CC BY
70
Нейрофизиологические маркеры преклинической стадии болезни Гентингтона и их значение для диагностики и прогноза развития заболевания
Н.В. Пономарева, С.А. Клюшников, Н.Ю. Абрамычева,
Д.Д. Малина, Н.С. Щеглова, Ю.В. Филиппова,
В.Ф. Фокин, И.А. Иванова-Смоленская, С.Л. Тимербаева
Церебральная дисфункция может возникать за несколько десятилетий до клинической манифестации болезни Гентингтона (БГ), однако изменения, выявляемые при количественной электроэнцефалографии (ЭЭГ) на преклинической стадии заболевания, изучены недостаточно. У 29 носителей мутаций в гене НТТ на преклинической стадии БГ и у 29 соответствующих им по возрасту здоровых лиц исследовали относительную спектральную мощность стандартных, а также узких (1 Гц) частотных диапазонов ЭЭГ в состоянии спокойного бодрствования. Проанализирована корреляция показателей ЭЭГ с тяжестью мутаций в гене НТТ, баллом по шкале отягощенности заболеванием (БОЗ) и предполагаемым возрастом дебюта БГ. У носителей мутаций в гене НТТ выявлено значительное снижение относительной мощности ЭЭГ на границе 0- и а-диапазонов по сравнению с нормой. Наибольшие отклонения от нормы на преклинической стадии БГ наблюдались в частотном диапазоне 7-8 Гц в левой лобной области. Чувствительность и специфичность этого показателя составляли 79 и 70% соответственно, площадь под ROC-кривой - 0,81 (р < 0,001). Изменения на ЭЭГ коррелировали с увеличением числа копий САв-повторов, БОЗ, а также с предполагаемым возрастом дебюта БГ. Полученные результаты позволяют сделать заключение, что снижение относительной спектральной мощности в частотном диапазоне 7-8 Гц, на границе 0- и а-диапазонов, может быть использовано как нейрофизиологический маркер преклинической стадии БГ.
Ключевые слова: электроэнцефалография, болезнь Гентингтона, преклиническая стадия, ген НТТ, экспансия САв-повторов.
Болезнь Гентингтона (БГ) - аутосомно-доминантное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся хореическим гиперкинезом, когнитивными и поведенче-
ФГБНУ "Научный центр неврологии", Москва. Наталия Васильевна Пономарева - докт. мед. наук, вед. науч. сотр. лаборатории возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга. Сергей Анатольевич Клюшников - канд. мед. наук, вед. науч. сотр. V неврологического отделения. Наталья Юрьевна Абрамычева - канд. биол. наук, ст. науч. сотр. V неврологического отделения. Дарья Дмитриевна Малина - мл. науч. сотр. лаборатории возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга.
Надежда Сергеевна Щеглова - мл. науч. сотр. лаборатории возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга.
Юлия Владимировна Филиппова - лаборант-исследователь лаборатории возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга.
Виталий Федорович Фокин - профессор, зав. лабораторией возрастной физиологии мозга отдела исследований мозга.
Ирина Анатольевна Иванова-Смоленская - профессор, гл. науч. сотр. V неврологического отделения. Софья Леонидовна Тимербаева - докт. мед. наук, зав. V неврологическим отделением.
скими расстройствами. Заболевание обусловлено экспансией тандемных САв-повторов в гене НТТ на хромосоме 4р и пропорциональным увеличением числа глутаминовых остатков в составе мутантного белка гентингтина [39]. Исходя из этого БГ относят к группе полиглутаминовых болезней - наряду с отдельными формами спиноцеребелляр-ных атаксий и болезнью Кеннеди [3, 4]. Установлено, что гентингтин, накапливающийся при БГ в нейронах в виде патологических полиглутаминсодержащих включений, играет важную роль на ранних стадиях нейрогенеза [26]. Мутации НТТ вызывают развитие нейродегенерации преимущественно в неостриатуме, глубоких слоях коры, миндалине и гиппокампе [35].
Болезнь Гентингтона характеризуется практически полной пенетрантностью. Болезнь может дебютировать в широком возрастном диапазоне, но наиболее часто возникает в возрасте от 30 до 50 лет и имеет неуклонно прогрессирующее течение [3, 10]. Увеличение числа копий САв-повторов в гене НТТ связано с более ранним дебютом и большей тяжестью течения БГ, причем число САв-повторов на 60-73% определяет вариации возраста начала БГ [15, 22, 37].
