Влияние фенибута и его производных РГПУ-189 и РГПУ-147 на психоэмоциональные расстройства животных с экспериментально вызванной недостаточностью гормонов Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

1-2318

© И.Н. ТЮРЕНКОВ, А.В. ВОРОНКОВ, А.А. СЛИЕЦАНС, 2008

НИИ фармакологии Волгоградского государственного медицинского университета; Павших Борцов пл., 1, Волгоград, 400131, Россия

НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ

Резюме

У самок крыс Wistar удаляли яичники и оценивали исследовательское и эмоциональное поведение в тестах «открытого поля», «приподнятого крестообразного лабиринта» и Порсолта. Недостаточность половых гормонов снижала двигательную активность животных, повышала уровень тревожности и депрессивность у кастрированных крыс. Фенибут и в большей степени его аналоги — соединения РГПУ-147 и РГПУ-189 — предупреждали развитие психоэмоциональных расстройств, вызванных недостаточностью половых гормонов. Сделан вывод о значимости ГАМК-ергических механизмов для компенсации психоэмоциональных нарушений у овариоэктомированных крыс.

Тюренков И.Н., Воронков А.В., Слиецанс А.А. Влияние фенибута и его производных РГПУ-189 и РГПУ-147 на психоэмоциональные расстройства животных с экспериментально вызванной недостаточностью гормонов // Психофармакол. биол. наркол. 2008. Т. 8, № 1-2 (Ч. 1). С. 1-23182321.

Ключевые слова

фенибут; ГАМК; тревожность; депрессивность; дефицит половых гормонов; кастрация; крысы

ВЛИЯНИЕ ФЕНИБУТА

И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ РГПУ-189 И РГПУ-147 НА ПСИХОЭМОЦИОНАЛЬНЫЕ РАССТРОЙСТВА ЖИВОТНЫХ С ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНО ВЫЗВАННОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ ГОРМОНОВ

ВВЕДЕНИЕ

В последние годы отмечается рост числа гинекологических заболеваний (доброкачественные и злокачественные опухоли матки и ее придатков, эндометриоз и другие), которые требуют радикального оперативного вмешательства [5]. Хирургическое выключение функции яичников в репродуктивном возрасте у 60—80 % пациенток сопровождается развитием постовариоэктомического синдрома [3], характеризующегося появлением обменно-эндокрин-ных, нейровегетативных, психоэмоциональных изменений с тревожными, депрессивными и когнитивными нарушениями различной степени выраженности [2 — 4, 6]. Немаловажную роль в развитии осложнений, являющихся следствием дефицита половых гормонов, отводят различным нейромедиаторным системам. По мнению многих авторов, ГАМК-ергическая система играет значительную роль в развитии осложнений постовариоэктомического и климактерического синдромов.

Динамику изменения активности ГАМК-рецепторов при нарушении гормонального статуса нужно рассматривать в первую очередь во взаимодействии с ВАК-ергической и дофаминергической системами. Следует отметить, что нарушение баланса активностей ГАМК- и ВАК-ергической медиаторных систем, определяющий фоновый уровень возбудимости нервной ткани, играет существенную роль как в развитии поведенческих, так и когнитивных и ин-теллектуально-мнестических нарушений. Стимуляция ГАМК--рецепторного комплекса ведет к изменениям в поведении, аналогичным наблюдаемым при введении антагонистов ЫМБЛ-рецепторов [1].

Эти данные позволяют предполагать, что препараты с ГАМК-ер-гическим механизмом действия могут оказывать коррегирующее действие на психоэмоциональные расстройства (беспокойство, напряжение, страх, тревогу), обусловленные недостаточностью половых гормонов.

Целью настоящей работы являлось изучение фенибута и его производных РГПУ-189 и РГПУ-147 в качестве корректоров поведенческих и эмоциональных расстройств, вызванных недостаточностью половых гормонов у животных.

МЕТОДИКА

Исследование выполнено на 60 крысах-самках линии Wistar, одинаковых по возрасту с первоначальной массой 170—180 г. Животных размещали по 10 крыс в одной клетке со свободным доступом к пище и воде.

Все животные были разделены на 6 групп: контроль (интактные), ложнооперированный контроль и 4 группы крыс после удаления яичников и экстирпации матки с прилегающей жировой клетчаткой, получавших внутрь изучаемые вещества в течение 4 недель: фенибут 25 мг/кг, РГПУ-189 15 мг/кг, РГПУ-147 50мг/кг или физиологический раствор (контроль). Через месяц от начала эксперимента было проведено тестирование поведения и психоэмоционального состояния животных в «открытом поле», «приподнятом крестообразном лабиринте» и в тесте Порсолта.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Установлено, что у животных с недостаточностью половых гормонов (НПГ) через месяц после кастрации отмечается снижение спонтанной двигательной активности (более чем в 3 раза) по сравнению с животными

контрольных групп (интактными и ложнооперирован-ными). У животных, получавших после кастрации в течении месяца фенибут и его производные (соединения: РГПУ-189 и РГПУ-147), горизонтальная двига- 1-2319 тельная активность была значительно выше, чем у крыс с НПГ, получавших в течение исследуемого периода физиологический раствор. (табл. 1).

