зависимость от генетического полиморфизма АРОЕ.
На преклинической стадии БГ снижение функциональной коннективности нейросетей стриатума и их связей с корой, вероятно, играет роль в изменениях альфа-ритма. Реорганизация нейросетей мозга, выявленная по данным фМРТ и ЭЭГ, приводит к избирательному когнитивному дефициту, характерному для преклинической стадии БГ [14].
Перспективы исследований функциональных нейросетей связаны с использованием нейромо-дуляции для коррекции нарушений в нейросетях как возможного подхода к профилактике и лечению заболеваний. Одно из направлений профилактики - увеличение когнитивного резерва, который повышает устойчивость мозга к воздействию генетически обусловленных нейротокси-ческих факторов, связанных с развитием БА и других нейродегенеративных заболеваний. Когнитивный резерв зависит от физической и когнитивной активности. Отмечено, что показатели реорганизации функциональных нейросетей позволяют оценить влияние образования на когнитивный резерв [15].
Исследования функциональных нейросетей позволяют охарактеризовать каскад патогенетических изменений - от генетической предрасположенности до изменения функций мозга и снижения когнитивных процессов при развитии нейродегенеративных заболеваний. Результаты наших исследований и данные других авторов свидетельствуют о том, что прогрессирующее разобщение нейросетей мозга, замедление информационных процессов, снижение торможения, гипервозбудимость и эпилептогенез являются ключевыми факторами когнитивных нарушений при нейродегенеративных заболеваниях и развитии деменции. Изменения ЭЭГ и фМРТ, связанные с генотипами АРОЕ и НТТ, могут рас-
сматриваться в качестве возможных нейрофизиологических эндофенотипов - наследуемых биомаркеров, которые проявляются уже на доклинической стадии заболевания. Результаты могут быть использованы для задач персонализированной медицины и профилактики снижения когнитивных функций при старении.
Работа поддержана грантом РНФ 22-15-00448.
Список литературы
1. Rogaev EI et al. Familial Alzheimer's disease in kindreds with missense mutations in a gene on chromosome 1 related to the Alzheimer's disease type 3 gene. Nature. 1995;376(6543):775-8.
2. Rogaev EI. [Genetic factors and a polygenic model of Alzheimer's disease]. Genetika. 1999;35(11):1558-71.
3. Иллариошкин С.Н. Конформационные болезни мозга. М.: Янус-К; 2002. 248 с.
4. Иллариошкин С.Н. и др. Болезнь Гентингтона. Монография (cерия "Двигательные расстройства"). М.: Издательское предприятие "Атмосфера"; 2018. 472 с.
5. Fox MD et al. The human brain is intrinsically organized into dynamic, anticorrelated functional networks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2005;102(27):9673-8.
6. Richiardi J et al. BRAIN NETWORKS. Correlated gene expression supports synchronous activity in brain networks. Science. 2015;348(6240):1241-4.
7. Пирадов М.А. и др. Возможности современных методов нейровизуализации в изучении спонтанной активности головного мозга в состоянии покоя. Неврол. журн. 2016;21(1):4-12.
8. Di X et al. Task vs. rest-different network configurations between the coactivation and the resting-state brain networks. Front. Hum. Neurosci. 2013;7:493.
9. Ponomareva NV et al. Quantitative EEG during normal aging: association with the Alzheimer's disease genetic risk variant in PICALM gene. Neurobiol. Aging. 2017;51:177. e1-8.
10. Ponomareva NV et al. EEG alterations in non-demented individuals related to apolipoprotein E genotype and to risk ofAlzheimer disease. Neurobiol. Aging. 2008;29(6):819-27.
11. Nuriel T et al. Neuronal hyperactivity due to loss of inhibitory tone in APOE4 mice lacking Alzheimer's disease-like pathology. Nat. Commun. 2017;8(1):1464.
12. McKinstry SU et al. Huntingtin is required for normal excitatory synapse development in cortical and striatal circuits. J. Neurosci. 2014;34(28):9455-72.
13. Moretti DV et al. EEG markers are associated to gray matter changes in thalamus and basal ganglia in subjects with mild cognitive impairment. NeuroImage. 2012;60(1):489-96.
14. Williams JK et al.; PREDICT-HD Investigators and Coordinators of the Huntington Study Group. Everyday cognition in prodromal Huntington disease. Neuropsychology. 2015;29(2):255-67.
15. Фокин В.Ф. и др. Влияние уровня образования на функциональную организацию мозга больных хронической церебральной ишемией. Анн. клин. эксперимент. неврол. 2021;2:35-41.