Морфофункциональные изменения в мозге возникают за несколько десятилетий до клинической манифестации БГ [2, 3, 17, 19]. Поскольку развитие БГ затрагивает многие биохимические, морфологические и функциональные процессы в мозге и в других органах, для оценки развития патологического процесса при БГ необходимо множество биомаркеров. Ряд таких биомаркеров связаны с мутациями HTT и соответствуют критериям эндофенотипов - измеряемых признаков, связанных с генетическими факторами заболеваний, которые могут быть обнаружены уже на преклинической стадии болезни [20].
Генетическое тестирование позволяет выявлять носителей мутаций на преклинической стадии БГ, что создает возможности для проведения целенаправленной профилактики заболевания уже на этой стадии.
Раннее обнаружение структурно-функциональных изменений в мозге у носителей мутаций в гене HTT может быть полезным для выявления и мониторинга патологического процесса, а также, потенциально, для анализа эффективности профилактики. Прогрессирование БГ связано с нейродегенерацией, которой предшествует нейрональ-ная дисфункция, являющаяся ведущей причиной многих симптомов БГ [17].
С помощью методов нейровизуализации, таких как воксель-ориентированная морфометрия, функциональная магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография, на преклинической стадии БГ обнаружены атрофические изменения стриатума, таламу-са и ряда областей коры, нарушения церебрального метаболизма и кровотока [7, 9, 17, 32]. Выявлены отклонения от нормы психометрических характеристик, включающие субклиническое снижение объема памяти, нарушение концентрации внимания, повышение уровня реактивной и личностной тревожности, которые могут быть обнаружены до появления двигательных нарушений у носителей мутаций в гене HTT [6]. Значительно меньше работ посвящено изучению данных количественной электроэнцефалографии (ЭЭГ) на преклинической стадии БГ.
Количественная ЭЭГ - неинвазивный и относительно недорогой метод, в основе которого лежит регистрация электрической активности нейронов, представляющей собой базовый механизм их взаимодействия. Ритмы ЭЭГ, в частности а- и 0-ритмы, отражают нейрофизиологические процессы, участвующие в обеспечении когнитивных функций [1, 23, 24, 33].
Изменения на ЭЭГ у больных БГ характеризуются значимым снижением спектральной мощности а-ритма и повышением относительной спектральной мощности р- и 5-активности [12, 14, 31]. Изучению данных ЭЭГ у асимп-томных носителей мутаций в гене HTT посвящено небольшое количество работ, и их результаты неоднозначны. В исследовании [16] у 7 асимптомных носителей мутаций в гене HTT обнаружено снижение а-активности на ЭЭГ спо-
койного бодрствования, но эти результаты не были подтверждены другими авторами [33, 41].
В последние годы установлено, что во многих случаях узкие частотные диапазоны ЭЭГ могут быть более информативными по сравнению со стандартными широкими диапазонами (т.е. 5, 0 и др.), так как при традиционном подходе могут маскироваться функционально значимые частотные поддиапазоны [11, 34]. На преклинической стадии БГ при анализе одногерцовых частотных диапазонов обнаружено снижение по сравнению с нормой спектральной мощности ЭЭГ на границе 0- и а-диапазонов (7-8 Гц), а также в низкочастотном а-диапазоне (8-9 Гц) [33]. Выявленные нами ЭЭГ-изменения у носителей мутаций в гене HTT коррелировали со степенью экспансии CAG-повторов, а также с баллом по шкале отягощенности заболеванием (БОЗ) (Disease Burden Scale), который косвенно характеризует степень токсической нагрузки на вещество мозга, связанной с действием мутантного гентингтина [33, 38].
Наряду с показателем БОЗ экспансия CAG-повторов позволяет ориентировочно оценить возраст начала двигательных проявлений заболевания (формально - дебют болезни) [25]. Исследования связи ЭЭГ-изменений на преклинической стадии БГ с показателем возраста дебюта заболевания ранее не проводилось. У носителей мутаций в гене HTT не изучены регионарные особенности ЭЭГ-из-менений в частотном диапазоне 7-8 Гц, их зависимость от тяжести мутаций в гене HTT, БОЗ и возраста дебюта заболевания.
Цель работы - выявление на преклинической стадии БГ возможных отклонений от нормы показателей количественной ЭЭГ спокойного бодрствования и оценка их связи с тяжестью генетических нарушений и возрастом предполагаемого дебюта БГ.
Задачи исследования:
1) обнаружение у асимптомных носителей мутаций в гене HTT возможных отклонений от нормы относительной спектральной мощности стандартных и одногерцовых частотных диапазонов ЭЭГ, включая оценку регионарных различий в частотном диапазоне 7-8 Гц;
2) анализ корреляции показателей ЭЭГ с числом CAG-повторов в гене HTT, c БОЗ, а также с возрастом предполагаемого дебюта БГ
Материал и методы
Пациенты
Обследовано 29 носителей мутаций в гене HTT (12 мужчин, 17 женщин; средний возраст 30,1 ± 1,6 года) и 29 здоровых лиц-неносителей гена БГ (11 мужчин, 18 женщин; средний возраст 28,2 ± 1,7 года).