Ориентировочно-исследовательское поведение животных во всех экспериментальных группах не отличалось. Животные с НПГ практически не выходили в центральную зону открытого поля, при этом наблюдали значительное увеличение количества дефекаций. Такие данные следует расценивать как проявление реакции страха, тревоги и повышенной эмоциональной реакции на новую обстановку. В то же время у животных, получавших фенибут и изучаемые вещества РГПУ-189, РГПУ-147, количество выходов в центральную зону и количество болюсов не отличалось от контрольных групп.

Через месяц после удаления яичников, матки и прилегающей жировой клетчатки оперированные животные контрольной группы в приподнятом крестообразном лабиринте практически не выходили в открытые рукава, в основном находясь в закрытых. Животные, получавшие в послеоперационном периоде фенибут и два его производных — соединения РГПУ-189 и РГПУ-147 — в несколько раз больше

Таблица 1

Влияние фенибута и его производных РГПУ-189 и РГПУ-147 на двигательную и ориентировочно-исследовательскую активность животных с недостаточностью половых гормонов в «открытом поле» (М ± т)

Группа Виды активности

ДА СТ ОТ ОИС ЦЗ БОЛ

Интактные самки 22,5 ± 1,87 6,6 ± 0,68 4,9 ± 1,0 11,5 ± 1,11 0,9 ± 0,25 0,4 ± 0,16

Ложнооперированные самки 23,0 ± 2,20 4,3 ± 0,52 6,3 ± 0,92 10,6 ± 1,19 1,1 ± 0,38 0,5 ± 0,21

Оперированные самки 6,8 ± 2,58 ** 7,8 ± 0,93 * 4,5 ± 0,93 12,3 ± 1,21 0 ± 0 ** 2,4 ± 0,38 **

РГПУ-189 16,9 ± 2,32 ** 5,6 ± 0,79 * 4,7 ± 0,88 10,3 ± 0,94 1,6 ± 0,30 ** 0,6 ± 0,26 **

РГПУ-147 18,0 ± 1,22 ** 6,6 ± 0,69 5,7 ± 0,75 12,3 ± 0,84 1,4 ± 0,28 ** 0,5 ± 0,16 **

Фенибут 13,2 ± 1,98 ** 4,3 ± 0,63 * 5,9 ± 0,53 10,2 ± 1,11 1,2 ± 0,33 ** 0,7 ± 0,21 **

Примечание: ДА — двигательная активность; СТ — вертикальные стойки; ОТ — заглядывание в отверстия; ОИС — ориентировочно-исследовательская активность; ЦЗ — выходы в центральную зону; БОЛ — болюсы; ЛО — ложнооперированные; О — оперированные.

Достоверность различий по сравнению с интактными крысами и ЛО: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; по сравнению с оперированным контролем (О); # — р < 0,05; ## — р < 0,01 (^критерий Стьюдента, критерий Уайта — Вилкоксона).

Таблица 2

Влияние фенибута и его производных РГПУ-189 и РГПУ-147 на поведение крыс с недостаточностью половых гормонов в «приподнятом крестообразном лабиринте» (М ± т)

Группа Регистрируемые показатели

КЗОР ВНОР КЗТР

Интактные самки 0,7 ± 0,25 14,2 ± 1,75 1,5 ± 0,21

Ложнооперированные самки 1,1 ± 0,28 13,6 ± 3,89 1,6 ± 0,22

Оперированные самки 0,3 ± 0,17 * 5 ± 0,56 ** 1,0 ± 0 **

РГПУ-189 1,4 ± 0,21" 32,4 ± 1,1 ** 1,5 ± 0,16 *

РГПУ-147 1,8 ± 0,19 ** 19,7 ± 0,85 ** 1,9 ± 0,22 *

Фенибут 1,1 ± 0,16 ** 12,7 ± 1,92 ** 1,7 ± 0 *

Примечание: КЗОР — количество заходов в открытые рукава; ВНОР — время нахождения в открытых рукавах; КЗТР — количество заходов в темные рукава; ЛО — ложнооперированные; О — оперированные. Достоверность различий по сравнению с интактом и ЛО: * — р < 0,05; ** — р < 0,01; по сравнению с оперированным контролем (О): # — р < 0,05; ## — р < 0,01 (Ч критерий Стьюдента, критерий Уайта-Вилкоксона).

переходили из одного рукава в другой и значительно дольше находились в открытых рукавах в сравнении с контрольной оперированной группой животных (табл. 2).