Носители мутаций в гене HTT не имели моторных нарушений по шкале UHDRS (Unified Huntington's Disease Rating Scale - унифицированная шкала оценки болезни Гентингтона). При ДНК-диагностике у всех этих лиц было выявлено наличие мутаций в гене HTT, причем число ко-
с
Демографические и психометрические характеристики обследованных (M ± SEM)
пий CAG-повторов было больше 37. Балл по шкале отя-гощенности заболеванием определяли по стандартной формуле
возраст х (число CAG-повторов - 35,5).
Для оценки возраста предполагаемого дебюта БГ применялась формула
[21,54 + Exp(9,556 - 0,1460 х CAG)] [25],
где Exp - математическая экспоненциальная функция, CAG - число CAG-повторов.
Критериями исключения являлись наличие сопутствующей неврологической или психической патологии, прием медикаментов или наличие моторных проявлений БГ
У здоровых лиц не было родственников с БГ или другими нейродегенеративными заболеваниями. Они проходили неврологическое обследование. Критериями исключения были наличие неврологической или психической патологии, включая сердечно-сосудистые, эндогенные заболевания, эпилепсию, наличие психиатрических или неврологических заболеваний в анамнезе.
Носителям мутаций в гене HTT и здоровым лицам проводилось психометрическое обследование, включавшее следующие тесты: MMSE (Mini Mental State Examination -краткая шкала оценки психического статуса), исследование скорости и качества счетных операций в серийном вычитании "от 100 по 7", модифицированный тест запоминания 10 картинок, тест вербальной беглости, тест ситуационной и личностной тревожности Спилбергера [13, 18, 27, 36, 41]. Тесты ранее продемонстрировали свою информативность для выявления когнитивной и психоэмоциональной дисфункции уже в дебюте БГ. В частности, фонематический вариант теста вербальной беглости эффективен для выявления дисфункции фронтостриатных систем, обеспечивающих исполнительные функции, внимание и рабочую память [10, 21].
Достоверных различий по этим психометрическим показателям между группами носителей мутаций в гене HTT и здоровых лиц не было.
Электроэнцефалография
Показатели ЭЭГ регистрировали в течение 3 мин в состоянии спокойного бодрствования при закрытых глазах на электроэнцефалографе 4217 G (Nihon Kohden, Япония) или на аппаратно-программном комплексе "Нейро-КМ" ("Статокин", Россия) в 16 стандартных отведениях. В качестве референтного использовали объединенный ушной электрод. Проводили анализ относительной спектральной мощности одногерцовых поддиапазонов ЭЭГ в интервале 2-13 Гц, а также ЭЭГ в стандартных частотных диапазонах 5 (2,00-3,99 Гц), 9 (4,00-7,99 Гц), а (8,00-12,99 Гц), ß1 (13,00-19,99 Гц), ß2 (20,00-30,00 Гц). Вычисляли усредненную по всем отведениям относительную спектральную мощность ЭЭГ для каждого частотного диапазона. Подробно методика описана ранее [33]. При анализе относительной мощности 7-8 Гц наряду с усредненной спектральной мощностью по всем отведениям анализировали относительную мощность в областях регистрации.
Статистическая обработка
При оценке параметров ЭЭГ в каждой из групп с помощью критерия Шапиро-Уилка было выявлено, что они имели нормальное распределение. Значимость различий между группами носителей мутантного аллеля HTT и здоровых лиц определяли с помощью однофакторного дисперсионного анализа ANOVA (analysis of variation) в GLM (generalized linear model - обобщенная линейная модель). При апостериорном (post-hoc) анализе использовали тест Дункана. Для показателей ЭЭГ, имевших по результатам ANOVA наиболее значимые различия между группами, проводили ROC-анализ (receiver operating characteristic - рабочая характеристика приемника), позволивший установить чувствительность и специфичность этих показателей для разделения асимптомных носителей мутаций в гене HTT и здоровых лиц. Различия нейропсихологических показателей анализировали с помощью ANOVA в случаях нормального распределения или с использованием теста Манна-Уитни в остальных случаях. Для оценки взаимосвязи между показателями ЭЭГ, с одной стороны, и числом CAG-повторов в гене HTT, БОЗ, возрастом предполагаемого дебюта БГ и количеством лет до дебюта - с другой, использовали коэффициент корреляции Пирсона. В связи с множественными сравнениями уровень значимости для коэффициентов корреляции устанавливали p < 0,01.
Результаты
Демографические и психометрические характеристики обследованных представлены в таблице. Группы не различались по возрасту и полу. Носители мутаций в гене HTT на преклинической стадии БГ и здоровые лица имели сходные психометрические характеристики, хотя на преклиниче-ской стадии БГ отмечалась тенденция к повышению уровня личностной тревожности (p < 0,06).
Показатель Пре-БГ Норма p
Количество больных, п 29 29
Возраст, годы 30,1 ± 1,6 28,2 ± 1,7 0,42
Мужчины/женщины 12/17 11/18 0,79
ВБ, число слов 45,1 ± 2,8 51,3 ± 2,8 0,13
КОС, п 0,5 ± 0,2 1,0 ± 0,2 0,14
ВК, п 36,4 ± 0,5 37,0 ± 0,4 0,4
ЛТ, баллы 38,9 ± 1,5 34,4 ± 1,7 0,06
СТ, баллы 41,5 ± 2,1 39,9 ± 2,2 0,6
Обозначения: пре-БГ - преклиническая стадия БГ, ВБ -вербальная беглость, КОС - количество ошибок в счете воспроизведения картинок (ВК), ЛТ и СТ - личностная и ситуационная тревожность в тесте Спилбергера.
40
4 30
о 20
10
5 9 а ß1 ß2
Диапазоны ■ Норма ■ Пре-БГ
Рис. 1. Относительная спектральная мощность основных частотных диапазонов ЭЭГ спокойного бодрствования (M ± SEM) на преклинической стадии БГ (пре-БГ) и в норме. В связи с обратной трансформацией данных суммарные значения спектральной мощности ЭЭГ меньше 100% (объяснения в тексте).
Относительная спектральная мощность 5-, 0-, a-, ßl- и ß2-диaпaзонов не различалась у носителей мутаций в гене HTT и у здоровых лиц (рис. 1).
При анализе спектральной мощности одногерцовых 5-, 0- и a-поддиапазонов (2-13 Гц) было установлено, что мутация в гене HTT является значимым фактором, влияющим на эти показатели ЭЭГ (F = 11,6; p = 0,001). У носителей мутации в гене HTT относительная спектральная мощность достоверно снижена по сравнению со здоровыми лицами на границе 0- и a-волн в диапазоне 7-8 Гц (p < 0,01) и на 14 г
12
10
3 о
а-волнах в диапазоне 8-9 Гц (p < 0,05). В других частотных поддиапазонах достоверных различий между группами не выявлено, хотя имелась тенденция к повышению мощности медленноволновой активности 2-4 Гц (рис. 2). У носителей с числом CAG-повторов >41 (20 человек) отличия от нормы в 5-поддиапазонах 2-3 Гц были статистически значимыми (p < 0,05).
При анализе относительной спектральной мощности 7-8 Гц в областях регистрации было выявлено, что наиболее значимые различия между носителями мутаций в гене HTT и здоровыми лицами (p < 0,01) наблюдались в центральных, лобных и височных областях, причем в левом полушарии они были более выраженными, чем в правом (рис. 3).
По результатам ROC-анализа, показатель относительной мощности 7-8 Гц в левой лобной области (F3) обладал наибольшей чувствительностью и специфичностью для разделения носителей мутаций в гене HTT и здоровых лиц (рис. 4).
Для относительной спектральной мощности 7-8 Гц в левой лобной области (F3) показатель площади под ROC-кривой (area under curve - AUC) был равен 0,81 ± ± 0,06 (p < 0,001), пороговое значение 5,2% , чувствительность 79% и специфичность 70%.
Для относительной мощности 7-8 Гц в правой лобной области (F4) при том же пороговом значении (5,2%) площадь под кривой AUC составляла 0,77 ± 0,06 (p < 0,001), чувствительность 71% и специфичность 63%.
Увеличение числа копий CAG-повторов в гене HTT коррелировало с повышением относительной мощности 5- и 0-волн (r = 0,49, p = 0,008 и r=0,53, p = 0,003 соответственно),
2-3
3-4
4-5
5-6
9-10
10-11
11-12 12-13
6-7 7-8 8-9 Частотные диапазоны, Гц ■ Норма ■ Пре-БГ
Рис. 2. Относительная спектральная мощность одногерцовых частотных диапазонов ЭЭГ (2-13 Гц) у носителей мутантного аллеля НТТ на преклинической стадии БГ (пре-БГ) и в норме. * р < 0,05; ** р < 0,01 - достоверные различия между носителями мутаций в гене НТТ и здоровыми лицами.