В тесте принудительного плавания Порсолта у животных контрольной группы с НПГ, по сравнению с интактными и ложнооперированными животными, наблюдалось в 1,5 раза большее время иммобилизации и, наоборот, в 1,5 раза меньшее время плавания и активного избегания. У животных, получавших после удаления яичников и экстирпации матки фенибут и, особенно, соединения РГПУ-147 и РГПУ-189 время иммобилизации было более чем в 2 раза меньше, чем у кастрированных крыс конт-

рольной группы, а время иммобилизации активного избегания значительно больше (табл. 3).

Таким образом, у животных через месяц после удаления яичников, матки и прилегающей жировой ткани вследствие развития недостаточности половых гормонов наблюдается уменьшение горизонтальной двигательной активности, количества выходов в центральную зону открытого поля, в открытые рукава крестообразного лабиринта и значительное увеличение болюсов у крыс контрольной группы по сравнению с интактными и ложнооперированными животными, что может свидетельствовать о выраженной тревоге, страхе и эмоциональном дискомфорте. Недостаточность половых гормонов при-

Таблица 3

Поведение животных с недостаточностью половых гормонов в тесте принудительного плавания Порсолта (М ± т)

Группа Иммобилизация, с Плавание, с Активное избегание, с

Интактные самки 112,1 ± 18,8 * 90,8 ± 9,6 97,1 ± 16,7

Ложнооперированные самки 118,1 ± 18,7 * 113,3 ± 14,1 88,6 ± 10,4

Оперированные самки (контроль) 183,6 ± 27,3 63,5 ± 19,5 52,9 ± 13,0

РГПУ-189 62,4 ± 18,0 ** 164,9 ± 23,2 ** 72,7 ± 12,6 *

РГПУ-147 86,6 ± 23,1 * 94,4 ± 12,8 * 119,0 ± 16,2 **

Фенибут 98,6 ± 39,1 121,4 ± 25,4 80,0 ± 20,0 *

Примечание: * — достоверное отличие от контрольной (оперированный О) группы при р < 0,05; ** — р < 0,005 (критерии Крускала-Уоллиса и Даннета), п = 10.

водит и к выраженной депрессии в тесте принудительного плавания по Порсолту, увеличении времени иммобилизации и укорочении времени плавания и активного избегания.

Возможно, снижение горизонтальной двигательной активности и уменьшение количества переходов в открытые и закрытые рукава являются следствием депрессивных явлений у этих животных.

Фенибут и исследуемые его производные РГПУ-189 и РГПУ-147 значительно смягчали психоэмоциональные нарушения, обусловленные недостаточностью половых гормонов.

ВЫВОДЫ

1. Недостаточность половых гормонов приводит к снижению двигательной активности животных, повышению уровня тревожности, проявлению депрессивных проявлений у кастрированных крыс.

2. Фенибут и еще в большей мере два его аналога соединения — РГПУ-147, РГПУ-189 — предупреждают развитие психоэмоциональных расстройств, вызванных недостаточностью половых гормонов.

ЛИТЕРАТУРА

1. Воронина Т.А., Середенин С.Б. Ноотропные препараты, достижения и новые проблемы // Эксперим. и клин. фармакол. 1998. № 4. С. 3-9.

2. Ильин В.Н. Пограничные психические состояния и особенности личности гинекологических больных с гормональными дисфункциями: Автореф. дис. ... д-ра мед. наук. М., 1998. 46 с.

3. Кулаков В.И., Сметник В.П. Аффективные расстройства после овариоэктомии: психосоматические и терапевтические аспекты // Леч. врач. 1999. № 10. С. 3-14

4. Мануилова И.А. Нейроэндокринные изменения при выключении яичников. М.: Медицина, 1972. 175 с.

5. Сметник В.П., Кулакова В. И. Руководство по климактерию. М.: МИА, 2001. С. 83-106.

6. Юренева С.В. Эффективность препарата дивиг-ель у пациенток с хирургической менопаузой // Журн. акуш. и жен. болезней. 2003.

Tyurenkov I.N., Voronkov A.V., Sliezans A.A. The Effect of Phenybut and Its Derivatives RGPU-189 and RGPU-147 on Psychoemotional Disorders of Animals with Experimentally Induced Hormone Deficit // Pshychopharmacol. Biol. Narcol. 2008. Vol. 8, N 1-2 (Pt. 1). P. 1-2318-1-2321.

Institute of Pharmacology, Volgograd State Medical University; Russia

Summary: In females Wistar rats the ovariectomy was produced and the exploratory and emotional behavior was assessed in the tests of open field, elevated plus maze and Porsolt. The hormone deficit decreased the motor activity and increased the anxiety and depressiveness of castrated rats. Phenybut in more degree and its analogues RGPU-189 and RGPU-147 prevented psychoemotional disorders produced by hormone deficit. It is suggested that GABA-ergic mechanisms play an important role for compensation of psychoemotional disorders in ovariectomized rats.

Key words: phenybut; GABA; anxiety; depressiveness; sexual hormones deficit; castration; rats

1-2321

Электронная копия статьи. © Архив

http://psychopharmacology.ru

http://www.elibrary.ru

(стоимость коммерческого доступа в режиме full text — 55 руб./год)