о
8,5 г
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
** **
Рр Тр Правое полушарие
Та
8,5 г
8,0
7,5
7,0
6,5
6,0
5,5
5,0
4,5
4,0
3,5
3,0
2,5
Норма Пре-БГ
** **
рр Тр т Левое полушарие
Та
Рис. 3. Относительная спектральная мощность ЭЭГ спокойного бодрствования в частотном диапазоне 7-8 Гц в областях, для которых были выявлены различия (р < 0,01) между носителями мутантного аллеля НТТ на преклинической стадии БГ (пре-БГ) и здоровыми лицами. С - центральные области, F - лобные, Fp - нижнелобные, Тр - задневисочные, Т - височные, Та - передне-височные. * р < 0,01, ** р < 0,005 - достоверные различия между пре-БГ и нормой.
Специфичность
— — РЗ — Референтная линия
Рис. 4. ROC-кривая для дискриминации преклинической стадии БГ от нормы по показателям относительной спектральной мощности ЭЭГ в частотном диапазоне 7-8 Гц. F4 и F3 - правая и левая лобные области соответственно.
а также 5-поддиапазонов 3-4 Гц (г = 0,53, р = 0,003) и 0-волн в диапазонах 4-5, 5-6 и 6-7 Гц (г = 0,54, р = 0,003; г = 0,54, р = 0,002; г = 0,5 и р = 0,006 соответственно) (рис. 5а, 5б). Относительная мощность 5- и 0-активности была выше при более раннем возрасте предполагаемого дебюта БГ (г = -0,49, р = 0,009 и г = -0,55, р = 0,002 соответственно). Увеличение числа CAG-повторов коррелировало со снижением относительной мощности ЭЭГ-активности а-диапазона и а-поддиапазона 10-11 Гц (г = -0,5, р = 0,006 в обоих случаях).
Обнаружена корреляция разности относительной мощности 7-8 и 4-5 Гц с числом CAG-повторов в гене НТТ (г = -0,6, р = 0,001), с показателем БОЗ (г = 0,57, р = 0,001), с возрастом предполагаемого дебюта заболевания (г = 0,56, р = 0,002) и со временем, оставшимся до предполагаемого дебюта БГ (г = -0,46, р = 0,01). В левой лобной области корреляция разности относительной мощности 7-8 и 4-5 Гц с числом копий CAG-повторов составила г = -0,6 (р = 0,001), с показателем БОЗ - г = 0,52 (р = 0,005) (рис. 5в), с возрастом предполагаемого дебюта заболевания - г = 0,6, р = 0,001 (рис. 5г). Корреляция между этим показателем
600 500 400 300 200 100
0 -10
(г)
-8 -6 -4 -2
7-8 - 4-5 Гц, %
ш
га н
\о 0} Ч н и а а. со о т
♦♦ ♦
80 70 60 50 40 30 20
-12 -10 -8 -6 -4 -2 0 7-8 - 4-5 Гц, % (РЗ)
Рис. 5. Связь тяжести генетических нарушений в гене НТТ, БОЗ и предполагаемого возраста дебюта БГ с показателями ЭЭГ на преклинической стадии БГ. Корреляция числа CAG-повторов с относительной мощностью 5-поддиапазона 3-4 Гц (а) и 0-поддиапазона 4-5 Гц (б). Корреляция БОЗ (в) и предполагаемого возраста дебюта БГ (г) с разностью относительной мощности поддиапазонов 7-8 и 4-5 Гц. По оси абсцисс: а, б - логарифмированные значения относительной спектральной мощности; в, г - относительная спектральная мощность в процентах.
ЭЭГ и временем, оставшимся до дебюта БГ, выявлялась на уровне тенденции (г = 0,41, р = 0,03).
Обсуждение
При анализе показателей ЭЭГ спокойного бодрствования было выявлено, что на преклинической стадии БГ относительная спектральная мощность в узком частотном диапазоне на границе 0 и а (7-8 Гц) значительно снижена в сравнении с возрастной нормой, причем отличия от нормы являлись более выраженными в центральных, лобных и височных областях и преобладали в левом полушарии. По результатам ROC-анализа, наибольшей чувствительностью и специфичностью для разделения преклинической стадии БГ и нормы обладал показатель относительной мощности 7-8 Гц в левой лобной области. Менее значимое, но достоверное снижение относительной мощности у носителей му-
таций в гене НТТ наблюдалось также в частотном диапазоне 8-9 Гц (низкочастотная а-активность). Различия между группами преклинической БГ и нормы в стандартных частотных диапазонах (5, 0, а, |31 и |32) были недостоверными.
Обнаруженные изменения у носителей мутаций в гене НТТ затрагивают низкочастотный а-ритм, модуляция которого в большей мере связана с корково-подкорковыми системами, в частности кортикоталамическими и корти-костриатными, в то время как высокочастотный а-ритм отражает главным образом функциональную активность кортикогиппокампальных и других кортико-кортикальных систем [28]. Полученные данные свидетельствуют о том, что на преклинической стадии БГ страдают преимущественно корково-подкорковые системы, в то время как корково-корковые механизмы остаются относительно интактными. Характер нарушений - десинхронизация
Г
7
а-активности спонтанной ЭЭГ - указывает на дисбаланс тормозных и возбудительных процессов в коре с преобладанием процессов возбуждения. Это, вероятно, связано с селективной прогрессирующей потерей тормозных ГАМКергических нейронов стриатума и коры на прекли-нической стадии БГ [29]. Нарушения энергетического обмена могут являться одной из причин повышенной церебральной возбудимости [8].
Полученные данные о преобладании у носителей мутаций в гене HTT дисфункции левого полушария согласуются с данными методов нейровизуализации (МРТ, функциональная МРТ), свидетельствующими о наличии в этом полушарии более выраженных нейродегенеративных и функциональных изменений [7, 9, 40].
Фронтостриатные системы играют ключевую роль в обеспечении вербальной беглости. Как было выявлено нами ранее, у носителей мутации в гене HTT на прекли-нической стадии БГ снижение мощности низкочастотной а-активности 8-9 Гц, а также разности 7-8 и 4-5 Гц коррелирует с ухудшением вербальной беглости [33]. Во время выполнения теста вербальной беглости активация левого полушария у носителей мутаций в гене HTT снижена по сравнению с нормой, отмечается также уменьшение меж-полушарных различий активации коры [5].
Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что увеличение числа CAG-повторов в гене HTT связано положительной корреляцией с повышением относительной спектральной мощности ЭЭГ-активности 5- и 0-диапазонов, а также их поддиапазонов. Такая ассоциация указывает на то, что мутации в гене HTT ответственны за повышение медленноволновой активности у носителей мутантного HTT, хотя отличие этих показателей ЭЭГ от нормы было достоверным лишь для 5-поддиапазона 2-3 Гц у лиц с числом копий CAG-повторов >41.
Повышение 0- и 5-активности в состоянии спокойного бодрствования отмечено при многих заболеваниях, сопровождающихся повреждением мозга, таких как болезнь Альцгеймера, церебральные сосудистые заболевания, черепно-мозговые травмы и т.д. Такие ЭЭГ-изменения обусловлены нарушением информационных процессов в мозге [1, 23, 24]. Повышение медленноволновой активности найдено у больных БГ [31]. Ассоциация CAG-повторов со спектральной мощностью 5- и 0-диапазонов у лиц на преклинической стадии БГ, вероятно, указывает на то, что более высокие показатели медленноволновой активности отражают более выраженную церебральную дисфункцию. В пользу этого предположения свидетельствует связь повышения медленноволновой активности с ухудшением когнитивных показателей на преклинической стадии БГ [33].
Корреляционный анализ показал, что увеличение числа копий CAG-повторов коррелирует со снижением относительной мощности а-диапазона и а-поддиапазона 10-11 Гц, что подтверждает роль мутантного гентингтина
в генезе гиперактивации коры, проявляющейся в виде де-синхронизации а-ритма.
Обнаружено также, что снижение разности относительной мощности 7-8 и 4-5 Гц связано с увеличением числа копий CAG-повторов в гене HTT, с показателем БОЗ, с предполагаемым возрастом клинического дебюта БГ и близостью дебюта к моменту обследования. Разность спектральной мощности поддиапазонов 7-8 и 4-5 Гц характеризует изменения этих параметров ЭЭГ на преклинической стадии БГ. Снижение спектральной мощности 7-8 Гц зависит от гиперактивации корково-подкорковых, в частности корковостриатных, систем, в то время как повышение мощности 0-поддиапазона 4-5 Гц, вероятно, связано с усилением дисфункции мозга в результате патологического процесса. У носителей мутантного гена HTT этот показатель достоверно отличается от нормы и связан высокодостоверной корреляцией с возрастом предполагаемого дебюта заболевания.
Нейрофизиологические нарушения на преклинической стадии БГ могут отражать развитие нейродегенеративного процесса и/или зависеть от особенностей раннего онтогенеза мозга. Выявлено, в частности, что расширение извилин и изменение их конфигурации у носителей мутаций в гене HTT могут зависеть от нарушений развития мозга в раннем онтогенезе [30].
Поскольку ЭЭГ-изменения на преклинической стадии БГ связаны с тяжестью мутации гена HTT, они могут рассматриваться в качестве возможного нейрофизиологического эндофенотипа - наследуемого маркера, который проявляется уже на доклинической стадии заболевания. Необходимо проведение проспективных исследований с целью изучения динамики изменений показателей ЭЭГ на различных стадиях доклинического патологического процесса и на ранних стадиях клинической манифестации БГ.
Список литературы
1. Зенков Л.Р. Клиническая электроэнцефалография (с элементами эпилептологии): Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2011.
2. Иллариошкин С.Н. Ранние (додементные) формы когнитивных расстройств // Consilium Medicum. 2007. № 2. С. 107-111.
3. Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А., Маркова Е.Д. Новый механизм мутации у человека: экспансия тринуклео-тидных повторов // Генетика. 1995. № 11. С. 1478-1489.
4. Платонов Ф.А., Иллариошкин С.Н., Кононова С.К. и др. Спи-ноцеребеллярная атаксия первого типа в Якутии: распространенность и клинико-генетические сопоставления // Мед. ге-нет. 2004. № 5. С. 242-248.
5. Пономарева Н.В., Клюшников С.А., Абрамычева Н.Ю. и др. Изменение нейрофизиологических паттернов активации мозга при когнитивной нагрузке на преклинической стадии хореи Гентингтона // Фундаментальные проблемы нейронаук. Функциональная асимметрия, нейропластичность, нейродеге-нерация: Материалы Всероссийской научной конференции с международным участием / Под ред. С.Н. Иллариошкина, В.Ф. Фокина. М.: Научный мир, 2014. С. 983-991.
6. Клюшников С.А. Диагностика хореи Гентингтона на доклинической стадии и при атипичных вариантах заболевания (клиниче-
ские и молекулярно-генетические сопоставления): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1998.
7. Селиверстов Ю.А., Селиверстова Е.В., Коновалов Р.Н. и др. Клинико-нейровизуализационный анализ болезни Гентингто-на с использованием функциональной магнитно-резонансной томографии покоя // Неврол. журн. 2015. № 3. С. 11-21.
8. Фокин В.Ф., Пономарева Н.В. Энергетическая физиология мозга. М.: Антидор, 2003.
9. Юдина Е.Н., Иллариошкин С.Н., Коновалов Р.Н., Гнездиц-кий В.В. Морфофункциональные изменения головного мозга при болезни Гентингтона // Болезнь Паркинсона и расстройства движений: Руководство для врачей / Под ред. С.Н. Илла-риошкина, О.С. Левина. М.: Соверо пресс, 2014. С. 269-283.
10. Яхно Н.Н., Захаров В.В., Локшина А.Б. и др. Деменции: Руководство для врачей. М.: МЕДпресс-информ, 2011.
11. Anderson C., Horne J.A. Presleep relaxed 7-8 Hz EEG from left frontal region: marker of localised neuropsychological performance? // Physiol. Behav. 2004. V. 81. P. 657-664.
12. Bellotti R., De Carlo F., Massafra R. et al. Topographic classification of EEG patterns in Huntington's disease // Neurol. Clin. Neuro-physiol. 2004. V. 2004. P. 37.
13. Benton A.L., Hamsher K.D. Multilingual Aphasia Examination. Iowa City, IA: AJA Associates, 1989.
14. Bylsma F.W., Peyser C.E., Folstein S.E. et al. EEG power spectra in Huntington's disease: clinical and neuropsychological correlates // Neuropsychologia. 1994. V. 32. P. 137-150.
15. Che H.V., Metzger S., Portal E. et al. Localization of sequence variations in PGC-1d influence their modifying effect in Huntington disease // Mol. Neurodegener. 2011. V. 6. P. 1.
16. De Tommaso M., De Carlo F., Difruscolo O. et al. Detection of subclinical brain electrical activity changes in Huntington's disease using artificial neural networks // Clin. Neurophysiol. 2003. V. 114. P. 1237-1245.
17. Feigin A., Tang C., Ma Y. et al. Thalamic metabolism and symptom onset in preclinical Huntington's disease // Brain. 2007. V. 130. P. 2858-2867.
18. Folstein M., Folstein S., McHugh P. "Mini-Mental State": a practical method for grading the cognitive state of patients for clinician // J. Psychiatr. Res. 1975. V. 12. P. 189-198.
19. Gomez-Tortosa E., MacDonald M.E., Friend J.C. et al. Quantitative neuropathological changes in presymptomatic Huntington's disease // Ann. Neurol. 2001. V. 49. P. 29-34.
20. Gottesman I.I., Gould T.D. The endophenotype concept in psychiatry: etymology and strategic intentions // Am. J. Psychiatry. 2003. V. 160. P. 636-645.
21. Ho A.K., Sahakian B.J., Robbins T.W. et al. Verbal fluency in Huntington's disease: a longitudinal analysis of phonemic and semantic clustering and switching // Neuropsychologia. 2002. V. 40. P. 1277-1284.
22. Illarioshkin S.N., Igarashi S., Onodera O. et al. Trinucleotide repeat length and rate of progression of Huntington's disease // Ann. Neurol. 1994. V. 36. P. 630-635.
23. Klimesch W. EEG alpha and theta oscillations reflect cognitive and memory performance: a review and analysis // Brain Res. Brain Res. Rev. 1999. V. 29. P. 169-195.
24. Klimesch W. a-band oscillations, attention, and controlled access to stored information // Trends Cogn. Sci. 2012. V. 16. P. 606-617.
25. Langbehn D.R., Brinkman R.R., Falush D. et al.; International Huntington's Disease Collaborative Group. A new model for prediction of the age of onset and penetrance for Huntington's disease based on CAG length // Clin. Genet. 2004. V. 65. P. 267-277.
26. McKinstry S.U., Karadeniz YB., Worthington A.K. et al. Huntingtin is required for normal excitatory synapse development in cortical and striatal circuits // J. Neurosci. 2014. V. 34. P. 9455-9472.
27. Milstein V., Small J.G., Small I.F. The Subtraction of Serial Sevens Test in psychiatric patients // Arch. Gen. Psychiatry. 1972. V. 26. P. 439-441.
28. Moretti D.V., Zanetti O., Binetti G., Frisoni G.B. Quantitative EEG markers in mild cognitive impairment: degenerative versus vascular brain impairment // Int. J. Alzheimers Dis. 2012. V. 2012. P. 917537.
29. Nguyen L., Bradshaw J.L., Julie C. et al. Electrophysiological measures as potential biomarkers in Huntington's disease: review and future directions // Brain Res. Rev. 2010. V. 64. P. 177-194.
30. Nopoulos P., Magnotta V.A., Mikos A. et al. Morphology of the cerebral cortex in preclinical Huntington's disease // Am. J. Psychiatry. 2007. V. 164. P. 1428-1434.
31. Painold A., Anderer P., Holl A.K. et al. Comparative EEG mapping studies in Huntington's disease patients and controls // J. Neural Transm. 2010. V. 117. P. 1307-1318.
32. Paulsen J.S., Zimbelman J.L., Hinton S.C. et al. fMRI biomarker of early neuronal dysfunction in presymptomatic Huntington's disease // Am. J. Neuroradiol. 2004. V. 25. P. 1715-1721.
33. Ponomareva N.V., Klyushnikov S.A., Abramycheva N.Yu. et al. Alpha-theta border EEG abnormalities in preclinical Huntington's disease // J. Neurol. Sci. 2014. V. 344. P. 114-120.
34. Razumnikova O.M., Tarasova I.V., Vol'f N.V. Characteristics of cortical activity in persons with high and low verbal creativity: analysis of alpha1,2 rhythms // Zh. Vyssh. Nerv. Deiat. Im. I.P. Pavlova. 2009. V. 59. P. 581-586.
35. Rosas H.D., Salat D.H., Lee S.Y. et al. Cerebral cortex and the clinical expression of Huntington's disease: complexity and heterogeneity // Brain. 2008. V. 131. Pt. 4. P. 1057-1068.
36. Spielberger C.D. Manual for the State-Trait Anxiety Inventory: STAI (Form Y). Palo Alto: Consulting Psychologists Press, 1983.
37. Stine O.C., Pleasant N., Franz M.L. et al. Correlation between the onset age of Huntington's disease and length of the trinucleotide repeat in IT-15 // Hum. Mol. Genet. 1993. V. 2. P. 1547-1549.
38. Tabrizi S.J., Reilmann R., Roos R.A. et al.; TRACK-HD investigators. Potential endpoints for clinical trials in premanifest and early Huntington's disease in the TRACK-HD study: analysis of 24 month observational data // Lancet. Neurol. 2012. V. 11. P. 42-53.
39. The Huntingtons Disease Collaborative Research Group. A novel gene containing a trinucleotide repeat that is expanded and unstable on Huntington's disease chromosomes // Cell. 1993. V. 72. P. 971-983.
40. Thieben M.J., Duggins A.J., Good C.D. et al. The distribution of structural neuropathology in pre-clinical Huntington's disease // Brain. 2002. V. 125. P. 1815-1828.
41. Van der Hiele K., Jurgens C.K., Vein A.A. et al. Memory activation reveals abnormal EEG in preclinical Huntington's disease // Mov. Disord. 2007. V. 22. P. 690-695. j
